1、糖尿病及降糖药（优选）糖尿病及降糖药糖尿病患者人数最多的三个国家 糖糖尿尿病病人人数数（百万）（百万）胰岛素对血糖的调节血血 糖糖n糖类物质是人类食物的主要成分，提供能量是糖类最主要的生理功能。糖只有被消化成单糖（即葡萄糖）后才能在小肠被吸收。n血糖是指血中的葡萄糖，正常情况下，血糖的水平相当恒定（3.896.11 mmol/L），这是进入和移出血液的葡萄糖平衡的结果。葡萄糖耐量n体内唯一降低血糖的激素胰岛素。胰 岛 素 的 化 学 结 构基础和进餐时的胰岛素分泌模式108607 8 9 10 11 12 1 2 3 4 56 7 8 9A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基础胰岛素基础
2、血糖胰岛素胰岛素(mu/L)(mu/L)血糖血糖(mmol/L)(mmol/L)时 间餐后血糖餐时胰岛素分泌脂肪酸脂肪酸氨基酸氨基酸甘油三酯甘油三酯脂肪组织脂肪组织糖原糖原 肝肝 脏脏 蛋白质蛋白质肌肌 肉肉胰岛素对代谢的影响胰岛素对代谢的影响促进促进抑制抑制-S-S-S-S-胰岛素受体胰岛素受体 ATPIRS-1ADPIRS-1磷酸化磷酸化转转运运葡萄糖葡萄糖 载体载体葡萄糖葡萄糖胰岛素作用模式生物效应生物效应IRS：胰岛素受体底物：胰岛素受体底物糖 尿 病 分 类糖尿病分类（病因学1999）1型糖尿病：起病急、发展快免疫介导免疫介导 特发性特发性 2型糖尿病：通常发病前伴有肥胖，症状较轻，
3、对其病因和发病机制的了解不如1型深入。胰岛素抵抗胰岛素抵抗&胰岛素不足胰岛素不足 任何类型的糖尿病都有可能在疾病的某一阶段需要使用胰岛素治疗，这种对胰岛素的需要不应成为糖尿病的分类基础。糖尿病人的胰岛素分泌模式时间(分）胰岛素060120180正常人正常人2型糖尿病型糖尿病1型糖尿病型糖尿病进食进食1型和2型糖尿病的主要区别 1 1型型 2 2型型 所占比例所占比例 5 51010 90909595 病病 因因 自身免疫自身免疫 遗传环境遗传环境 发病年龄发病年龄 年轻年轻 成年发病成年发病 肥肥 胖胖 少见少见 多见多见 临床症状临床症状 明显明显 不明显不明显 漏漏 诊诊 率率 低低 高高
4、 胰岛素分泌胰岛素分泌 明显减少明显减少 减少或相对增加减少或相对增加 胰岛素作用胰岛素作用 不变不变 明显减弱明显减弱 酮症酸中毒酮症酸中毒 常见常见 少见少见2型糖尿病治疗药物研究进展1型糖尿病：起病急、发展快减少碳水化合物吸收的药物曲格列酮因其肝毒性已被很多国家停用；罗格列酮（文迪雅）和吡格列酮可引起心衰。淀粉不溶素普兰林肽（pramlintide）糖类物质是人类食物的主要成分，提供能量是糖类最主要的生理功能。初期高灌注、高滤过、高球内压；非磺酰脲类作用机制与磺酰脲类相似，但对细胞的结合部位不同。可用作型和型糖尿病的辅助治疗，可与胰岛素合用，但不能取代胰岛素。腺苷A1受体激动剂SDZWA
5、G914 抑制脂肪分解，减少FFA释放，改善胰岛素敏感性；对有无胰岛细胞功能的糖尿病人均有降血糖作用，对正常人则无；注射后血糖有3相性变化23 h为初期高血糖，经612 h后进入低血糖期，动物可出现低血糖性休克，所以在注射时应备有Glu急救，24 h后为持续高血糖期，产生糖尿病。糖尿病已成为世界范围内的第五大死因酮症酸中毒 常见 少见对动物模型效果肯定，但临床作用不确定，且可引起肌颤等副作用。减慢胃肠排空及对营养物质的吸收，也可能是减少食物诱发胰高血糖素释放而调节血糖。微血管并发症神经病变通过减重或药物治疗可改善胰岛素抵抗，但很少能恢复到正常。ACEI卡托普利，治疗1型糖尿病引起的肾病；2型
6、糖 尿 病中国中国2 2型糖尿病患病率与年龄和收入的关系型糖尿病患病率与年龄和收入的关系0 01 12 23 34 45 56 67 78 89 9101025253434353544444545545455556464年龄（岁）年龄（岁）2500 RMB5000 RMB5000 RMB患患 病病 率率%遗遗 传传环环 境境2型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制正正 常常胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌胰岛素分泌糖尿病基因糖尿病基因糖尿病相关基因糖尿病相关基因肥胖肥胖饮食饮食活动活动年龄年龄(岁岁)2030405060正常情况胰岛素抵抗GTT（葡萄糖耐量检测）实验胰岛素抵抗
7、与代谢综合征Insulin Resistance&Metabolic Syndrome T2MD糖尿病并发症n糖尿病已成为发达国家第三大非传染病n糖尿病已成为世界范围内的第五大死因n与非糖尿病人群相比n死亡率 高23倍n心脑血管疾病 高23倍n失明 高10倍n下肢溃疡及截肢 高20倍n在美国，糖尿病肾病占尿毒症病人的25%，占西方国家终末期肾病的首位。n给个人和社会造成了巨大的经济损失。糖尿病的危害糖尿病并发症的分类 急急 性性 慢慢 性性 大血管大血管 微血管微血管酮症酸中毒酮症酸中毒高渗性昏迷高渗性昏迷感感 染染冠心病冠心病脑卒中脑卒中外周血外周血管病管病糖尿病肾病糖尿病肾病视网膜病变视网
8、膜病变神经病变神经病变皮 肤 感 染糖 尿 病 足主A、冠A、脑A、肾A、肢体A微血管并发症糖尿病视网膜病变感觉神经肢端感觉异常（慢性、隐匿性、对称性、下肢比上肢严重，呈手套或袜套样分布，伴麻木、针刺、灼热或踩棉花样感觉），肢痛（隐痛、刺痛或烧灼样痛，夜间及寒冷季节加重）减肥药物西布曲明、奥利司他等。减慢胃肠排空及对营养物质的吸收，也可能是减少食物诱发胰高血糖素释放而调节血糖。糖类物质是人类食物的主要成分，提供能量是糖类最主要的生理功能。对有无胰岛细胞功能的糖尿病人均有降血糖作用，对正常人则无；GTT（葡萄糖耐量检测）实验小量开始，饭前半小时用药，适合于不胖的人；注射后血糖有3相性变化23 h
9、为初期高血糖，经612 h后进入低血糖期，动物可出现低血糖性休克，所以在注射时应备有Glu急救，24 h后为持续高血糖期，产生糖尿病。临床症状 明显 不明显主要用于糖尿病并发的外周神经系统病变乙酰乙酸和羟丁酸均为较强的有机酸，大量消耗体内储备碱，发生代谢性酸中毒。糖尿病已成为世界范围内的第五大死因严格控制血糖初期高灌注、高滤过、高球内压；注射后血糖有3相性变化23 h为初期高血糖，经612 h后进入低血糖期，动物可出现低血糖性休克，所以在注射时应备有Glu急救，24 h后为持续高血糖期，产生糖尿病。大血管 微血管该类患者很少，主要来自非洲或亚洲的某些种族。迄今为止继胰岛素之后第二个获准用于治疗
10、型糖尿病的药物。3肾上腺素能受体激动剂BRL35135A BAT243糖尿病并发症患病率0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%30%30%35%35%40%40%糖尿病肾病糖尿病肾病足损害足损害神经病变神经病变坏疽坏疽MAU蛋白尿蛋白尿心梗心梗脑卒中脑卒中糖尿病动物实验糖尿病动物模型化学试剂诱发n四氧嘧啶（四氧嘧啶（alloxan）n 1.t1/2为为1 min，静脉注射速度应快；，静脉注射速度应快；n 2.注射后血糖有注射后血糖有3相性变化相性变化23 h为初期高血糖，经为初期高血糖，经612 h后进入低血糖期，动物可出现低血糖性休克，后进入低血糖期，动物可出现低血
11、糖性休克，所以在注射时应备有所以在注射时应备有Glu急救，急救，24 h后为持续高血糖后为持续高血糖期，产生糖尿病。期，产生糖尿病。n链脲菌素（链脲菌素（streptozotocin，STZ）糖尿病动物模型自发性糖尿病动物原发性瘦型糖尿病小鼠和原发性BB大鼠类似于人的1型糖尿病。KK小鼠必须通过饲喂高能饲料，或给予金硫葡萄糖，或导入肥胖基因使动物出现肥胖时则出现伴高胰岛素血症的糖尿病。Shr/Ncp大鼠有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，并与cp肥胖基因有相关性。类似于人2型糖尿病。ob/ob小鼠，db/db小鼠，yellow obese小鼠遗传性糖尿病动物模型（db小鼠、ob小鼠）ob小鼠和db小鼠
12、的联体实验实验方法注意n若为刺激胰岛素分泌的降糖药，则不宜选用化学试剂诱发的高血糖动物模型，可用正常动物或自发性糖尿病动物的血清胰岛素测定。n糖水解酶抑制剂应进行淀粉或蔗糖等双糖的糖耐量实验糖尿病的治疗治疗目的n 纠正代谢异常 n 消除症状，防治急、慢性并发症n 防止长期高血糖引起的胰岛细胞损伤n 恢复正常体重及体力,维持正常社会活动糖尿病治疗总策略糖尿病治疗总策略强调早期、长期、综合、个体化的原则强调早期、长期、综合、个体化的原则宣传宣传教育教育自我自我监测监测药物药物治疗治疗体育体育锻炼锻炼饮食饮食治疗治疗糖尿病的药物治疗腺苷A1受体激动剂SDZWAG914 抑制脂肪分解，减少FFA释放，
13、改善胰岛素敏感性；增殖性 新生血管形成，玻璃体出血四氧嘧啶（alloxan）减慢胃肠排空及对营养物质的吸收，也可能是减少食物诱发胰高血糖素释放而调节血糖。腺苷A1受体激动剂SDZWAG914 抑制脂肪分解，减少FFA释放，改善胰岛素敏感性；IR和胰岛素分泌异常（包括两者的相互作用）是2型糖尿病发病机制的两个基本环节和特征。胰岛素分泌 明显减少 减少或相对增加消除症状，防治急、慢性并发症ob小鼠和db小鼠的联体实验防止长期高血糖引起的胰岛细胞损伤腺苷A1受体激动剂SDZWAG914 抑制脂肪分解，减少FFA释放，改善胰岛素敏感性；急 性 慢 性对有无胰岛细胞功能的糖尿病人均有降血糖作用，对正常人
14、则无；KK小鼠必须通过饲喂高能饲料，或给予金硫葡萄糖，或导入肥胖基因使动物出现肥胖时则出现伴高胰岛素血症的糖尿病。葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖、米格列醇糖尿病患者人数最多的三个国家3肾上腺素能受体激动剂BRL35135A BAT243糖尿病大血管病变的预防措施糖尿病治疗药物研究进展n对于1型糖尿病开发给药方便、有效的胰岛素制剂及代用品。n对于2型糖尿病治疗应以增加机体对胰岛素的敏感性为主。传统的磺酰脲类和双胍类疗效有限，且无法阻止胰岛细胞的进一步坏死。现已有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗。1型糖尿病治疗进展n胰腺细胞或组织移植局限性n基因治疗主要的技术问题n重组人胰岛素原C肽 C
15、肽的重要意义n胰岛素口服制剂的研究口服胰岛素制剂的研究进展n包肠溶衣制剂n加酶抑制剂或保护剂n加入吸收促进剂n微球与毫微囊n脂质体n微乳2型糖尿病治疗药物研究进展n胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂n胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂n减少碳水化合物吸收的药物减少碳水化合物吸收的药物n醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂n其它其它胰岛素分泌促进剂n磺酰脲类格列美脲，优降糖，糖适平磺酰脲类格列美脲，优降糖，糖适平n非磺酰脲类作用机制与磺酰脲类相似，但对非磺酰脲类作用机制与磺酰脲类相似，但对细胞的结合细胞的结合部位不同。瑞格列奈、那格列奈部位不同。瑞格列奈、那格列奈n胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽1（GLP1）类似
16、物百泌达（艾塞那肽、）类似物百泌达（艾塞那肽、exenatide）注射剂）注射剂。肠源性激素，前胰高血糖素原的片。肠源性激素，前胰高血糖素原的片段。段。氨基酸氨基酸葡萄糖葡萄糖磺酰脲类磺酰脲类-ATP/ADPcAMPCa2+PCa2+磷酸化磷酸化K+K+膜电位膜电位胰岛素胰岛素磺酰脲类n要求患者有至少30%有功能的胰岛细胞组织；n小量开始，饭前半小时用药，适合于不胖的人；n单纯饮食治疗不能控制的轻、中度2型糖尿病；与胰岛素合用可增加胰岛素的疗效；n主要副作用为低血糖，少见皮肤过敏、胃肠道反应、粒细胞减少、肝功能损伤等。胰高血糖素样肽1（GLP1）减少碳水化合物吸收的药物n葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波
17、糖、米格列醇葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖、米格列醇n 可作为可作为2型糖尿病的第一线药物，尤其适用于空腹型糖尿病的第一线药物，尤其适用于空腹血糖正常而餐后血糖升高者。血糖正常而餐后血糖升高者。n淀粉不溶素普兰林肽淀粉不溶素普兰林肽（pramlintide）n 迄今为止继胰岛素之后第二个获准用于治疗型糖迄今为止继胰岛素之后第二个获准用于治疗型糖尿病的药物。可用作型和型糖尿病的辅助治疗，可尿病的药物。可用作型和型糖尿病的辅助治疗，可与胰岛素合用，但不能取代胰岛素。与胰岛素合用，但不能取代胰岛素。减慢胃肠排空及对营养物质的吸收，也可能是减少食减慢胃肠排空及对营养物质的吸收，也可能是减少食物诱发胰高血糖素
18、释放而调节血糖。物诱发胰高血糖素释放而调节血糖。胰岛素增敏剂n噻唑烷二酮类曲格列酮噻唑烷二酮类曲格列酮 罗格列酮罗格列酮 吡格列酮吡格列酮 n双胍类口服降糖药二甲双胍双胍类口服降糖药二甲双胍n3肾上腺素能受体激动剂肾上腺素能受体激动剂BRL35135A BAT243n脂肪酸代谢干扰剂依托莫司脂肪酸代谢干扰剂依托莫司 SDZFOX988n胰高血糖素受体阻断剂胰高血糖素受体阻断剂CP99,711 NCC 921687均处于均处于临床前研究阶段。临床前研究阶段。噻唑烷二酮类n作用机制未明，有人认为与该类药物可以抑制脂肪源性TNF的产生有关；其作用的受体为PPAR，可促进脂肪的增生分化但不改变整体脂肪
19、含量，促进内脏脂肪向皮下转移，从而改善胰岛素抵抗及脂质代谢。n曲格列酮因其肝毒性已被很多国家停用；罗格列酮（文迪雅）和吡格列酮可引起心衰。双 胍 类n抑制肝脏糖异生，促进外周组织对Glu的摄取和利用；n对有无胰岛细胞功能的糖尿病人均有降血糖作用，对正常人则无；n尤其适用于超重或肥胖的2型糖尿病患者；n还可降低血浆LDLC和VLDLC水平，可用来治疗动脉粥样硬化；n促进无氧糖酵解、易诱发乳酸性酸中毒。3肾上腺素能受体激动剂n明显减少白色脂肪组织，并促进棕色脂肪组织的产热过程，从而减轻体重，增加脂肪组织的胰岛素受体数，增加脂肪组织对胰岛素的敏感性。n对动物模型效果肯定，但临床作用不确定，且可引起肌
20、颤等副作用。脂肪酸代谢干扰剂nFFA通过葡萄糖脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，目前认为FFA是引起胰岛素抵抗的最主要非激素物质之一。脂肪分解的增强和长链脂肪酸氧化的加剧可抑制葡萄糖的氧化、增加糖异生，从而使血糖升高。n该类药物为肉碱脂酰转移酶（CPT）抑制剂，可减少长链脂肪酸的氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖异生，降低血糖。醛糖还原酶抑制剂n托瑞司他、倚帕司他nSNK860、zenarestat、zopolrestatn主要用于糖尿病并发的外周神经系统病变n该类许多药物体外试验活性很好，动物实验有效，但临床研究中往往缺乏活性。其其 它它niNOS抑制剂氨基胍抑制剂氨基胍 阻止阻止IL1
21、诱导的胰岛素分泌不足，诱导的胰岛素分泌不足，减轻糖尿病引起的血管机能障碍；减轻糖尿病引起的血管机能障碍；nIGF1（胰岛素样生长因子（胰岛素样生长因子1）n腺苷腺苷A1受体激动剂受体激动剂SDZWAG914 抑制脂肪分解，减少抑制脂肪分解，减少FFA释放，改善胰岛素敏感性；释放，改善胰岛素敏感性；n胰岛素降解抑制剂氯喹胰岛素降解抑制剂氯喹 减少胰岛素的代偿性分泌，并减少胰岛素的代偿性分泌，并改善改善IR；其其 它它nACEI卡托普利，治疗卡托普利，治疗1型糖尿病引起的肾病；型糖尿病引起的肾病；n受体阻断剂扩血管增加骨骼肌的血流量，提高骨骼肌对受体阻断剂扩血管增加骨骼肌的血流量，提高骨骼肌对葡萄
22、糖的摄取和利用；葡萄糖的摄取和利用；n二肽基肽酶二肽基肽酶（DPP）抑制剂西他列汀）抑制剂西他列汀(sitagliptin)nTNF 拮抗剂拮抗剂n减肥药物西布曲明、奥利司他等。减肥药物西布曲明、奥利司他等。The end 糖尿病时除糖代谢异常外，还有蛋白质和脂肪代谢异常。久病可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织的慢性进行性病变，引起功能缺陷及衰竭。病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱，如酮症酸中毒、高渗性昏迷等。三多一少(多尿、多饮、多食、消瘦)血糖增高(160mg/dl)尿糖阳性渗透性利尿 多尿、多饮。糖利用下降、蛋白分解增多、脂肪分解增多，疲乏无力、体重减轻，为补偿损失的糖
23、份，维持机体活动，患者常易饥、多食消瘦、多食。1型糖尿病n1、免疫介导糖尿病由于胰腺B细胞发生细胞介导的自身免疫反应性损伤而引起。标志有胰岛细胞自身抗体、胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶自身抗体、酪氨酸磷酸酶自身抗体。这些患者容易伴发其他类型的自身免疫病。n2、特发型糖尿病该型患者有1型糖尿病的表现而无明显的病因学发现，呈现不同程度的胰岛素缺乏，频发酮症酸中毒，但始终没有自身免疫反应的证据。该类患者很少，主要来自非洲或亚洲的某些种族。2型糖尿病n有胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷的患者，这些患者在疾病的初期或甚至终身，其生存不需要依赖胰岛素治疗。病因学未完全明了，但患者不发生胰岛B细胞的自身免疫性损伤，
24、多数患者为肥胖者，有些虽以传统方法衡量不能定义为肥胖，但可能存在脂肪的分布异常。很少发生自发性酮症酸中毒，但应激可诱发。由于高血糖发展缓慢，多年未能诊断为糖尿病，但有发生血管病变的危险性，这些患者血浆胰岛素水平正常或升高。通过减重或药物治疗可改善胰岛素抵抗，但很少能恢复到正常。nIR和胰岛素分泌异常（包括两者的相互作用）是2型糖尿病发病机制的两个基本环节和特征。糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒n1型糖尿病患者有自发酮症酸中毒倾向，2型患者在一定诱因下也可发生。n酸中毒糖尿病代谢紊乱加重时，脂肪分解加速，大量脂肪酸经氧化产生大量乙酰乙酸、羟丁酸和丙酮（烂苹果味），三者统称为酮体。当酮体生成量超过
25、肝外组织的氧化能力时，出现酮血症和酮尿。乙酰乙酸和羟丁酸均为较强的有机酸，大量消耗体内储备碱，发生代谢性酸中毒。n严重失水、电解质平衡紊乱、携氧系统紊乱、周围循环衰竭、肾功能衰竭、中枢神经功能障碍等。各各 种种 感感 染染高血糖组织糖G+菌生长。抵抗力下降（WBC吞噬运动下降）感染 1.皮肤疖、痈，有时可引起败血症或脓毒血症 2.肺结核、肺炎 3.肾盂肾炎、膀胱炎 4.足和手轻度损伤感染、坏死大血管并发症主A、冠A、脑A、肾A、肢体A代谢紊乱高血脂、高血糖、高凝状态动脉硬化表现冠心病，病理范围广，症状重，死亡率高脑血管意外高血压足部A栓塞干性坏疸是近代糖尿病主要死因，约占75%。糖尿病大血管并
26、发症的危险因素心脑血管病心脑血管病动脉粥样动脉粥样硬化家族史硬化家族史吸吸 烟烟中心性中心性肥胖肥胖高胰岛素血症高胰岛素血症胰岛素抵抗胰岛素抵抗 血脂异常血脂异常 高血压病高血压病糖尿病大血管病变的预防措施n严格控制血糖 n严格控制血压 非药物和/或药物治疗n纠正血脂紊乱 n控制体重n戒烟n适当服用抗凝剂，如抗血小板聚集剂微血管并发症 糖尿病肾病n临床特点持续的蛋白尿或白蛋白尿、肾功能下降和BPn分5期n 初期高灌注、高滤过、高球内压；n 基底膜增厚期间歇性微量白蛋白尿；n 早期肾病期持续性微量白蛋白尿（20200 g/min）；n 临床肾病期尿白蛋白200 g/min（尿蛋白 0.5g/24
27、h），肾功能逐渐减退；n 尿毒症期肾衰(美国25)微血管并发症糖尿病视网膜病变失明原因主要有黄斑病变、增殖性视网膜病变及白内障。分2类6级 背景性 微血管瘤 硬性渗出 软性渗出 增殖性 新生血管形成，玻璃体出血 机化物增生 视网膜脱离，失明微血管并发症神经病变 主要由微血管病变和山梨醇旁路代谢增强以致山梨醇增多等所致，病变部位以周围神经病为最常见 感觉神经肢端感觉异常（慢性、隐匿性、对称性、下肢比上肢严重，呈手套或袜套样分布，伴麻木、针刺、灼热或踩棉花样感觉），肢痛（隐痛、刺痛或烧灼样痛，夜间及寒冷季节加重）运动神经肌张力和肌力减弱，肌萎缩，瘫痪。自主神经病变胃轻瘫、神经源性膀胱、心血管反射功能不全、阳痿等。
