1、 肿瘤抗原肿瘤抗原 杀伤肿瘤的免疫效应机制杀伤肿瘤的免疫效应机制 免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系 肿瘤的免疫诊断与防治肿瘤的免疫诊断与防治（教材（教材p210)p210)肿瘤肿瘤:一群失去正常生长调控机制，一群失去正常生长调控机制，发生恶性转化的自身细胞。发生恶性转化的自身细胞。癌癌是指细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。生理作用：诱导体液和细胞免疫应答；应用于：肿瘤靶向免疫治疗；肿瘤免疫学诊断。2、TAA正常细胞和肿瘤细胞都表达的抗原，但肿瘤细胞的表正常细胞和肿瘤细胞都表达的抗原，但肿瘤细胞的表达量明显高于正常细胞；达量明显高于正常细胞
2、；CT（cancer-testis antigen)癌睾抗原，正常仅表达在睾丸和癌睾抗原，正常仅表达在睾丸和/或或卵巢组织，可在多种肿瘤中表达。卵巢组织，可在多种肿瘤中表达。AFP(alpha-fetoprotein)：甲胎蛋白，肝癌高表达。：甲胎蛋白，肝癌高表达。CEA(carcinoembryonic antigen)：癌胚抗原，结肠癌高表达。：癌胚抗原，结肠癌高表达。机体对胚胎性抗原多处于耐受状态，其免疫原性弱，机体对胚胎性抗原多处于耐受状态，其免疫原性弱，但是可辅助诊断。但是可辅助诊断。分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黄囊产分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黄囊产生的生的70 kDa的糖蛋白
3、；的糖蛋白；正常成人血清中含量极微正常成人血清中含量极微20 ng/ml；肝细胞发生癌变时，血清中含量急剧增加，肝细胞发生癌变时，血清中含量急剧增加，常超过常超过500 ng/ml；肝癌早期筛查、诊断、判断疗效和监视复肝癌早期筛查、诊断、判断疗效和监视复发的一项重要免疫学指标。发的一项重要免疫学指标。甲胎蛋白甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)膜结合型、分子质量为膜结合型、分子质量为180 kDa的糖蛋白；的糖蛋白；最初在结肠癌和直肠癌组织中检出；最初在结肠癌和直肠癌组织中检出；高水平出现于高水平出现于2-6月胎儿肠、胰和肝脏等组织；月胎儿肠、胰和肝脏等组织；正常机体，消化道
4、分泌后大多进入肠腔，血清正常机体，消化道分泌后大多进入肠腔，血清中水平极低（中水平极低（2-5 ng/ml）；）；细胞癌变时，进入血液，血清水平增高；细胞癌变时，进入血液，血清水平增高；非消化道特异性的肿瘤抗原；非消化道特异性的肿瘤抗原；临床观察临床观察CEA动态水平，有助于判断疗效及复动态水平，有助于判断疗效及复发、转移。发、转移。癌胚抗原癌胚抗原(CEA)抗体药物靶向治疗抗体药物靶向治疗 靶向载体：如：靶向载体：如：Zevalin,利卡汀，利卡汀，Zevalin 由放射性同位素钇90和CD20单抗组成；诱导免疫应答：具诱导免疫应答：具ADCC,CDC效应，如：效应，如：Rituximab(
5、anti-CD20)。CD4+T Cell MHC-CD8+CTL MHC-Th辅助辅助CD8+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化目前认为，目前认为，CD8+CTL是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。CD8+CTL杀伤肿瘤细胞的机制：杀伤肿瘤细胞的机制：1、穿孔素：打孔；、穿孔素：打孔；2、颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：促发靶细胞凋亡；、颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：促发靶细胞凋亡；3、FasL：启动靶细胞凋亡；：启动靶细胞凋亡；4、产生、产生TNF等多种细胞因子：等多种细胞因子：TNF-TNFR杀伤靶细胞杀伤靶细胞；5、产生多种趋化因子，吸引天然免疫细胞，杀伤、产生多种趋化因子，吸引天然
6、免疫细胞，杀伤 靶细胞。靶细胞。CTL杀伤杀伤的机制的机制Mechanisms of target cell killing by cytolytic T cellsCTLTNFRTNFCD4+Th细胞在细胞在CD8+CTL的激活中起重要的辅助的激活中起重要的辅助作用；作用；CD4+Th细胞参与抗肿瘤细胞免疫效应，主要是细胞参与抗肿瘤细胞免疫效应，主要是通过其释放的细胞因子如白细胞介素通过其释放的细胞因子如白细胞介素2(IL-2)、IFN-等，激活单核巨噬细胞、等，激活单核巨噬细胞、NK细胞，并增强细胞，并增强CD8+CTL的杀伤功能。的杀伤功能。Complement mediated cyt
7、otoxicityADCC：NK、M抗体不是抗肿瘤免疫的重要效应因素抗体不是抗肿瘤免疫的重要效应因素 NK cells 选择性杀伤选择性杀伤MHCMHC类分子表达低下或缺如的肿瘤细胞类分子表达低下或缺如的肿瘤细胞 肿瘤早期发挥免疫效应，第一道防线肿瘤早期发挥免疫效应，第一道防线 M T活化的巨噬细胞活化的巨噬细胞(通过清杂受体）识别肿通过清杂受体）识别肿瘤细胞结合后，通过瘤细胞结合后，通过溶酶体酶溶酶体酶等直接杀伤等直接杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞处理和提呈肿瘤抗原，激活处理和提呈肿瘤抗原，激活T细胞，以产细胞，以产生特异性抗肿瘤细胞免疫应答；生特异性抗肿瘤细胞免疫应答；巨噬细胞表面上有巨噬细胞表面上
8、有FcR，通过特异性抗体，通过特异性抗体介导介导ADCC效应杀伤肿瘤细胞；效应杀伤肿瘤细胞；1.活化的巨噬细胞分泌活化的巨噬细胞分泌TNF、一氧化氮、一氧化氮(NO)等细胞毒性因子等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞。间接杀伤肿瘤细胞。机制复杂，涉及多方面，包括：机制复杂，涉及多方面，包括：肿瘤细胞本身肿瘤细胞本身 肿瘤微环境肿瘤微环境 宿主免疫系统宿主免疫系统(一）与肿瘤细胞有关的因素一）与肿瘤细胞有关的因素 诱导抑制性细胞：诱导抑制性细胞：Gr-1+CD11b+Escape from immunosurveillanceLack of Neo-antigensEscape from immuno
9、surveillanceLack of co-stimulatorymoleculesEscape from immunosurveillanceLack of class I MHCEscape from immunosurveillanceTumors secreteImmunosuppressive Molecules（二）与宿主免疫系统有关的因素（二）与宿主免疫系统有关的因素 机体免疫系统功能障碍机体免疫系统功能障碍 先天性免疫缺陷先天性免疫缺陷 后天获得性免疫功能低下者后天获得性免疫功能低下者 肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能 恶性肿瘤可直接侵犯免疫器官恶
10、性肿瘤可直接侵犯免疫器官 激活体内抑制性免疫细胞激活体内抑制性免疫细胞1 1 肿瘤的免疫诊断肿瘤的免疫诊断 检测肿瘤抗原：血清AFP、CEA水平，CD分子流式细胞仪或免疫组化分析；放射性核素标记抗肿瘤抗原抗体导向肿瘤所在部位。2 2 肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗 作为一种辅助疗法与手术、放疗、化疗等联用；作为一种辅助疗法与手术、放疗、化疗等联用；包括：包括：主动免疫治疗主动免疫治疗 被动免疫治疗被动免疫治疗 主动免疫治疗：主动免疫治疗：（1）DC+肿瘤肽或肿瘤肽或DC与肿瘤融合，回输患者，诱导免疫与肿瘤融合，回输患者，诱导免疫应答；应答；（2）基因工程瘤苗：取患者肿瘤细胞，建细胞系，）基因工程
11、瘤苗：取患者肿瘤细胞，建细胞系，将将IL-2、IL-4、IFN-、B7、MHCI等等 转染肿瘤细胞，转染肿瘤细胞，回输患者，诱导抗肿瘤免疫应答。回输患者，诱导抗肿瘤免疫应答。被动免疫治疗：被动免疫治疗：（1）细胞因子免疫治疗：）细胞因子免疫治疗：IFN-、IL-2、GM-CSF,G-CSF；（2）抗体免疫治疗：）抗体免疫治疗：anti-Her-2/Neu、anti-EGFR、anti-CD20；导向药物治疗：肿瘤特异抗体与毒素、放射性物质导向药物治疗：肿瘤特异抗体与毒素、放射性物质或细胞毒性药物偶联。或细胞毒性药物偶联。（3）自体免疫效应细胞过继免疫疗法：）自体免疫效应细胞过继免疫疗法：TIL+IL-2合用于治疗晚期肿瘤有一定效果，疗效有合用于治疗晚期肿瘤有一定效果，疗效有待提高。待提高。3 3 肿瘤预防肿瘤预防 HPV疫苗是第一个以预防癌症为目的的疫苗疫苗是第一个以预防癌症为目的的疫苗,已已 证明其证明其能预防宫颈癌能预防宫颈癌；HBV疫苗有助于预防肝癌。疫苗有助于预防肝癌。思考题思考题 肿瘤抗原的分类，特点。肿瘤抗原的分类，特点。抗肿瘤免疫作用机制。抗肿瘤免疫作用机制。
