1、2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析09二氢吡啶类钙通道阻二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析滞药物的分析2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析前言前言二氢吡啶二氢吡啶类钙通道类钙通道阻滞药物阻滞药物钙通道钙通道?是一种跨越细胞膜的结构，它严格控制着钙离子进入细胞的过程。钙离子信号与很多重要生理功能相关，例如心脏收缩、基因转录等，因此调节钙离子进入细胞的精确反馈机制就至关重要。2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析前言前言二氢吡啶二氢吡啶类钙通道类钙通道阻滞药物阻滞药物离子通道离子通道2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析前言前言二氢吡啶二氢吡啶类钙通道类钙
2、通道阻滞药物阻滞药物钙通道钙通道?2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析前言前言二氢吡啶二氢吡啶类钙通道类钙通道阻滞药物阻滞药物能能抑制抑制跨膜跨膜钙内流钙内流及细胞及细胞内的内的钙释放钙释放，降低细胞内，降低细胞内游离钙浓度及其利用率游离钙浓度及其利用率2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析前言前言二氢吡啶二氢吡啶类钙通道类钙通道阻滞药物阻滞药物能抑制能抑制ATP酶的活性，降低心酶的活性，降低心肌收缩力；使平滑肌细胞松弛，肌收缩力；使平滑肌细胞松弛，血管扩张，降低外周血管阻力血管扩张，降低外周血管阻力 2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析前言前言二氢吡啶二氢吡
3、啶类钙通道类钙通道阻滞药物阻滞药物又称钙又称钙拮抗剂拮抗剂主要用于治疗高血压，心绞痛、主要用于治疗高血压，心绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等。此外，还用于血性心脏病等。此外，还用于原发性肺动脉高压、缺血性脑原发性肺动脉高压、缺血性脑卒中、肥厚性心肌病等卒中、肥厚性心肌病等 2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析前言前言二氢吡啶二氢吡啶类钙通道类钙通道阻滞药物阻滞药物根据化学结构的不同，钙拮抗剂根据化学结构的不同，钙拮抗剂可分为可分为4类；类；二氢吡啶类；二氢吡啶类；苯基烷胺类；苯基烷胺类；苯并硫类；苯并硫类；二二苯基哌嗪类等。其中苯基哌嗪类等。其
4、中二氢吡啶类二氢吡啶类钙拮抗剂钙拮抗剂是上世纪是上世纪60年代后期研年代后期研究开发的一类新型药物。究开发的一类新型药物。2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析第一节第一节:二氢吡啶类药物的结构与性质二氢吡啶类药物的结构与性质本类药物均含有苯基本类药物均含有苯基-1,4-二氢吡啶的二氢吡啶的母核母核1,4二氢吡啶二氢吡啶环和环和NH基是必基是必需基团，若二需基团，若二氢吡啶环氧化氢吡啶环氧化或还原，就会或还原，就会失去活性；失去活性；3,5位酯基为必位酯基为必要基团，酯基要基团，酯基中烷氧基不同中烷氧基不同时活性增大；时活性增大；4位为苯环取代，位为苯环取代，苯环邻位或间位苯环邻位或
5、间位有吸电子基团时有吸电子基团时活性增强；活性增强；2，6位多为低位多为低级烷基，至少一级烷基，至少一侧为低级烷基时侧为低级烷基时有利于增加活性；有利于增加活性；2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析第一节第一节 二氢吡啶类药物的结构与性质二氢吡啶类药物的结构与性质本类药物均含有苯基本类药物均含有苯基-1,4-二氢吡啶的母核二氢吡啶的母核这种构像能增这种构像能增强与受体结合能强与受体结合能力力X射线衍射表明，射线衍射表明，1,4二氢吡啶环二氢吡啶环为船式结构为船式结构苯环上的邻位苯环上的邻位或间位取代基使或间位取代基使苯环同二氢吡啶苯环同二氢吡啶环呈垂直状态，环呈垂直状态，苯环上的取
6、代基苯环上的取代基与与4位位H同侧，同侧，2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析硝苯地平硝苯地平一、结构特征一、结构特征2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析尼群地平尼群地平2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析尼莫地平尼莫地平2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析尼索地平尼索地平2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析非洛地平非洛地平2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析拉西地平拉西地平2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析伊拉地平伊拉地平2023-
7、1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析尼伐地平尼伐地平2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析盐酸尼卡地平盐酸尼卡地平2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析二、主要理化性质二、主要理化性质 1、二氢吡啶环的、二氢吡啶环的还原性还原性 氧化还原反应（铈量法）氧化还原反应（铈量法）鉴别鉴别或氧化还原滴定或氧化还原滴定法法含量测定含量测定。2、硝基氧化性、硝基氧化性 先将硝基还原为芳胺，在用先将硝基还原为芳胺，在用重氮化重氮化-偶合反应偶合反应鉴鉴别。别。2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析与碱作用时与碱作用时,1,4-位氢均可位氢均可发生解离发生解离,形成形成p-共轭
8、而共轭而发生颜色变化发生颜色变化,利用该类反利用该类反应可鉴别本类药物应可鉴别本类药物遇光极不稳定遇光极不稳定,易发生光化学易发生光化学歧化反应歧化反应3、二氢吡啶环氨基质、二氢吡啶环氨基质子解离性子解离性4、稳定性、稳定性5、旋光性、旋光性6、吸收光谱特性、吸收光谱特性2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析第二节第二节 鉴别试验鉴别试验一、化学鉴别法一、化学鉴别法（一）与亚铁盐反应（一）与亚铁盐反应 二氢吡啶类药物苯环上硝基具有氧化性，可将氢氧化亚二氢吡啶类药物苯环上硝基具有氧化性，可将氢氧化亚铁氧化成铁氧化成红棕色红棕色氢氧化铁沉淀氢氧化铁沉淀。2023-1-25二氢吡啶类钙通道
9、阻滞药物的分析2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析三三2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析第三节第三节 有关物质的检查有关物质的检查2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析2023-1
10、-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析第四节第四节 含量测定含量测定一、铈量法（氧化还原滴定法）一、铈量法（氧化还原滴定法）2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析二、紫外二、紫外-可见分光光度法可见分光光度法2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析三、高效液相色谱法三、高效液相色谱法2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析第五节第五节 体内二氢吡啶类药物的分析体内二氢吡啶类药物的分析2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分
11、析2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析七、LC-MS/MS2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析v 四极杆质量分析器由四根带有特定直流电压DC和射频电压RF的平行杆组成。相对的两组杆上分别加有电压(DC+RF)和-(DC+RF)，四级杆上的电压变化时，通过质谱仪来过滤具有不同 m/z 值的离子。2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析可使用概念模型来说明单四极杆质谱仪的理论样品在外部电离源中离子化，生成的所有离子收集在漏斗中。不同颜色和大小的球代表具有不同 m/z 值的
12、不同离子。四极杆质量过滤器用移动带表示，通过移动带上不同大小的孔（代表不同的电压组合）过滤离子，离子从漏斗经过过滤器到达检测器。当带（质量分析器）移动时，或杆上的电压变化时，通过质谱仪来 过滤具有不同 m/z 值的离子 2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析三重四极杆质谱仪的工作原理模型在此示例中，使用第一级四极杆来选择前级离子，并将其发送到六级杆碰 撞反应池以进行碎裂。然后通过第三级四极杆来扫描碎片离子（产物离子）。2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析具体机理就具体机理就不深入讲解了不深入讲解了2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析v 总离子流色谱图：总离子流
13、色谱图：在在GC-MS或或LC-MS等方法中使用的一种色谱图。质等方法中使用的一种色谱图。质量分析器在可能出现的质荷比范围内以固定时间间隔重量分析器在可能出现的质荷比范围内以固定时间间隔重复地扫描，检测系统就可连续不断的得到变化着的质谱复地扫描，检测系统就可连续不断的得到变化着的质谱信号。计算机一边收集存储，一边将每次扫描的离子流信号。计算机一边收集存储，一边将每次扫描的离子流求和，获得总离子流。求和，获得总离子流。总离子流随时间变化的图谱称总离子流随时间变化的图谱称为为总离子流色谱图总离子流色谱图(TIC)。在。在TIC中，纵坐标表示收集中，纵坐标表示收集存储离子的电流总强度，横坐标表示离子
14、的生成时间或存储离子的电流总强度，横坐标表示离子的生成时间或连续扫描的扫描次数。连续扫描的扫描次数。2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析v 提取离子色谱图：提取离子色谱图：EIC（Extracted Ion Chromatogram）即提即提取离子色谱图，就是从取离子色谱图，就是从TICTIC中提取的某个离子的中提取的某个离子的色谱图；色谱图；SIMSIM是一种扫描模式，是一种扫描模式，single ion monitor or select ion monitor。2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析 质谱定量时质谱定量时,是以后面产生的碎片峰（子离子）定量是以后面产
15、生的碎片峰（子离子）定量,但是这一子离子是由母离子在碰撞室产生的特征性碎片，但是这一子离子是由母离子在碰撞室产生的特征性碎片，所以用所以用MRMMRM定量灵敏度会比用定量灵敏度会比用SIMSIM定量好很多。定量好很多。建立方法的步骤是：用一定溶度的标准品溶液（建立方法的步骤是：用一定溶度的标准品溶液（1-1-10 ug/mL10 ug/mL）TuneTune化合物的一级质谱条件，找到母离子的化合物的一级质谱条件，找到母离子的最佳质谱条件，然后对母离子进行打碎，优化碰撞能量，最佳质谱条件，然后对母离子进行打碎，优化碰撞能量，得到其特征性的子离子。最后利用该质谱条件和该母离得到其特征性的子离子。最
16、后利用该质谱条件和该母离子子-子离子对进行定量。子离子对进行定量。2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析（1 1）将样品由贮存器送入电离室。）将样品由贮存器送入电离室。（2 2）样品被高能量（）样品被高能量（7070100ev100ev）的电子流冲击。）的电子流冲击。通常，首先被打掉一个电子形成分子离子（母离通常，首先被打掉一个电子形成分子离子（母离子），若干分子离子在电子流的冲击下，可进一子），若干分子离子在电子流的冲击下，可进一步裂解成较小的子离子及中性碎片，其中正离子步裂解成较小的子离子及中性碎片，其中正离子被安装在电离室的正电压装置排斥进入加速室。被安装在电离室的正电压装置排
17、斥进入加速室。（只要正离子的寿命在（只要正离子的寿命在10105 510106 6s s）。）。2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析（3 3）加速室中有）加速室中有2000V2000V的高压电场，正离子在高压电场的的高压电场，正离子在高压电场的作用下得到加速，然后进入分离管。在加速室里，正离作用下得到加速，然后进入分离管。在加速室里，正离子所获得的动能应该等于加速电压和离子电荷的乘积子所获得的动能应该等于加速电压和离子电荷的乘积（即电荷在电场中的位能）。（即电荷在电场中的位能）。式（式（9.19.1）中）中z z为离子电荷数为离子电荷数,U U为加速电压。显然，为加速电压。显然，在
18、一定的加速电压下，离子的运动速度与质量在一定的加速电压下，离子的运动速度与质量m m有关。有关。（9.1）2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析 （4 4）分离管为一定半径的圆形管道，在分离管的）分离管为一定半径的圆形管道，在分离管的四周存在均匀磁场。在磁场的作用下，离子的运动四周存在均匀磁场。在磁场的作用下，离子的运动由直线运动变为匀速圆周运动。此时，圆周上任何由直线运动变为匀速圆周运动。此时，圆周上任何一点的向心力和离心力相等。故：一点的向心力和离心力相等。故：m2/R=H z （9.2）其中，其中，R R为圆周半径，为圆周半径，H H为磁场强度。为磁场强度。2023-1-25二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析
