1、肝纤维化的诊断肝纤维化的危害 肝纤维化是慢性肝病发展为肝硬化的中间环节。多种慢性肝病共同的病理学基础是肝纤维化，其发生机制是机体对炎症的修复反应，如同疤痕形成于创伤一样。慢性肝病患者若不经过及时的诊断、合理的治疗，病情反复发作，其中10%15%的人510年后发展成为肝硬化。如果能阻滞或逆转肝纤维化进展，将会提高患者的生存质量，在很大程度上改善肝病的预后。肝纤维化发生的机制 正常的肝脏由分布在基质中的肝细胞和肝窦组成。基质基质型、型和型和型型)非胶原蛋白非胶原蛋白糖蛋白糖蛋白纤维连接蛋白纤维连接蛋白层粘连蛋白层粘连蛋白蛋白多糖蛋白多糖硫酸肝素硫酸软骨素硫酸角质素透明质酸透明质酸胶原胶原Alcoh
2、ol,Acetaldehyde,NADHKupffer cell Monocyte PlateletTNF-TGF-,PDGF,IL-1,IL-6,TGF-,TGF-,IGF,EGFResting Transitional Activated EndothelialSinusoidalIto cell Ito cell Ito cell cellExtracellular matrixMMPTIMP Production of extracellular matrix by alcohol drinkingFigure 20.LSEC is round with clear boundary
3、and many fenestrae(some are large)and sieve plates in the normal rat.TEM 8,000.Figure23.At the end of 8 weeks of ethanol feeding,silk-like stick winded around the cell.TEM 6,000.法国Bureau采用FS系统检测150例丙型肝炎和酒精性肝硬化患者的肝脏硬度认为,检测到的肝脏硬度是肝硬化门脉高压的预测指标。de Ledinghen.肝活检组织病理学检查仍是诊断肝纤维化和肝硬化的“金标准”。透明质酸(hyaluronic a
4、cid，HA)纤维蛋白连接素(FN)LSM对于区别具有明显肝纤维化和肝硬变的酒精性的病人，是一个有用的工具。门静脉和脾静脉直径增宽TEM 8,000.如果能阻滞或逆转肝纤维化进展，将会提高患者的生存质量，在很大程度上改善肝病的预后。LN可反映肝纤维化的进展与严重程度，慢活肝和肝硬变及原发性肝癌时明显增高。若和反映间质胶原合成的指标PP联合应用能更好地了解肝纤维增生和纤维分解的平衡情况。TEM 6,000.肝纤维化时，随肝窦内皮细胞的胶原沉着形成基底膜而毛细血管化，血清中LN增高，正常参考值为48114ng/ml（本院120ng/ml）。肝纤维化不同诊断方法的比较（Collagen Type，C
5、）在合成代谢过程中不需去除端肽而沉积于细胞外基质，故血中型胶原的含量升高可能反映了肝血窦基底膜的更新率加快。Masson x200单胺氧化酶（MAO）、赖氨酰氧化酶（lysyl oxidase）、免疫反应性脯氨酸羟化酶（irPH），N乙酰氨基葡萄糖苷酶（NAG）以及脯氨酸肽酶(prolidase；MMP:日本学者Murawaki等报慢性病毒性肝炎患者血清中国MMP1降低而MMP2升高，可以不同程度地反映肝纤维化及肝硬化的进展情况。HSC Desmin 免疫细胞化学染色（免疫细胞化学染色（40）肝纤维化的诊断 1.组织病理学2.影像学诊断 3.血清学诊断组织病理学检查 肝活检组织病理学检查仍是诊
6、断肝纤维化和肝硬化的“金标准”。HE染色细胞外基质组织化学免疫组织化学分子原位杂交技术计算机图像分析方法方法组织病理学检查 但肝活检技术也有一定的局限性 难以避免取样误差（即一次取材不一定能反映整个肝脏的全貌）病人不愿接受多次肝穿刺因而不便于观察肝纤维化的动态变化或治疗效果。Normal hepatic histologic manifestationHepatic histopathologic change of alcoholicHepatic histopathologic change of alcoholic rat at the end of 8w(HE rat at the e
7、nd of 8w(HE 400)400)Hepatic collagen staining of alcoholic rat at the end of 8wMasson x200TEM 6,000.Ito cell Ito cell Ito cell cellLN可反映肝纤维化的进展与严重程度，慢活肝和肝硬变及原发性肝癌时明显增高。Robert,M.TEM 8,000.难以避免取样误差（即一次取材不一定能反映整个肝脏的全貌）肝纤维化不同诊断方法的比较如果能阻滞或逆转肝纤维化进展，将会提高患者的生存质量，在很大程度上改善肝病的预后。可能由于FN和纤维蛋白及胶原紧密结合，大量血浆FN沉积于肝纤维
8、组织中；At the end of 8 weeks of ethanol feeding,silk-like stick winded around the cell.Robert,M.HA随着肝病的发展与转归相平行，可以作为反映肝功能改变情况，评估肝纤维化发展趋势的一个灵敏指标。检查可以发现肝纤维化的某些征象，但不能对纤维化做出确诊，更难于准确判断肝纤维化的严重程度。B型超声、CT、MRI等可以发现Alcohol,Acetaldehyde,NADHTNF-TGF-,PDGF,IL-1,IL-6,TGF-,TGF-,IGF,EGFde Ledinghen.门静脉和脾静脉直径增宽de Ledin
9、ghen.法国Bureau采用FS系统检测150例丙型肝炎和酒精性肝硬化患者的肝脏硬度认为,检测到的肝脏硬度是肝硬化门脉高压的预测指标。Hepatic collagen staining of alcoholic rat at the end of 16wMasson x200男，男，12岁，肥胖：岁，肥胖：1年来年来ALT:413-481U/L影像学诊断 B型超声、CT、MRI等可以发现 肝包膜增厚 肝表面轮廓不规则或呈结节状 肝实质回声不均匀增强或CT值增高 各叶比例改变 脾脏厚度增加 门静脉和脾静脉直径增宽 在酒精性肝病中在酒精性肝病中Fibroscan是准确诊断无症状性肝是准确诊断无症
10、状性肝纤维化的指标，明显优于纤维化的指标，明显优于Fibrotest和透明脂酸可以和透明脂酸可以使用使用Fibroscan来筛选无症状酒精性肝纤维化患者。来筛选无症状酒精性肝纤维化患者。E.Nguyen-Khac,B.Robert,M.Brevet.J Hepatology,Suppl No 1,46,2007.LSM对于区别具有明显肝纤维化和肝硬变的酒精性的对于区别具有明显肝纤维化和肝硬变的酒精性的病人，是一个有用的工具。病人，是一个有用的工具。P.Nahon,M.Ziol,V.de Ledinghen.J Hepatology,Suppl No 1,46,2007.法国Munteann采用
11、LSM、FM+FT系统分析809例慢性肝病患者研究结果显示,FS不适用于对肋间隙狭窄、肥不适用于对肋间隙狭窄、肥胖及腹水患者的肝脏检测。胖及腹水患者的肝脏检测。法国Bureau采用FS系统检测150例丙型肝炎和酒精性肝硬化患者的肝脏硬度认为,检测到的肝脏硬度是肝硬肝脏硬度是肝硬化门脉高压的预测指标化门脉高压的预测指标。Fibroscan(FS)血清学诊断 基质基质型、型和型和型型)非胶原蛋白非胶原蛋白糖蛋白糖蛋白纤维连接蛋白纤维连接蛋白层粘连蛋白层粘连蛋白蛋白多糖蛋白多糖硫酸肝素硫酸软骨素硫酸角质素透明质酸透明质酸胶原胶原细胞细胞血小板、酶学、免疫学、细胞因子血小板、酶学、免疫学、细胞因子型前
12、胶原肽（PP或PC）前胶原转化为胶原时，被分解下来的PP可在体内存在一定时间，因此测定血清中PP可作为判定肝纤维化的较新指标（本院（本院130ng/ml 130ng/ml）。）。uPPPP与肝脏炎症活动指数有一定关系，与肝脏炎症活动指数有一定关系，因而在急性肝炎和肝功能衰竭时升高；因而在急性肝炎和肝功能衰竭时升高；慢性肝炎时持续升高提示病情可能会恶慢性肝炎时持续升高提示病情可能会恶化并向肝硬变、肝癌发展，而化并向肝硬变、肝癌发展，而PPPP降至降至正常可预示病情缓解。正常可预示病情缓解。血清胶原（C）（Collagen Type，C）在合成代谢过程中不需去除端肽而沉积于细胞外基质，故血中型胶原
13、的含量升高可能反映了肝血窦基底膜的更新率加快。基础和临床研究均发现血清基础和临床研究均发现血清型胶原水平和肝纤型胶原水平和肝纤维化及门脉高压程度密切相关，与肝脏炎症活动维化及门脉高压程度密切相关，与肝脏炎症活动关系小。关系小。若和反映间质胶原合成的指标PP联合应用能更好地了解肝纤维增生和纤维分解的平衡情况。本指标的另一特点是不受人体生长的影响，故也适用于儿童病例。但是肾纤维化和全身结缔组织疾病时血清C升高也很显著，临床上应注意鉴别（本院（本院70ng/ml 70ng/ml）。）。纤维蛋白连接素(FN)FN以血浆型和细胞型两种形式广泛存在于血液和组织基质中，参与细胞与细胞、细胞与间质的粘附过程。
14、血清FN主要来自肝细胞，随纤维化程度而增加，急性肝炎时急性肝炎时FN增高增高（本院（本院90ng/ml 90ng/ml）。）。肝硬变、重型肝炎及肝癌时明显降低肝硬变、重型肝炎及肝癌时明显降低。可能由于FN和纤维蛋白及胶原紧密结合，大量血浆FN沉积于肝纤维组织中；也可能与患者营养不良，各种维生素缺乏有关。层粘连蛋白(也称板层素LN)LN是基底膜的主要成分，也是一种糖蛋白，与型胶原结合形成基底膜骨架。肝纤维化时，随肝窦内皮细胞的胶原沉着形成基底膜而毛细血管化，血清中LN增高，正常参考值为48114ng/ml（本院（本院120ng/ml 120ng/ml）。）。LN可反映肝纤维化的进展与严重程度，慢
15、活肝和肝硬变及原发性肝癌时明显增高。与纤维增生性门脉高压密切相关，与纤维增生性门脉高压密切相关，LNLN水平越高，水平越高，肝硬变病人的食管静脉曲张越明显。肝硬变病人的食管静脉曲张越明显。透明质酸(hyaluronic acid，HA)HA是由蛋白质与多糖共价结合形成的一类糖蛋白，主要反映HSC和LSEC的功能。肝纤维化血清HA水平升高 HSC对其合成增加、肝血窦毛细血管化和肝血窦内皮细胞受损伤导致对血清中的HA摄取增多和降解减少所致。HA随着肝病的发展与转归相平行，可以作为反映肝功能改变情况，评估肝纤维化发展趋势的一个灵敏指标。正常参考值为2115ng/ml（本院130ng/ml）。在晚期肝
16、硬化时，由于肝血窦内皮细胞功能更低下，故血清HA值可能更高。血清学诊断 基质基质型、型和型和型型)非胶原蛋白非胶原蛋白糖蛋白糖蛋白纤维连接蛋白纤维连接蛋白层粘连蛋白层粘连蛋白蛋白多糖蛋白多糖硫酸肝素硫酸软骨素硫酸角质素透明质酸透明质酸胶原胶原其他血清学指标 MMP:日本学者Murawaki等报慢性病毒性肝炎患者血清中国MMP1降低而MMP2升高，可以不同程度地反映肝纤维化及肝硬化的进展情况。TIMP1:血清TIMP1的水平和肝纤维化程度有较高的相关性，且在各组慢性肝病之间重叠较少，是一项反映肝脏细胞外基质降解活性低下的指标。单胺氧化酶（MAO）、赖氨酰氧化酶（lysyl oxidase）、免疫
17、反应性脯氨酸羟化酶（irPH），N乙酰氨基葡萄糖苷酶（NAG）以及脯氨酸肽酶(prolidase；PLD)、PZ肽酶及胶原酶等（Collagen Type，C）在合成代谢过程中不需去除端肽而沉积于细胞外基质，故血中型胶原的含量升高可能反映了肝血窦基底膜的更新率加快。纤维蛋白连接素(FN)只能在肝纤维化晚期才能出现异常图像，因此不可能作为早期诊断。J Hepatology,Suppl No 1,46,2007.Robert,M.但肝活检技术也有一定的局限性B型超声、CT、MRI等可以发现Production of extracellular matrix by alcohol drinking在
18、晚期肝硬化时，由于肝血窦内皮细胞功能更低下，故血清HA值可能更高。儿童NASH 伴纤维化LN可反映肝纤维化的进展与严重程度，慢活肝和肝硬变及原发性肝癌时明显增高。Hepatic histopathologic change of alcoholic肝纤维化是慢性肝病发展为肝硬化的中间环节。TEM 6,000.LN是基底膜的主要成分，也是一种糖蛋白，与型胶原结合形成基底膜骨架。男，12岁，肥胖：1年来ALT:413-481U/L肝纤维化不同诊断方法的比较Robert,M.LN是基底膜的主要成分，也是一种糖蛋白，与型胶原结合形成基底膜骨架。门静脉和脾静脉直径增宽肝活检组织病理学检查仍是诊断肝纤维化
19、和肝硬化的“金标准”。若和反映间质胶原合成的指标PP联合应用能更好地了解肝纤维增生和纤维分解的平衡情况。TEM 8,000.只能在肝纤维化晚期才能出现异常图像，因此不可能作为早期诊断。LN是基底膜的主要成分，也是一种糖蛋白，与型胶原结合形成基底膜骨架。前胶原转化为胶原时，被分解下来的PP可在体内存在一定时间，因此测定血清中PP可作为判定肝纤维化的较新指标（本院130ng/ml）。正常参考值为2115ng/ml（本院130ng/ml）。HA随着肝病的发展与转归相平行，可以作为反映肝功能改变情况，评估肝纤维化发展趋势的一个灵敏指标。正常参考值为2115ng/ml（本院130ng/ml）。本指标的另
20、一特点是不受人体生长的影响，故也适用于儿童病例。de Ledinghen.Alcohol,Acetaldehyde,NADHResting Transitional Activated EndothelialB型超声、CT、MRI等可以发现LN可反映肝纤维化的进展与严重程度，慢活肝和肝硬变及原发性肝癌时明显增高。但是肾纤维化和全身结缔组织疾病时血清C升高也很显著，临床上应注意鉴别（本院70ng/ml）。检查可以发现肝纤维化的某些征象，但不能对纤维化做出确诊，更难于准确判断肝纤维化的严重程度。Hepatic histopathologic change of alcoholic在酒精性肝病中Fi
21、broscan是准确诊断无症状性肝纤维化的指标，明显优于Fibrotest和透明脂酸可以使用Fibroscan来筛选无症状酒精性肝纤维化患者。肝纤维化不同诊断方法的比较肝纤维化不同诊断方法的比较 检测方法检测方法 准确性准确性安全性安全性方便性方便性诊断意义诊断意义病理学诊断高 存在一定的损伤性和危险性 需要专业人员和器材，很难反复取材 诊断可靠，但不便于动态观察肝纤维化的情况。影像学诊断辅助作用无危险性方便 只能在肝纤维化晚期才能出现异常图像，因此不可能作为早期诊断。检查可以发现肝纤维化的某些征象，但不能对纤维化做出确诊，更难于准确判断肝纤维化的严重程度。血清学诊断较高无危险性取材方便、容易复查 可以对肝组织纤维化不同阶段做出相对准确的诊断。了解肝脏纤维化的发展变化情况，也可大致了解抗纤维化的治疗的临床效果。
