1、非酒精性脂肪性肝病的指南学习非酒精性脂肪性肝病的指南学习（NAFLD）威远县人民医院消化肿瘤内科 刘林玲1参考指南参考指南1.2015年日本胃肠病学会非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎的循证医学临床治疗指南2.2016年欧洲肝病学会、欧洲糖尿病学会和欧洲肥胖学会临床实践指南：非酒精性脂肪性肝病3.2016年英国国家卫生与临床优化研究所非酒精性脂肪性肝病的评估和管理指南4.世界胃肠病学会全球指南：非酒精性脂肪性肝及非酒精性脂肪性肝炎（2014年）5.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）6.第15版实用内科学2目 录 流行病学 定义 疾病谱 发病机制 诊断 与与NAFLD相关的常见代
2、谢紊乱相关的常见代谢紊乱 治疗 小结3流行病学流行病学4NAFLD和NASH的发病情况 from 世界胃肠病学会全球指南：NAFLD及NASH（2014年）5 欧美等发达国家普通人群中NAFLD的发病率高达20%-40%，亚洲国家为12%-30%。肥胖症患者NAFLD的发病率为60%-90%，NASH为20%-25%。2型糖尿病患者和高脂血症患者NAFLD的发病率分别为28%-55%和27%-92%。中国发达城区成人NAFLD的发病率为15%左右。西方国家，NAFLD/NASH相关HCC占所有HCC的10%-24%。from 15版 实用内科学6定定 义义7 NAFLD是一种无过量饮酒史，以肝
3、实质细胞脂肪变性和脂肪储存为特征的临床病理综合征。14版实用内科学 NAFLD是一种无过量饮酒和其他明确肝损害因素所致，以肝实质细胞脂肪变性为特征的临床病理综合征。15版实用内科学8 NAFLD是一种胰岛素抵抗相关的代谢应激性肝损伤，其病理学改变与酒精性肝病相似，但患者无过量饮酒史。2010中国指南 NAFLD以肝脏脂肪过量聚集，并伴胰岛素抵抗为特征。（组织学分析存在5%以上肝细胞脂肪变性，或通过核磁共振质子波谱或定量脂肪/水选择核磁共振成像评估质子密度脂肪组分超过5.6%。)2016欧洲指南9NAFLD三大要素三大要素123无过量饮酒史无过量饮酒史肝脂肪变性肝脂肪变性胰岛素抵抗胰岛素抵抗10
4、疾疾 病病 谱谱11NAFLD疾病谱1.NAFLD主要包括单纯性脂肪肝（NAFL）、NASH、非酒精性脂肪性肝纤维化和肝硬化（14版实用内科学）2.NAFLD在组织学上分为非酒精性脂肪肝（NAFL）和NASH两种类型。NAFL存在脂肪变性，无肝细胞损伤，多为良性、无进展性。NASH存在脂肪变性，合并肝细胞损伤，伴或不伴肝纤维化，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝癌。（15版实用内科学）3.NAFLD疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。（2010中国指南）12NAFLD疾病谱1.NAFLD包括两种预后不同的病理诊断，即NAFL和NASH，后
5、者病变程度更为严重，包括纤维化、肝硬化、肝细胞癌。（2016欧洲指南）2.NAFL被认为良性、无进展，NASH是疾病的进展形式，可进展为肝硬化、甚至HCC。（2015日本指南）。13问题 NAFLD疾病谱的分型尚未完全统一。NASH是否包括肝硬化和肝细胞癌？NASH是否包括肝纤维化？14发病机制发病机制15发病机制 二次打击学说：初次打击主要是指胰岛素抵抗引起的肝细胞内脂质，特别是甘油三酯沉积，引起线粒体形态异常和功能障碍。第二次打击主要为反应性氧化代谢产物增多，形成脂质过氧化产物，导致损伤肝细胞内磷脂膜氧化，溶酶体自噬异常，凋亡信号通路活化；内质网应激，炎症因子通路活化，促进脂肪变性。多重打
6、击学说：指多重打击同时发挥作用。即遗传因素（家族聚集、种族、adiponutrin酶突变）、环境因素（胰岛素抵抗、肠道菌群紊乱、脂肪细胞因子失调、氧化应激等）共同导致NAFLD的发生和发展。from15版实用内科学16发病机制 NAFLD通常不被认为是一种原发性疾病，而被认为是代谢综合征的一个组成成分，即肝脏表现。二次打击学说：第一次打击为肝脂肪变性，第二次打击为脂肪堆积的肝脏发生慢性炎症反应、脂质过氧化损伤等，诱发炎症和纤维化。多平行打击学说：多重打击同时发挥作用。这一假说的基础是基于内质网应激和内因子介导的应激能够同时诱发脂肪变性和坏死性炎症。from 2015日本指南17诊断标准诊断标准
7、18 明确NAFLD的诊断标准需符合以下三项条件，（1）无饮酒史或饮酒折合乙醇140g/周（女性70g/周）；（2）除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；（3）肝脏组织学符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLD组织学定义为:(1)肝脏影像学符合弥漫性脂肪肝诊断标准且无其他的原因可解释；和（或）（2）有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的ALT和（或）AST、GGT持续增高半年以上。减肥和改善IR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断 from 14、15版实用内科学 2010中国指
8、南19 NAFLD的诊断标准：依据以下三个标准：（1）影像学或组织学检查发现肝脂肪变性；（2）排除ALD；（3）排除其他肝脏疾病：如病毒性肝炎，自身免疫性肝病和代谢遗传性肝病。“非酒精性”的标准：酒精摄入量女性20g/日，男性50岁，2型糖尿病，代谢综合征）建议查找有无进展期疾病。from 2016欧洲指南22推荐意见1.伴胰岛素抵抗和（或)代谢风险因子的患者,如肥胖、代谢综合征，需要依靠过量的肝脏脂肪检测进行NAFLD排查。2.存在脂肪变性的个体需要筛查NAFLD的继发原因，包括对酒精摄入情况进行认真评估，也应该考虑中等量酒精摄入和代谢因素在脂肪肝中的相关作用。3.为避免严重的肝损伤，应及时
9、发现可能与NAFLD共存的其他慢性肝病。from 2016欧洲指南23推荐意见1.超声是NAFLD首选的一线影像学诊断方法。2.当影像学方法不适用时（如大规模流行病学研究），血清学标志物或评分可作为诊断脂肪变性的替代方法。3.NASH需要通过肝穿刺诊断，明确肝细胞脂肪变性、气球样变和小叶炎症（临床、生化或影像学不能区分NASH和脂肪变性，尚无有效的诊断NASH的非侵袭性方法）from 2016欧洲指南24推荐意见-进展性肝纤维化1.推荐为NAFLD患者提供进展性肝纤维化的筛查。2.考虑应用增强肝纤维化（EIF）检测排除进展性肝纤维化。EIF是根据血清透明质酸（HA）、型胶原（PNP）、基质金属
10、蛋白酶组织抑制剂（TIMP）1的数值，由公式计算得出的分值。研究表明EIF诊断肝纤维化的敏感度可达90%以上，但未讲到特异性。from 2016英国指南25与与NAFLD相关的常见代谢紊乱相关的常见代谢紊乱与与NAFLD相关的常见代谢紊乱相关的常见代谢紊乱26肝外表现1.NAFLD是2型糖尿病、高血压和慢性肾功能不全的危险因素。2.对2型糖尿病而言，NAFLD是心房颤动、心肌梗死、缺血性脑卒中以及心源性死亡的危险因素。from 2016英国指南27肝外表现1.NAFLD进展与代谢紊乱的持续和恶化有关。2.20%-50%NAFLD患者可发现慢性肾脏疾病，尤其是在肝穿刺证实的NASH患者中。3.N
11、AFLD也与结直肠癌、代谢性骨病（维生素D缺乏、骨质疏松）和罕见的代谢疾病（脂肪代谢紊乱、糖原储积病）相关。from 2016英国指南28推荐意见-肥胖1.肥胖是由胰岛素抵抗驱动的，是NAFLD的主要表现和风险因子，也会增加疾病进展的风险。2.多数诊断为NAFLD的体型偏瘦的患者，即使代谢紊乱没有超重的NAFLD的患者严重，也会表现出胰岛素抵抗和体脂的改变。因为疾病进展，仍然需要随访。from 2016欧洲指南29推荐意见-糖尿病1.NAFLD患者需要通过空腹或随机血糖或糖化血红蛋白筛查糖尿病，如有可能，在高危组通过OGTT筛查糖尿病。2.在2型糖尿病患者中，无论肝酶水平如何应查找是否存在NA
12、FLD，因为2型糖尿病患者进展风险很高。from 2016欧洲指南30推荐意见-高血压、心血管疾病1.与高血压相关的，伴随肝纤维化的NASH患者应该密切随访，因为其疾病进展的风险很高。2.心血管并发症经常决定NAFLD的结果，所有NAFLD患者均应进行心血管疾病的筛查。from 2016欧洲指南31 NAFLD与肥胖、糖尿病、高血压、慢性肾脏病等多种疾病关系密切。对于NAFLD患者应注意筛查有无糖尿病、心血管疾病等。对于NAFLD，有高血压、心血管疾病者，应加强随访。32治治 疗疗33首要目标为：改善胰岛素抵抗，次要目标为：减少肝脏脂肪沉积。关键是控制饮食和适量运动药物治疗：（1）噻唑烷二酮可
13、用于肝活检证实的NASH患者。（2）二甲双胍并不能改善NAFLD患者肝组织学损害，不推荐用于NAFLD。（3）如无明显肝功能异常、失代偿期肝硬化，NAFLD患者可安全使用ARB和他汀类药物。（4）Omega-3可作为NAFLD患者高甘油三酯一线治疗药物。（5）维生素E可作为无糖尿病患者NAFLD/NASH患者成人的一线治疗药物。（6）无足够证据推荐NAFLD/NASH患者常规使用护肝药物。可根据疾病的活动度及病期酌情使用。from 14、15实用内科学 34治疗原则 NAFLD的治疗取决于病理组织学改变。如果肝活检组织学检查提示患者仅存在单纯肝脂肪变性而无脂肪性肝炎或肝纤维化，建议改变生活方式
14、、减肥以及增加运动量；如果重度肥胖可以考虑进行减肥手术。对于NASH患者，治疗取决于基础疾病。如果未合并其他疾病，仅需调整生活方式、减肥以及增加运动量；如果患者存在其他基础代谢紊乱，除了减肥需同时治疗这些伴随病。from 2015日本指南 35生活方式相关干预以及减肥手术 1、问：减肥对于NAFLD有效吗？答：推荐采取饮食和运动的方法，进行3-12月，以改善NAFLD患者的肝功能和组织学。2、问：什么饮食方法有益于改善NAFLD？答：进食低热量饮食可改善NAFLD患者的肝功能和脂肪变性。为了改善NAFLD，建议优化能量摄入，限制脂类摄入。3、问：运动对于改善NAFLD有效吗？答：虽然运动对于肝
15、脏组织学改善的效果尚不清楚，但还是建议进行运动疗法，因为运动可改善NAFLD患者肝功能和肝脏中过多的脂肪。4、问：减肥手术对于改善NAFLD有益吗？答：对于重度肥胖的NAFLD，减肥手术对于改善NASH的肝脏脂肪变性和炎症有益。from 2015日本指南 36药物干预 1、噻唑烷二酮 问：噻唑烷二酮 对于NAFLD患者是否有效？答：吡格列酮推荐用于存在IR的NASH患者。2、维生素E 问：维生素E对于NAFLD患者是否有效？答：维生素E能改善NASH患者的肝脏生化和组织学指标，推荐用于NASH患者。3、二甲双胍 问：二甲双胍对于NAFLD患者是否有效？答：二甲双胍对于肝脏组织学改善无明显效果，
16、不推荐其作为NASH患者的特殊治疗。4、熊去氧胆酸（UDCA）问：UDCA对于NAFLD患者是否有效？答：不推荐常规剂量的UDCA用于NAFLD患者的治疗。from 2015日本指南 37药物干预 5、降脂药物 问：他汀类对于NAFLD患者是否有效？答：建议他汀类用于伴高胆固醇血症的NAFLD患者。6、ARB 问：ARB对于NAFLD患者是否有效？答：建议ARB用于伴高血压的NAFLD患者。7、其他药物 问：有没有其他药物对于NAFLD患者有效？答：建议己酮可可碱用于NASH患者。from 2015日本指南 38药物治疗二甲双胍用于治疗NASH的组织学疗效证据不足。抛开安全性和耐受性，吡格列酮
17、可用于特定的NASH患者，尤其是2型糖尿病患者。维生素E可用于无肝硬化、无糖尿病的NASH患者，但仍需进一步研究证实。UDCA仅表现出生化改善，而无组织学改善。己酮可可碱的数据有限或不确定。降脂药的数据有限，他汀类没有被充分验证。from 2016欧洲指南 39推荐意见1.服用他汀的NAFLD患者 （1）告知服用他汀的NAFLD患者应继续服用他汀。（2）无论服药前肝酶是否异常，在服用他汀3个月内出现肝酶水平翻倍增高应考虑停药。2.药物治疗（1）对于出现进展性肝纤维化成人患者，无论是否合并糖尿病，在二线或三线医疗方案中，考虑予以吡格列酮或维生素E治疗。（2）考虑使用EIF评分作为复查指标。（3）
18、如果成人患者的EIF评分升高，则停用吡格列酮或者维生素E。from 2016英国指南40各指南NAFLD药物治疗异同41To Cure Someitimes,To Relieve Often,To Comefort Always.有时，去治愈；常常，去帮助；总是，去安慰。特鲁多铭言 42小小 结结431.NAFLD发病率高。2.NAFLD主要有三大要素：无过量饮酒史，肝脂肪变性、胰岛素抵抗。3.NAFLD分为NAFL和NASH两种类型。NAFL多为良性、无进展性。NASH指合并肝细胞损伤，伴或不伴肝纤维化，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝癌。4.NAFLD的发病机制有二次打击学说和多平行打击学说两种学说。胰岛素抵抗是核心。445.NAFLD的诊断标准：依据以下三个标准：（1）影像学或组织学检查发现肝脂肪变性；（2）排除ALD；（3）排除其他肝脏疾病。6.NAFLD与肥胖、糖尿病、高血压等多种疾病关系密切，应注意筛查及加强随访。7.NAFLD患者建议改变生活方式，NAFL不建议特殊药物治疗，NASH主要针对基础疾病进行治疗。8.各指南NAFLD药物推荐治疗存在异同。4546
