1、1型糖尿病临床诊断中所面临的困惑 案例:32岁，男性患者?主诉:近2周出现乏力口渴?既往史:高血压1年，超重?家族史：母亲57岁，患高血压;父亲60岁，患2型糖尿病?个人史:单身，不吸烟，每周饮酒23次?查体:身高 1.5 米,体重 63 kg;BMI 28；血压138/86 mmHg；其他未见异常?实验室检查:血糖(非空腹)15 mmol/L 尿酮+Q1：您的诊断是什么？A.1型糖尿病 B.2型糖尿病 C.LADA D.糖尿病，分型待查 自身免疫性T1DM早期不会出现胰岛素依赖性，早期确诊难?自身免疫介导的1型糖尿病早期不会出现胰岛素依赖性，难以及早诊断 Joslino糖尿病学.第14版 T
2、1DM诊断与治疗/预后密切相关，需积极关注?随着T1DM进展，疾病可预测性增高，而临床干预效果降低 Endocrinol Metab Clin North Am.2010;39(3):527539.Yang Lin,et al.World J Gastroenterol.2005;11(19):2900-2905 细胞质量 预防干预方案的有效性较差 预测疾病的准确性较低 预测疾病的准确性较高 预防干预方案的有效性较好 1型糖尿病发病 预测疾病的准确性 预防干预方案的效能 诊断后约4年会发生细胞衰竭 T1DM可发生于任何年龄，临床筛查诊断不能仅局限于青少年?2010年在中国广东省 89家医院进行
3、的注册调查研究显示中国 T1DM发病年龄高峰为2029岁（平均 27.3岁）?美国T1D Exchange注册调查研究显示T1DM发病年龄从1岁到93岁 Beck RW,et al.J Clin Endocrinol Metab.2012,97(12):4383-4389 Li Jin,et al.2011 47th EASD poster.年龄（N25833例患者）T1DM合并危险因子情况存在变异性，增加诊断难度?T1DM合并危险因子与T2DM患者存在显著差异（P30岁不依赖胰岛素治疗者阳性率5.9%IA-2A 中国人群阳性率低于高加索人群 ZnT8A 中国人群阳性率低于高加索人群 IAA?
4、中国人群大样本研究：初诊临床2型糖尿病患者者阳性率3.39%ICA UKPDS研究：不需要胰岛素治疗者阳性率达21%，中国小样本研究：门诊T1DM患者阳性率显著高于T2DM患者 联合多项胰岛自身抗体检测有助提高 T1DM检出率?胰岛自身抗体单项检测有助T1DM诊断，而GADA与ICA联合检测对1型糖尿病诊断更敏感：联合检测诊断T1DM的敏感性显著提高达62.5%，单测ICA仅为26.7%(P0.005)；单测GADA为48.9%(P0.05)张国超,等.循证医学.2002,2(1):19-20 研究在广东省中山大学附属第三医院内分泌科纳入70例1型糖尿病患者，平均病程 6.7个月，对照组为 5
5、0例健康体检人群，评估 GADA和ICA检测对 T1DM 的诊断价值。vs.GADA P0.05 vs.ICA P0.005 胰岛自身抗体滴度不同，T1DM患者临床特征不同 Zhiguang Zhou,et al.Diabetes.2013;62:543-550 中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2012,4(11):641-647 临床特征 GADA高滴度（180U/ml）GADA低滴度（180U/ml18U/ml）P值 HbA1c 10.17%9.19%0.05 FCP（nmol/L）0.32 0.51 0.001 高脂血症（%）50 66.8 0.05 高血压（%）21.1 38.
6、9 0.01 超重和肥胖（%）19.7 41.7 0.001 合并代谢综合征（%）39.5 70.1 0.001 诊断年龄（岁）48.112.3 51.211.5 0.05 权威指南明确：胰岛 细胞自身抗体检测的价值 8590%空腹高血糖的空腹高血糖的T1DM患者可检测出自身免疫病理过程的血清学标志物，包括胰岛身免疫病理过程的血清学标志物，包括胰岛细胞，GAD，IA-2，IA-2或胰岛素自身抗体体 胰岛素抵抗指征和自身免疫标志物，例胰岛素抵抗指征和自身免疫标志物，例如如GAD，ICA2，IA2B有助于鉴别糖尿病诊断，但作为诊断标准效能尚不糖尿病诊断，但作为诊断标准效能尚不充分。充分。2013年
7、加拿大糖尿病指南 2009年IDF/ISPADi治疗指南 临床诊断的临床诊断的T1DM患者，应患者，应进一步进行胰岛自身抗体的进一步进行胰岛自身抗体的检测以明确病因检测以明确病因 2013年中国1型糖尿病诊治指南 在临床研究中对1型糖尿病的直系亲属用抗体检测进行筛查（E类推荐）2013年ADA糖尿病指南 T1DM胰岛素绝对缺乏可能通过检测 GADA,IA-2 和/或胰岛素证实（A类推荐，1级证据）2011年AACE糖尿病指南 胰岛自身抗体作为胰岛胰岛自身抗体作为胰岛细细胞的自身免疫标志物，可区胞的自身免疫标志物，可区分分LADA与与2型糖尿病 2012年中华医学会糖尿病学分会关于LADA诊疗的
8、共识 建议用抗体检测确诊建议用抗体检测确诊1型糖尿病（B类推荐）2014年ADAT1DM专家共识 2019/4/14 LADA临床表现?早期临床表现貌似 2型糖尿病，而以胰岛 细胞出现缓慢的自身免疫损害为特征，胰岛功能衰退速度三倍于 2型糖尿病?发生酮症或酮症酸中毒的比例高于 2型糖尿病而低于经典 1型糖尿病?微血管并发症微血管并发症患病率及代谢综合征的比例更类似2型糖尿病；大血管及微血管并发症尚待研究?常伴与典1型糖尿病关联的其他自身免疫病，包括自身免疫甲状腺病、乳糜泻、Addison病等。2019/4/14 LADA诊断标准 糖尿病诊断成立后，排除妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病，并具备下述
9、 3项：?(1)胰岛自身抗体阳性(GADA)为首先推荐检测的抗体，联合IA2A、IAA、ZnT8A可提高检出率)；?(2)年龄18岁如年龄50%，18个月时达25%，72个月时达93.8%T2DM患者胰岛功能损伤速度较缓慢，至随访末仅 30%胰岛功能损伤50%Yang Lin,et al.World J Gastroenterol.2005;11(19):2900-2905 胰岛功能损伤较基线50%的患者比例（%）C肽水平在T1DM和T2DM患者中存在显著差异?C肽是临床常用评价胰岛功能的指标，研究发现T1DM和LADA患者C肽水平显著低于T2DM患者 ISRN Pharmacol.2012;
10、2012:580202.doi:10.5402/2012/580202.T1DMvs.T2DM,显著更低，P0.05 T1DMvs.T2DM,显著更高，P0.05 LADAvs.T2DM,显著更低，P0.05 印度一项流行病学研究随机入选500例患者，评估发病年龄、DM病程、性别、BMI、C肽、家族史、HbA1c、治疗情况等指标。2019/4/14 LADA的治疗原则?严格控制血糖，保护胰岛 细胞功能，减少慢性血管并发症，是糖尿病治疗的共同目标；?干预自身免疫以阻止免疫性胰岛 细胞破坏或促进胰岛细胞再生修复，是 LADA的病因治疗 减少胰岛自身免疫损害 保留残存细胞功能 延缓胰岛素依赖阶段出现
11、 减少酮症酸中毒发生 2019/4/14 LADA早期治疗措施 减轻胰岛细胞负担?小剂量胰岛素?勿用磺脲类降糖药 免疫抑制?雷公藤甙 保护胰岛细胞?维生素D 免疫调节 l噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物 2019/4/14 特发性1型糖尿病 (1型糖尿病)?病因尚不明确、发病机理与自身免疫无关的1型糖尿病，也称非典型糖尿病（idiopathic type 1diabetes)?2000年,Imagawa等报道了一组日本人表现为暴发起病，高血糖症状出现几天就发生酮症酸中毒、血清胰岛自身抗体阴性伴胰酶增高，认为其为新型的特发性1型糖尿病。继之提出特发性1型糖尿病根据其临床特征和病理改变的不同，存在
12、暴发型和非暴发型。2019/4/14 FTlDM流行病学?FTlDM确切的患病情况尚不清楚，黄种人的发病率高于白种人，根据现有的报道以日本人的发病率最高。?男女患病比例相当，男性患病率随着年龄的增加而增加，女性发病年龄往往较男性小，且多数与妊娠相关，大多在孕中晚期及产后2周内发病。?近年各地区患病率有所增加可能与临床医师对本病的认识提高有关，但真正的发病率及患病率有待进一步统计。2019/4/14 FTlDM病因及发病机制?遗传易感性：与人类白细胞相关抗原 型（HLA）基因多态性有关，有研究报道FT1DM易感基因与 1型糖尿病有差异。?病毒感染：如疱疹病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒等。?免疫应答：
13、?与T1DM表现为胰岛炎不同，特发性 1型糖尿病无胰岛炎，也无胰腺外分泌腺的淋巴细胞浸润?FT1DM也缺乏胰岛炎表现，但在胰腺的外分泌腺存在淋巴细胞浸润，因此可能有免疫因素参与了 FT1DM的发病?妊娠：妊娠女性本病的高危人群，妊娠期新发生的1型糖尿病几乎都是 FTlDM，具体机制有待进一步明确 2019/4/14 FT1DM临床表现?前驱症状前驱症状：70患者发病前常有类感冒样症状或胃肠道不适，多在发病前2周内出现；?高血糖及代谢紊乱表现高血糖及代谢紊乱表现：几乎所有患者在高血糖症状出现1周内即发生DK，其中大约90为DKA，其酸中毒程度明显较lA型严重。起病时血糖很高而HbA1c多接近正常
14、，大约一半患者HbA1c62，胰岛素、c肽水平显著降低；?其他系统表现其他系统表现：?98患者血清胰酶水平升高，胰腺CT及超声检查多无明显异常；多数患者血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶可轻度升高：?相当部分患者可出现血清心肌酶谱异常，心电图一过性改变，甚至心力衰竭，在老年患者更多见；?本病合并急性肺水肿、脑水肿、横纹肌溶解导致急性肾衰竭等也有报道。2019/4/14 FT1DM诊断?必须满足以下必须满足以下3点才可确诊点才可确诊FT1D：?(1)高血糖症状出现 1周内即发展为 DK或DKA(首诊时血或尿酮体升高)?(2)首诊时血糖 288mgdl(160mmoLL)且HbA1c85?(3)发病时尿c
15、肽值10mgd，或FCP0、3ng/ml(0.1nmol/L)且刺激后(胰高糖素或进食)05ng/ml(0.17nmol/L)?另外其他常见的临床特点有：另外其他常见的临床特点有：?(1)70患者发病前有感冒样症状或胃肠道症状：?(2)在前驱症状出现 12周内出现血糖升高；?(3)98患者血清胰酶(淀粉酶、脂肪酶、弹性蛋白酶-1及磷脂酶)水平升高：?(4)胰岛自身抗体常阴性；?(5)可于妊娠期或产后发病。2019/4/14 FT1DM治疗?抓住抢救时机：应迅速建立两条静脉通道，一路胰岛素持续静脉滴注，另一路扩容及其他抗感染等治疗。同时做好心跳骤停的准备，随时进行早期心肺复苏；?及时治疗合并症：
16、注意患者是否有肌肉乏力、肿痛以及茶色尿，常规检测血清血肌酸激酶CK，监测动态变化，早期诊断和处理横纹肌溶解症；?注意鉴别诊断：注意与糖尿病酮症酸中毒合并急性胰腺炎相鉴别。患者虽有胰酶水平升高，但腹部CT和B超检查无胰腺水肿坏死，且随着酮症酸中毒的好转，胰酶在2-3周内能恢复正常；?妊娠相关FT1DM患者及时治疗：缩短高血糖时间及时纠正酮症酸中毒并及时行剖宫产术可能是挽救胎儿生命的关键；?重视酮症酸中毒纠正后的血糖控制：患者酮症酸中毒纠正后，长期的降糖治疗方案一般需要速效或超短效胰岛素联合长效胰岛素皮下泵强化治疗；部分患者应使用持续皮下胰岛素输注以改善控制血糖。胰岛自身抗体检测 已被列入2010
17、年中国1型糖尿病临床路径 1型糖尿病临床路径（型糖尿病临床路径（2010年版）诊断依据：具备1型糖尿病特点：空腹或餐后的血清C肽水平低或缺乏；可出现免疫标记：胰岛素自身抗体（IAA）、胰岛细胞抗体（ICA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GAD）、胰岛抗原抗体（IA-2）；需要胰岛素治疗；可伴有其他自身免疫性疾病。住院期间必需的检查项目：住院期间必需的检查项目：糖化血红蛋白，胰岛细胞自身抗体（ICA、GAD、IAA），C肽激发试验(病情允许时)，空腹胰岛素（未用胰岛素前）及C肽 中国1型糖尿病诊治指南：T1DM诊断流程，需关注胰岛功能 疑诊1型糖尿病 自身免疫性 特发性 1型糖尿病 临床特征和胰岛功能随访
18、 依赖胰岛素治疗或 C肽迅速降低 胰岛素自身抗体检测 阳性阳性 阴性阴性 中华医学会糖尿病学分会.糖尿病天地临床刊.2012,6(11):488-493.T1DM发病的地域异质性，增加诊断标准化难度?不同国家T1DM发病率差异显著1 The DIAMOND project group.Diabetic Medicine.2006;23:857-866 王克安，等.中华内分泌代谢杂志。1999;15(1):3-7?中国不同城市T1DM发病率差异显著2 T1DM发病的人种异质性，增加诊断标准化难度?中国不同民族1型糖尿病发病率差异可达12倍1 王克安，等.中华内分泌代谢杂志。1999;15(1):
19、3-7 中国T1DM患者特征不同于非中国人群，需探索适合中国人群的诊断参考标准?Meta分析显示：中国人群T1DM与HLADA的某些等位基因具有关联性，且存在区别于其他非中国人群的特殊性:DQB1*0401 是高加索T1DM患者的保护基因，却中国T1DM患者的易感基因。薛付忠，等.中华内分泌代谢杂志.2005;21(1):39-42 T1DM作为多基因遗传病，与 T1DM相关的HLA基因有决定T1DM发病的易感基因和保护性基因，因 HLA呈高度多态性，不同种族间基因频率分布差异显著 总 结?1型糖尿病具有广泛的异质性，各指南、共识对1型糖尿病有详细描述，但无客观诊断或分型标准。?从国际现行权威指南以及大型研究出发，结合我国1型糖尿病患者特征的相关报道，尝试探索一条制定适合中国1型糖尿病诊断参考标准的道路 1型糖尿病诊断规范化，型糖尿病诊断规范化，我们正在路上
