1、第三节 钠、钾通道阻滞剂Sodium&Potassium Channels Blockers一、钠通道阻滞剂一、钠通道阻滞剂?钠通道：选择性允许 钠离子跨膜通过的离子通道，在维持细胞兴奋性及正常生理功能上十分重要。?钠通道阻滞剂：是一类能够 抑制钠离子内流，从而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期的药物，因而具有良好的抗心律失常作用。抗心律失常药分类?I类 钠通道阻滞剂奎尼丁、利多卡因、普鲁帕酮?II类 受体阻滞剂普萘洛尔?III类 延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞剂）盐酸胺碘酮?IV类 钙阻滞剂盐酸维拉帕米、地尔硫卓?局部麻醉药?抗心率失常药心肌细胞钠离子通道钠通道
2、阻滞剂(I 类抗心律失常)分类?Ia 类：为适度（30%）阻滞钠通道，除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如：奎尼丁，普鲁卡因胺，丙吡胺。?Ib类：为轻度（10%以下）阻滞钠通道，对钠离子内流抑制作用较弱，属 窄谱药，只用于室性心律失常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。?Ic 类：为重度（50%以上）阻滞钠通道，抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属 广谱抗心律失常药。如：普罗帕酮，氟卡尼。窦性心律?人体右心房上有一个特殊的小结节，由特殊的细胞构成，叫做窦房结。它可以自
3、动地、有节律地产生电流，电流按传导组织的顺序传送到心脏的各个部位，从而引起心肌细胞的收缩和舒张。人体正常的心跳就是从这里发出的，这就是“心脏起搏点”。窦房结每发生1次冲动，心脏就跳动1次，在医学上称为“窦性心律”。所以，心脏正常的跳动就应该是窦性心律。窦性心律不齐窦性心律不齐?呼吸性窦性心律不齐是窦性心律不齐中最常见的一种。多发生于儿童、青年及老年人，中年人较少见。?窦房结的频率每分钟60100次，但有25%的青年人心率为5060次/分，6岁以前的儿童可超出100次/分，初生婴儿则可达100150次/分。?非呼吸性窦性心律不齐较少见，具体原因还不十分清楚，有人认为与生气、情绪不稳定、或使用某些
4、药物（如洋地黄，吗啡等）有关。?窦性心动过缓如心率不低于每分种 50次，无症状者，无需治疗。1.1 Ia类钠通道阻滞剂硫酸奎尼丁NNHHHOCH3OH2SO4H2O224389?金鸡钠树皮中含有的一种生物碱。?构型分别是3R，4S，8R，9S，为右旋体。奎核碱环喹啉环羟甲基(9S)-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇?奎尼丁分子碱性较强，可制成各种盐类。?用于治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心房扑动，作用最强。?缺点：1/3患者发生耳鸣、失听、头痛、偶有晕厥或猝死。2-羟基奎尼丁O-去甲基奎尼丁乙烯基氧化物奎尼丁的代谢反应奎尼丁的代谢反应1.2 Ib 类钠离子通道阻滞剂盐酸美西律?1964年发现，原
5、来为局部麻醉药物和抗惊厥药物，?1972年发现其抗心律失常作用。?对心肌梗死后的心律失常有效，不良反应少。?药用外消旋体。?用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋地黄中毒、心肌梗死、心脏手术所引起者）美西律的合成路线同类药物?利多卡因 妥卡胺?钠通道阻滞剂（Ib）-治疗各种室性心律失常?局部麻醉药-作用机制相似、作用部位不同苯妥英?洋地黄中毒而致心律失常的首选药物-抑制 出现的触发活动-改善 伴发的传导阻滞?抗癫痫药物1.3 Ic类钠通道阻滞剂?均能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。普罗帕酮普罗帕酮氟卡尼氟卡尼
6、二、钾通道阻滞剂?钾通道是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。?广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体等细胞。?存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时，钾离子外流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦心律。?钾通道抑制剂很多?无机物Cs+（铯），Ba2+，阻滞钾通道后，能致人死亡?动物毒素有强大的钾通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂毒动物毒素?动物毒素大多是有毒动物毒腺制造的并以毒液形式注入其他动物体内的蛋白类化合物，如蛇毒、蜂毒、蝎毒、蜘蛛毒、蜈蚣毒、蚁毒、河豚毒、章鱼毒、沙蚕毒等以及由海洋动物产生的扇贝毒素、石房蛤毒素、海兔毒素
7、等。毒液中还会有多种酶。急求常识?防止毒液扩散：用布带、绳子等扎紧伤口上方，注意止血带不要松，但只能使用 2小时，否则造成所扎紧部位远端缺血性坏死。也可每隔 1520分钟松开l2分钟。?除去毒液：可用清水或氨水彻底冲洗，也可用 1：5000高锰酸钾溶液冲洗。?中和毒液：静脉注射单价或多价抗蛇毒血清。?局部对症治疗。冷敷，外用止痛药；给予皮质类固醇和血容量扩充剂以治疗中毒性休克。用抗菌素预防感染；注射破伤风抗毒素以防破伤风。钠、钾离子通道阻滞剂的对比钠通道阻滞剂心律失常治疗抑制Na+内流抑制心肌细胞AP振幅和频率减慢传导延长有效不应期I 类 钠通道阻滞剂奎尼丁、利多卡因、普鲁帕酮钾通道阻滞剂心律
8、失常治疗抑制K+外流延长动作电位时程复极化抑制III 类 钾通道阻滞剂盐酸胺碘酮胺碘酮胺碘酮?又名乙胺碘呋酮、胺碘达隆，为苯并呋喃类化合物；?在改造扩冠和解痉药凯林时得到，作用持久，使用较安全；?临床上用于治疗心绞痛,对其他治疗失败的复发性室颤有预防效果，对其他抗心律失常药物治疗无效的顽固性阵发性心动过速有效。钾通道阻滞剂代表药物胺碘酮的发现?1960s，临床上用于治疗心绞痛?发现它对钾通道有阻滞作用?对钠、钙通道有一定阻滞作用?对、受体有非竟争性阻滞作用?1970s，作为抗心律失常药正式用于临床?具有广谱抗心律失常作用?可用于其他药物治疗无效的严重心律失常吸收与代谢特点?本品口服吸收慢，一周
9、左右才起效?半衰期长达9.3344 天?分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内?主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相似药理活性。（Deethylamiodarone）。理化性质?稳定性-固体盐酸盐避光密闭贮藏，三年不分解-水溶液发生降解-有机溶液稳定性比水溶液好?鉴别反应-羰基反应（成黄色的苯腙沉淀）-加硫酸微热、分解、氧化产生碘蒸气同类药物主要学习内容?重点药物-盐酸美西律-盐酸胺碘酮?钠、钾离子通道药物的作用和分类第五节 NO供体药物NO Donor Drugs简介?一氧化氮（NO）是一种重要的执行信使作用的气体分子。?NO 供体药物是在体内释放得到外源性的NO 分子，临床上治疗心绞痛
10、的主要药物。?1992年被Science 杂志评为当年的明星分子?1998年药理学家Furchgott R.F.、Ignarro L.J.和Murad F.因发现NO 是心血管系统的信使分子而荣获诺贝尔生理医学奖NO重要性?作用广泛，在心血管、免疫、神经等系统具有重要的生理功能；?NO是第一个发现的气体信使分子，对今后其它信使的发现有重大的启示作用；?NO调控剂在新药研究方面具有潜在的价值和应用前景（糖尿病、高血压、癌症、毒瘾、中风、肠炎、学习障碍、休克、晒伤、厌食）。NO在体内的合成及作用?一氧化氮合酶存在于血管内皮细胞中?在一定条件下，如乙酰胆碱作用下，将L-精氨酸分解产生NO和L-瓜氨酸
11、。?NO也称为内皮舒张因子（EDRF）?有效扩张血管（静脉血管）降低血压NO 供体药作用机制?NO 即内皮舒张因子，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管（静脉血管），降低血压；?NO 供体药物在一定条件下释放得到外源性 NO 分子，为治疗心绞痛的主要药物。激活NO供体鸟苷酸环化酶GTPcGMPcGMP蛋白激酶去磷酸轻链肌凝蛋白肌凝蛋白血管松弛扩张缓解心绞痛等疾病NO心绞痛的治疗途径心肌急剧的暂时性缺血、缺氧，是冠心病的常见症状。?增加心肌供氧（主要）?减少心肌缺氧?扩张冠状动脉硝酸甘油的作用机制?分解出NO?扩张气管平滑肌?推测-许多内源性物质通过NO起作用硝酸甘油?阿尔佛雷德?诺贝尔（A
12、lfred Bernhard Nobel）生于1833年10月21，只读过一年正规小学?1850s诺贝尔为自己确定的课题是寻求一种安全的引爆装置?1864年他在瑞典第一次获得了硝化甘油的引爆装置雷管的专利权，完成了他的第一项重大发明?1867年他把产于德国北部的多孔的硅藻土与硝化甘油混合制成了两种固体炸药?诺贝尔晚年患心脏病，又受风湿病的折磨。好像命运故意跟这位大发明家开玩笑一样，他经常服用的扩张血管的药物，就是与他一生事业休戚相关的硝化甘油1.硝酸酯及亚硝酸酯类药物?共同特点：经口腔黏膜吸收迅速，起效快，抗心绞痛作用明显。?erythrityl tetranitrate作用时间较长；?iso
13、sorbide dinitrate为二硝酸酯，脂溶性大，易透过血脑屏障，有头痛的不良作用。硝酸甘油硝酸甘油硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯（消心痛）（消心痛）丁四硝酯丁四硝酯nitroglycerin isosorbide dinitrate erythrityl tetranitratenitroglycerin isosorbide dinitrate erythrityl tetranitrate代表药物：硝酸甘油A.理化性质?常温下为油状液体，低温固化，有一定的挥发性和吸水性，过热和光照都会分解-避光保存。?在中性和弱酸性条件下相对稳定。?在碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇（亲核取代）、烯类
14、化合物（消除）和醛（-消除）。ONO2RH-OHR +NO3-+H2ORONO2-OHROH +NO3-+NO3-+H2ORHO-OHONO2RHB.鉴别反应?加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体硝酸甘油甘油二硝酸酯甘油单硝酸酯甘 油极性化合物CO2糖原,蛋白质,脂质,核苷尿液,胆汁排出体外硝酸甘油的生物转化和代谢临床应用及特点?治疗心绞痛。?也能治疗哮喘、胃肠道痉挛（不常用）。能引起偏头痛?药物代谢动力学特点：肝脏首过效应明显，粘膜或舌下含服或静脉注射给药。吸收快，起效快(1-2min)，持续10-45min?硝酸酯类药物容易产生耐受性，但换药后，再继续服用该类药
15、物仍然有效。有机硝酸酯类?经典的血管扩张剂-包括有机硝酸酯类和有机亚硝酸酯类-亚硝酸硫醇酯等?早在1867年，亚硝酸异戊酯先引入临床?需吸入给药，副作用较大其他的硝酸酯及亚硝酸酯类药物?硝酸异山梨酯口服生物利用度极低，仅为3%，大多数在胃肠道、肝脏破坏，故口服需大剂量，一般为舌下含服，10min起效，持效约1h。?进入体内循环后，很快代谢为2-和5-单硝酸异山梨酯，均有活性，且单硝酸异山梨酯无肝脏首过效应，生物利用度达100%。?可用于冠心病、心绞痛、急性心肌梗死和充血性心力衰竭的治疗、预防与急救。硝酸异山梨酯isosorbide dinitrate单硝酸异山梨醇单硝酸异山梨醇isosorbi
16、de mononitrate 硝酸酯类药物的对比2.非硝酸酯类药物?吗多明 具扩张血管作用；舌下给药后24min即可起效，持续有效时间为67 hr；疗效可靠，首过效应较低；比硝酸甘油作用优越，无头痛、眩晕等中枢副作用；还有抗血小板聚集的作用，可预防血栓的形成。?硝普钠 为络合物，容易水解，释放出NO；强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效。吗多明吗多明硝普钠硝普钠molsidomine sodium nitroprussidemolsidomine sodium nitroprusside体内代谢?在肝脏内代谢生成SIN-1?然后经碱催化与分子氧反应?自发释放出NO分子主要学习内容?重点药物-硝酸甘油?NO供体药物的作用机制
