1、2020/11/261Index醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素探讨探讨CKD合并高血压患者的优选降压治疗方案合并高血压患者的优选降压治疗方案高血压合并高血压合并CKD患者的优选患者的优选CCB中国超过中国超过15%15%的高血压患者合并的高血压患者合并CKDCKDp采用前瞻性高血压基线调查了中国部分地区的采用前瞻性高血压基线调查了中国部分地区的26,655例高血压患者，了解中国高血压患者相关危险例高血压患者，了解中国高血压患者相关危险因素、靶器官损害及并存疾病因素、靶器官损害及并存疾病(心、脑、糖尿病及肾病心、脑、糖尿病及肾病)的发生率以及不同危险分层
2、和不同高血压类型的发生率以及不同危险分层和不同高血压类型的分布状态，并观察的分布状态，并观察4周、周、12周经药物治疗后总体人群和不同危险分层及不同高血压类型患者高血压周经药物治疗后总体人群和不同危险分层及不同高血压类型患者高血压治疗达标情况治疗达标情况戚文航等.中华心血管病杂志.2007;5:457-60.随着血压升高，随着血压升高，CKDCKD患者罹患患者罹患CVDCVD风险增加风险增加Ninomiya T,et al.Circulation.2008;118:2694-701高醛固酮血症导致高血压高醛固酮血症导致高血压Rossi GB.Hypertens Res.2011;34(1):4
3、346醛固酮在高血压心肾损害中发挥重要作用醛固酮在高血压心肾损害中发挥重要作用Abassi Z,et al.Biochem Pharmacol.2009 Oct 15;78(8):933-40.醛固酮介导血管炎症的发生醛固酮介导血管炎症的发生Blasi ER,et al.Kidney Int.2003 May;63(5):1791-800*P0.05OPNMCP-1IL-1IL-6醛固酮介导氧化应激的发生醛固酮介导氧化应激的发生35%P0.01Keidar S,et al.Circulation 2004,109:2213-2220醛固酮显著增加心肌的纤维化醛固酮显著增加心肌的纤维化与盐水组相
4、比：与盐水组相比：*P0.001;P0.01WT：野生型鼠；：野生型鼠；APNKO：脂联素缺乏鼠：脂联素缺乏鼠Sam F,et al.Endocrinology.2010;151:322331醛固酮呈浓度依赖性诱导细胞凋亡醛固酮呈浓度依赖性诱导细胞凋亡与对照组相比：与对照组相比：*P0.0001P0.001;与与10-8mol/L相比：相比：P0.0001;与与10-7mol/L相比：相比：P0.01Mano A,et al.Circulation 2004,110:317-323醛固酮介导的炎症、氧化应激、纤维化和细胞凋亡导致心肾损害醛固酮介导的炎症、氧化应激、纤维化和细胞凋亡导致心肾损害S
5、chrier RW,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2010 Jun;5(6):1132-40醛固酮对于中国高血压合并醛固酮对于中国高血压合并CKD患者患者而言更为重要而言更为重要中国人群盐摄入量较高中国人群盐摄入量较高Ueshima H,et al.J Hum Hypertens 17:631-639约约60%60%的中国高血压患者属于盐敏感性的中国高血压患者属于盐敏感性刘治全等.高血压杂志.1998;6(1):30-4醛固酮水平增高导致盐敏感性高血压的发生醛固酮水平增高导致盐敏感性高血压的发生Fujita T.J Mol Med.2008;86:729734高盐饮食
6、和醛固酮过多促进高血压患者肾功能恶化高盐饮食和醛固酮过多促进高血压患者肾功能恶化Pimenta E,et al.Hypertension.2008;51:339-344Index醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素探讨探讨CKD合并高血压患者的优选降压治疗方案合并高血压患者的优选降压治疗方案高血压合并高血压合并CKD患者的优选患者的优选CCB降压治疗、延缓降压治疗、延缓CKDCKD进展、降低进展、降低CVDCVD风险风险,是高血压合并是高血压合并CKDCKD患者的三大治疗目标患者的三大治疗目标Mancia G,et al.J Hypertens 2007,2
7、5(6):1105-87 Chobanian AV,et al.JAMA 2003,289(19):2560-72中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616Levey AS,et al.Am J Kidney Dis.2004;43(5 Suppl 1):S1-290.JNC72007 ESC/ESH高血压指南高血压指南K/DOQI慢性肾脏病慢性肾脏病临床实践指南临床实践指南 治疗目标治疗目标严格严格控制血压控制血压延缓延缓肾病进展肾病进展降低心血管降低心血管疾病风险疾病风险2010 中国高血中国高血压防治指南压防治指南指南推荐：指南推荐：CKDCKD
8、患者应严格控制血压患者应严格控制血压指南指南时间时间 收缩压（收缩压（mmHg）舒张压（舒张压（mmHg）高血压指南高血压指南ESC/ESH20071g/d者可更低者可更低)1g/d者可更低者可更低)JSH20091g/d：125)1g/d：75)中国中国201013080CKD指南指南K/DOQI200413080英国英国NICE2008140(ACR70mg/mmol：130)90(ACR70mg/mmol：80)OGIHARA T,et al.Hypertens Res 2009;32:3107.Mancia G,et al.J Hypertens 2007,25(6):1105-87
9、中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616 Kidney Disease Outcomes Quality Initiative(K/DOQI).Am J Kidney Dis 2004,43(5 Suppl 1):S1-290.ACR：尿蛋白/尿肌酐比问题问题1 1：RAASRAAS阻断剂是指南推荐高血压合并阻断剂是指南推荐高血压合并CKDCKD患者的首选降压药物患者的首选降压药物中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616RAASRAAS阻断剂长期治疗可出现阻断剂长期治疗可出现“醛固酮逃逸醛固酮逃逸”Stru
10、thers AD.Heart.2004;90:1229-1234血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素血管紧张素II醛固酮醛固酮血钾血钾醛固酮醛固酮但但问题问题2 2：临床上部分有拮抗醛固酮作用的降压药物可产生对肾功能不利的不良反应：临床上部分有拮抗醛固酮作用的降压药物可产生对肾功能不利的不良反应中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616RAASRAAS阻断剂和保钾利尿剂是导致高钾血症的独立危险因素阻断剂和保钾利尿剂是导致高钾血症的独立危险因素Indermitte J,et al.Drug Saf
11、.2007;30(1):71-80.保钾利尿剂中包括醛固酮拮抗剂安体舒通高钾血症的定义：血钾5.0 mmol/L醛固酮拮抗剂治疗高血压合并醛固酮拮抗剂治疗高血压合并CKDCKD患者，可导致血钾升高和肾功能恶化患者，可导致血钾升高和肾功能恶化Pisoni R,et al.J Hum Hypertens.2011 Jun 16.doi:10.1038/jhh.2011.60.Epub ahead of printD DHHP P-C CC CB Bs s具具有有不不同同程程度度的的盐盐皮皮质质激激素素受受体体拮拮抗抗作作用，用，可可阻阻断断醛醛固固酮酮诱诱导导的的受受体体活活化化 一项来自 Pfi
12、zer 全球研发中心的报告显示，DHP-CCBs 具有不同程度的盐皮质激素受体拮抗作用，可以阻断醛固酮诱导的受体活化Dietz JD,et al.Hypertension.2008;51:742-48 药物浓度药物浓度(mol/L)CCBsCCBs导致高钾血症的风险显著低于导致高钾血症的风险显著低于ACEIACEIWeinberg JM,et al.Arch Intern Med.2009 Sep 28;169(17):1587-94问题问题3 3：高血压合并高血压合并CKDCKD患者常需要联合治疗患者常需要联合治疗UKPDS:英国糖尿病前瞻性研究英国糖尿病前瞻性研究;ABCD:糖尿病患者血压
13、合理控制研究糖尿病患者血压合理控制研究;MDRD:肾脏病饮食改良研究肾脏病饮食改良研究;HOT:高血压理想治疗研究高血压理想治疗研究;AASK:非洲裔美国人的肾脏病及高血压研究非洲裔美国人的肾脏病及高血压研究DBP：舒张压；：舒张压；MAP：平均动脉压：平均动脉压Bakris GL et al.Am J Kidney Dis.2000;36:646-61.AASK MAP 92目标血压目标血压(mm Hg)抗高血压药物平均使用数量抗高血压药物平均使用数量1UKPDS DBP 85ABCD DBP 75MDRD MAP 92HOT DBP 80试验试验23420102010中国高血压防治指南推荐
14、高血压合并中国高血压防治指南推荐高血压合并CKDCKD患者联合降压治疗方案患者联合降压治疗方案中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616AHAAHA声明：声明：ACEIACEI联合利尿剂是急性肾功能衰竭的诱因之一联合利尿剂是急性肾功能衰竭的诱因之一Schoolwerth AC,et al.Circulation.2001;104:1985-91.但但RAAS阻断剂阻断剂+CCBs？CCBs CCBs 与与RAASRAAS阻断剂联合，作用互补阻断剂联合，作用互补高血压：外周血管收缩高血压：外周血管收缩CCBs外周血管舒张引起血压下降外周血管舒张引起血压下
15、降醛固酮水平增高醛固酮水平增高Ang增高增高血压下降刺激压力感血压下降刺激压力感受器激活受器激活RAAS和和SNSACEI/ARB外周血管阻力降低：外周血管阻力降低：联合联合用药有效降低血压用药有效降低血压抑制外周血管平滑肌收缩抑制外周血管平滑肌收缩 Stanton T,et al.J Hum Hypertens 2002;16:75-78Kenneth A.et al.Am J Hypertens 2004;17:793-801FACTSFACTS研究：研究：CCBs(CCBs(波依定波依定)联合联合ACEIACEI降压达标降压达标率高达率高达80%80%Chen YY,et al.Jour
16、nal of Peking University.2007;39(6):619-23.血压达标率（血压达标率（%）78.778.679.002040联合氢氯噻嗪联合氢氯噻嗪（n=91）联合美托洛尔联合美托洛尔(n=84)联合赖诺普利联合赖诺普利（n=84）8W80.280.574.112W60血压达标：血压达标：BP140/90 mmHg血压达标率血压达标率在三组间两在三组间两两比较无统两比较无统计学差异计学差异80100ACEI/CCBsACEI/CCBs较较单药治疗减少高血压伴糖尿病肾病患者的尿蛋白单药治疗减少高血压伴糖尿病肾病患者的尿蛋白Bakris GL,et al.Kidney In
17、t.1998;54(4):12839.尿蛋白尿蛋白(mg/d)时间时间(月月)CCBs(n=11)ACEI(n=12)联合组联合组(n=14)*联合组与两单药组相比：联合组与两单药组相比：P0.05*160013001000700400基线基线36912CCBs(CCBs(非洛地平非洛地平)联合联合ACEIACEI延缓高血压伴非糖尿病肾病患者疾病进展延缓高血压伴非糖尿病肾病患者疾病进展Herlitz H,et al.Nephro Dial Transplant 2001;16:2158-65A AC CC COOMMP PL LI IS SHH研研究：究：A AC CE EI I/C CC C
18、B Bs s较较A AC CE EI I/利利尿尿剂剂降降低低高高血血压压患患者者心心血血管管事事件件发发生生及及死死亡亡风风险险达达2 20 0%Jamerson K et al.N Engl J Med 2008;359:2417-28.一项多中心、随机、双盲研究，纳入了一项多中心、随机、双盲研究，纳入了11506例伴心血管高危因素的高血压患者例伴心血管高危因素的高血压患者主要终点：包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因心绞痛住院、心脏骤停后复苏主要终点：包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因心绞痛住院、心脏骤停后复苏和冠脉血运重建的心血管复合终点和冠脉血运重建的心血管复合
19、终点发生主要终点事件的患发生主要终点事件的患者者(%)HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)风险降低风险降低20%时间（月）时间（月）P1.5mg/dl的患者的患者(n=470)Ruilope LM,et al.J Am Soc Nephrol 2001;12:218-25 470例基线血肌酐1.5mg/dl的高血压患者HHOOT T-肾肾病病亚亚组组分分析：析：以以非非洛洛地地平平为为基基础础的的联联合合方方案案对对肾肾功功能能无无不不良良影影响响Ruilope LM,et al.J Am Soc Nephrol 2001;12:218-25 1.001.001.921.920.
20、980.981.231.230.960.961.011.011.681.681.001.001.161.160.990.990.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.5血清肌酐浓度血清肌酐浓度(mg/dl)基线基线 研究结束时研究结束时所有患者所有患者基础血肌酐基础血肌酐1.5mg/dl基础血肌酐基础血肌酐1.5mg/dl肌酐清除率肌酐清除率60ml/min/1.73m2肌酐清除率肌酐清除率60ml/min/1.73m2所有患者：所有患者：n=15,601P=NSP=NSFEVERFEVER研究：非洛地平缓释片组与安慰剂组研究：非洛地平缓释片组与安慰剂组血压上血压上
21、较小较小的差异的差异即即可对可对心血管心血管事件产生事件产生较较大影响大影响33%(P=0.0112)32%(P=0.0153)31%(P=0.0053)35%(P=0.0074)27%(P=0.0019)27%(P=0.0002)非洛地平缓释片非洛地平缓释片+利尿剂组利尿剂组Vs.Vs.安慰剂安慰剂+利尿剂组利尿剂组Liu L,et al.J Hypertens.2005;23(12):2157-729,711名合并名合并1个或个或2个其他心血管危个其他心血管危险因素或疾病的高险因素或疾病的高血压患者血压患者(50-79岁岁)非洛地平缓释片非洛地平缓释片 5 mg/d+利尿剂利尿剂(n=48
22、41)安慰剂安慰剂+利尿剂利尿剂(n=4870)随随机机分分组组随访随访5年年4/2mmHg138.1/82.3mmHg141.6/83.9mmHg总结总结n醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素nRAAS阻断剂阻断剂/CCBs是高血压合并是高血压合并CKD患者的优选联合降压方案患者的优选联合降压方案n高血压合并高血压合并CKD患者的优选患者的优选CCB非洛地平是对盐皮质激素受体的作用最强的非洛地平是对盐皮质激素受体的作用最强的CCB，促进尿钠排泄，改善醛固酮介导的心肾受，促进尿钠排泄，改善醛固酮介导的心肾受损损有效降低高血压合并有效降低高血压合并CKD患者血压患者血压改善高血压患者的肾功能指标改善高血压患者的肾功能指标降低高血压患者心血管事件风险降低高血压患者心血管事件风险2020/11/2644谢谢观赏！
