1、降尿酸药物新认识内容内容 高尿酸血症治疗目标及意义高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行病学山东沿海地区高尿酸血症流行病学23降尿酸药物的分类及药物特点降尿酸药物的分类及药物特点4 非布司他的特点及临床研究非布司他的特点及临床研究55 总结总结 尿酸代谢的进化尿酸代谢的进化1.动物越高级，血尿酸水平越高动物越高级，血尿酸水平越高（1）鼠类正常血尿酸浓度约）鼠类正常血尿酸浓度约1 mg/dL（2）人类正常血尿酸浓度约）人类正常血尿酸浓度约6 mg/dL2.原因如下：原因如下：（1）高级灵长类动物尿酸氧化酶基因失活）高级灵长类动物尿酸氧化酶基因失活（2）高级动物进化出肾脏尿酸重吸收功
2、能）高级动物进化出肾脏尿酸重吸收功能为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高生化方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因生化方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因 人类尿酸代谢的进化人类尿酸代谢的进化包括粪便和尿，所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。Arthritis Research&Therapy ,12:R63 导致药物蓄积,从而产生药物毒性。OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶更加安全有效0 mg/Dl,的患者比例 不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢（2）人类正常血尿酸浓度约6 mg/dL包括粪便和尿，所以轻
3、、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。年 EULAR指南建议：肾积水、多囊肾、海绵肾 等导致尿液排出障碍的疾病禁用；Q5组(392-480mol/L)2004和和 年课题组对山东沿年课题组对山东沿海常驻居民（海常驻居民（2004年：年：5004人，人，年年:6382人）进行了人）进行了2次大规模原发性高尿酸血症次大规模原发性高尿酸血症和痛风流行病学调查。和痛风流行病学调查。山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查我们的研究结果我们的研究结果山东沿海山东沿海HUA患病率患病率男性女性总体05101520252004200918.3222.898.5611.8913.2716
4、.99HUA患 病 率（%）男性女性总体0.00.51.01.52.02.520042009痛风 患病率（%）痛风 患病率（%）1.941.490.421.271.11.36山东沿海痛风患病率山东沿海痛风患病率 山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果The Journal of Rheumatology,35:1859-64Rheumatol Int.,33(3):705-10 中华内分泌代谢杂志，,27（7）：548-552（注：（注：男性男性22542254例，年龄例，年龄2020岁岁）年的调查结果显示，随着血尿酸水平的升高，男性和女性年的调查结果显示，随
5、着血尿酸水平的升高，男性和女性MS的患病率均的患病率均明显增加，男性明显增加，男性HUA患者患者MS患病率为患病率为28.64%，女性为，女性为50.93%。山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果（注：（注：女性女性29342934例，年龄例，年龄2020岁岁）高尿酸血症的分型高尿酸血症的分型尿酸生成过多尿酸生成过多尿酸排泄减少尿酸排泄减少外源性嘌呤外源性嘌呤内源性嘌呤内源性嘌呤HUA分型分型根据根据Cua/Ccr比值比值,HUA分型如下：分型如下：（1 1）生成过多型：生成过多型：Cua/Ccr 10%（2）排泄不良型：）排泄不良型：Cua/Ccr 420m
6、ol/L(男男)SUA360mol/L(女女)SUA540mol/L420（男）（男）360(女女)SUA540mol/L生活指生活指导导3-6个月个月生生活活指指导导+降降尿尿酸酸治治疗疗每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者300mol/L)无效无效有有无无有有无无降尿酸药物治疗起点及治疗目标降尿酸药物治疗起点及治疗目标56789有心血管危险因素或有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗疾病，开始治疗所有对象所有对象开始治疗开始治疗初级治疗目标初级治疗目标最终治疗目标最终治疗目标单位：单位：mg/
7、dl 有痛风，有痛风，开始治疗开始治疗 随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加血尿酸是血尿酸是决定痛风发病的主要因素决定痛风发病的主要因素。当血尿酸。当血尿酸 6mg/dl，发生痛风的危发生痛风的危险明显升高，血尿酸险明显升高，血尿酸8mg/dL时，痛风累计发病率迅速上升。时，痛风累计发病率迅速上升。血尿酸血尿酸392mol/L，发生慢性肾衰的风险明显增加：，发生慢性肾衰的风险明显增加：（1）男性增加）男性增加94%（HR 1.94，95%CI 1.203.14,P=0.007)（2）女性增加）女性增加420%（HR ,95%CI 1.9014.2,P=0.01)
8、Nephrol Dial Transplant()26:25582566Nephrol Dial Transplant()26:25582566Q Q5 5组组(392-480mol/L)(392-480mol/L)Q Q1-41-4组组HUA与急性肾功能衰竭与急性肾功能衰竭 2449例不同尿酸水平参试者的队列研究结果显示：血尿酸是急慢性例不同尿酸水平参试者的队列研究结果显示：血尿酸是急慢性肾衰发生的强有力预测因素肾衰发生的强有力预测因素。SUA每升高每升高60mol/L，发生急性肾衰，发生急性肾衰的风险增加的风险增加74%（95%CI 33127%）。）。Nephrol Dial Trans
9、plant()26:25582566Q Q5 5组组(392-480mol/L)(392-480mol/L)Q Q1-41-4组组内容内容 高尿酸血症治疗目标及意义高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行病学山东沿海地区高尿酸血症流行病学23降尿酸药物的分类及药物特点降尿酸药物的分类及药物特点4 非布司他的特点及临床研究非布司他的特点及临床研究55 总结总结降尿酸药物降尿酸药物 抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂 嘌呤类：嘌呤类：别嘌醇别嘌醇、羟基别嘌醇、羟基别嘌醇 非嘌呤类：非嘌呤类：非布索坦非布索坦促进尿酸排泄的药物促进尿酸排泄的药物促
10、尿酸肾脏排泄药：促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆（立加利仙）苯溴马隆（立加利仙）新型促尿酸排泄药：新型促尿酸排泄药：URAT1URAT1抑制剂抑制剂促进尿酸分解的药物促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶尿酸氧化酶降尿酸药物种类降尿酸药物种类HUA的饮食治疗的饮食治疗 荟萃分析显示，严格荟萃分析显示，严格饮食治疗饮食治疗大约可以使血尿酸降低大约可以使血尿酸降低7090mol/L。2.严格的饮食控制难以长期坚持。严格的饮食控制难以长期坚持。1.Curr Opin Rheumatol,23:192-202;2.N Engl J Med,2004,350:1093-1103饮食治疗是降尿酸的基础治疗，但难以使尿酸长
11、期达标。饮食治疗是降尿酸的基础治疗，但难以使尿酸长期达标。降尿酸药物的选择降尿酸药物的选择比较比较别嘌醇别嘌醇立加利仙立加利仙作用机制抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成减少尿酸在肾小管重吸收，促进尿酸在肾小管排泌价格低廉较高对肾脏的毒性较轻，可用于肾功能不全的患者有一定肾毒性；不适合尿路结石的患者国外使用情况首选的降尿酸药欧美国家禁止使用皮肤不良反应黄种人中出现严重皮疹，病死率高较少出现皮肤不良反应中国使用情况“望而生畏”、“初生牛犊”、“无知而无畏”首选药物l别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）抑制剂l于1966年获得 FDA批准，是
12、过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物l相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖 别嘌呤醇l价格低廉，长l从“源头”控制尿酸l可用于肾结石、肾功能不全的患者l在西方，长期作为首选药物 别嘌醇的特殊地位别嘌呤醇别嘌呤醇作用机制作用机制 结构和嘌呤类似结构和嘌呤类似非选择性抑制酶活性非选择性抑制酶活性 影响其他嘌呤及嘧啶代谢。导致不良反应较多，毒副作用比较大 只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)(XO)需重复大剂量给药维持较高的药物水平 导致药物蓄积,从而产生药物毒性。别嘌呤醇别嘌呤醇SCHLESINGER N.Drugs,2004,64(21):2399-2416起始剂
13、量起始剂量100mg/d100mg/d，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量 50mg/d50mg/d每周可递增每周可递增5050100mg100mg，一日最大量，一日最大量 600mg600mg-Ccr60ml/min-Ccr60ml/min，推荐剂量为，推荐剂量为50mg-100mg/d50mg-100mg/d -Ccr15ml/min -Ccr100mg,360umol/Ll61%有一次以上发作l11%有三次以上发作l32有痛风石l60%有关节肿胀l消化道不良反应l轻重不一的别嘌醇相关的药疹 别嘌醇双刃剑l轻者l固定性红斑型l麻疹样红斑型l荨麻疹型l
14、玫瑰糠疹型 别嘌醇引起的皮疹l重者l重症多形红斑型（SJS）l大疱性表皮坏死松解型 （TEN）l剥脱性皮炎型别嘌醇引起的皮疹 中国痛风人群中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率突变阳性率应用应用PCR测序分型法测序分型法(sequencing-based typing，PCR-SBT)对中国北方对中国北方汉族汉族560名痛风患者名痛风患者HLA-B*5801的检测结果显示，的检测结果显示，HLA-B*5801突变突变阳性率为阳性率为10.5%，在目前报道的各种族中仅次于韩国。在目前报道的各种族中仅次于韩国。HLA-B*5801 基因突变阳性率基因突变阳性率中国汉族中国汉族10.5%韩国韩国
15、12.6%欧洲欧洲1.6%日本日本1.2%别嘌呤醇不良反应信息通报别嘌呤醇不良反应信息通报 年年10月月21号国家食品药品管理局发布了第号国家食品药品管理局发布了第57期期药品不良药品不良反应信息通报反应信息通报，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。年年1月月1日至日至12月月31日，国家药品不良反应检测中心共收到日，国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应別嘌呤醇不良反应/事件病例报告事件病例报告485例，超敏反应病例报告例，超敏反应病例报告140例（例（6）。）。1.苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。2
16、.其代谢产物其代谢产物 6-羟基苯溴马隆羟基苯溴马隆有生物活性，半衰期为有生物活性，半衰期为30小时，主要由肾脏排出体外。小时，主要由肾脏排出体外。3.达标率高、副作用少达标率高、副作用少 4.偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。5.该药可与别嘌呤醇或非布索坦联合应用。该药可与别嘌呤醇或非布索坦联合应用。6.与与华法林、阿司匹林、吡嗪酰胺华法林、阿司匹林、吡嗪酰胺间存在相互影响。间存在相互影响。苯溴马隆苯溴马隆 苯溴马隆的特点苯溴马隆的特点作用机理作用机理 促进尿酸排泄促进尿酸排泄起效时间起效时间 快快，4356umol/L或内生肌酐清除或内生肌酐清
17、除 率率20ml/min时禁用；时禁用；4.肾积水、多囊肾、海绵肾肾积水、多囊肾、海绵肾 等导致等导致尿液排尿液排出障碍的疾病出障碍的疾病禁用；禁用；5.嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧 下降引起的下降引起的尿酸大量产生或过度排泄尿酸大量产生或过度排泄时时相对禁忌。相对禁忌。苯溴马隆应用中注意事项苯溴马隆应用中注意事项苯溴马隆苯溴马隆作用部位作用部位内容内容 高尿酸血症治疗目标及意义高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行病学山东沿海地区高尿酸血症流行病学23降尿酸药物的分类及药物特点降尿酸药物的分类及药物特点4 非布司他的特点及临床研究非布司他
18、的特点及临床研究55 总结总结 2004年初在 申请上市 年10月欧洲EMEA 上市 年2月 FDA批准上市 ACR指南推荐高尿酸血症治疗一线用药。非布司他非布司他 u 非布司他（非布司他（FebuxostatFebuxostat）由）由 帝人帝人公司研发，为新一代黄嘌呤氧化酶公司研发，为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂抑制剂u FDA FDA批准的适应症用于痛风高尿酸批准的适应症用于痛风高尿酸血症治疗血症治疗u 痛风性肾病的首选药物痛风性肾病的首选药物u 高尿酸血症、痛风患者药物治疗的高尿酸血症、痛风患者药物治疗的一线用药一线用药欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑
19、制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变非布司他40 mg对 80 mg 和120 mg 均有长效Hamburger M,et al.Postgrad Med.Nov;123(6 Suppl 1):3-36.年 EULAR指南建议：指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择Khanna D,et al.Arthritis Care Res(Hoboken).Oct;64(10):1431-46.年 ACR指南建议：推荐非布司他作为痛风患者的 一线降尿酸疗法（ULT）药物PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤OMPDC：乳清酸核苷酸脱羧酶-参与嘧啶代谢
20、合成DNAXO：黄嘌呤氧化酶-产生尿酸 作用机制作用机制 对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制 不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢 不良反应 非布司他不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤合成过程嘧啶合成过程次黄嘌呤黄嘌呤尿 酸别嘌醇非布司他PNP:嘌呤核苷磷酸化酶XO:黄嘌呤氧化酶XO:黄嘌呤氧化酶(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；小剂量即可发挥较高活性，相对安全。对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂还原型XO
21、氧化型XO黄嘌呤氧化酶XO非布司他(-)(-)别嘌醇(-)钼蝶呤中心自氧化 作用机制作用机制药代动力学药代动力学 吸收：生物利用度47%。食物不影响其降尿血酸效果 分布：血浆蛋白结合率 半衰期：58h 代谢：药物主要经肝脏代谢 排泄：非布司他通过肝脏和肾脏途径进行消除。代谢后的非活性物质49%通过肾脏排泄、45%经过粪便排泄，属于多途径排泄别嘌呤醇别嘌呤醇肝脏肝脏肝脏肝脏非布司他非布司他肾脏肾脏尿中排泄尿中排泄粪中排泄粪中排泄尿中排泄尿中排泄肾脏肾脏排泄路径：别嘌呤醇是在肝脏代排泄路径：别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物谢后成为活性产物-羟基嘌呤，羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。只通过
22、肾脏排泄，是单途径排泄。所以，所以，肾功能不全的患者需要调肾功能不全的患者需要调整剂量整剂量。排泄路径：非布司他是在肝脏代谢排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，和尿，所以轻、中度肾功能不全患所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。者，无需调整剂量。非布司他非布司他随机随机,双盲，多中心研究双盲，多中心研究题目类型方法结论出处II期临床研究随机,双盲，多中心研究153例尿酸值例尿酸值8.0mg/dL的痛风患者，的痛风患者，随机分为非布司他组（随机分为非布司他组（40，80或或
23、120 mg）及安慰剂组）及安慰剂组降血尿酸非布司他各剂量组降血尿酸非布司他各剂量组VS安慰剂安慰剂组，均有显著性差异组，均有显著性差异(P0.001)。非布司他强效、快速降低血尿酸。Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923FOCUS研究 II期临床试验随机开放实验116例痛风患者，为期例痛风患者，为期5年的开放性年的开放性研究，考察非布司他治疗期间降低研究，考察非布司他治疗期间降低及维持尿酸水平及维持尿酸水平6.0 mg/dl 情况情况非布司他非布司他 80mg或或120mg/d时，时，93%患患者维持者维持UA非布司非布司他他 40mg别嘌呤
24、醇别嘌呤醇(300/200mg)对于轻度/中度肾功能不全的患者，非布司他与别嘌呤醇相比，非布司他强效安全。Becker et al.Arthritis Research&Therapy 2010,12:R63非布司他非布司他-II-II期临床试验期临床试验Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923.非布司他，一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂：随机,双盲，28天，多中心研究n 非布司他 vs 安慰剂n 153例尿酸值的痛风患者 非布司他组（非布司他组（40，80或或120 mg）安慰剂组安慰剂组n主要考察其治疗痛风的安全性和有效性非布司他强效降低血尿酸非布
25、司他强效降低血尿酸非布司他各剂量组非布司他各剂量组VS安慰剂组，均有显著性差异安慰剂组，均有显著性差异(P0.001)每次随访时每次随访时尿酸值尿酸值 的患者比例的患者比例非布司他各剂量非布司他各剂量组组Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923.安慰剂组安慰剂组FOCUSFOCUS研究研究IIII期临床试验期临床试验n 116例痛风患者n 为期5年的开放性研究n 考察非布司他治疗期间维持尿酸水平6.0 mg/dl 情况FOCUSFebuxostat Open Label of Urate-Lowering Efficacy and SafetyS
26、chumacher et al.44非布司他持久控制非布司他持久控制血尿酸、痛风不再发作血尿酸、痛风不再发作n 非布司他 80mg或120mg/d时，93%患者维持n 5年后痛风不再发作n 大部分患者痛风结节溶解Schumacher et al.FACTFACT研究研究 III III期临床试验期临床试验非布司他对痛风石的影响 与别嘌呤醇对照Susan P,Febuxostat:A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout.The Annals of Pharmacother
27、apy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194 研究对象：760例，其中156例有痛风石，血尿酸水平 480umol/L随机分为3组：-别嘌呤醇 300mg组 -非布司他 80mg组 -非布司他 120mg组随访52周46非布司他比别嘌呤醇组非布司他比别嘌呤醇组痛风石缩小更显著痛风石缩小更显著别嘌呤醇300mg非布司他80mg非布司他 120mg随访28周时28.629.549.5*随访52周时49.765.5*83.4*痛风石的缩小程度（%）Susan P,Febuxostat:A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Trea
28、tment of Hyperuricemia and Gout.The Annals of Pharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194 注：，APEXAPEX研究研究 III III期临床试验期临床试验评价非布司他的临床疗效。是 上规模最大的痛风试验。Susan P,Febuxostat:A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout.The Annals of Pharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2
29、194 随机，双盲，28周，多中心临床研究纳入尿酸值的1067例痛风患者随机分为5组：-安慰剂组：121例 -别嘌呤醇组：100300mg，268例 -非布司他 80mg组：262例 -非布司他 120mg组：269例 -非布司他 240mg组：134例非布司他显著降低血尿酸，非布司他显著降低血尿酸，优于别嘌呤醇优于别嘌呤醇Susan P,Febuxostat:A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout.The Annals of Pharmacotherapy:Vol.4
30、0,No.12,pp.2187-2194（和安慰剂相比）*（和安慰剂、别嘌呤醇相比）非布司他显著降低血尿酸，呈剂量相关SUA SUA 6.0 mg/dl6.0 mg/dlSUA SUA 6.0 mg/dl6.0 mg/dlCONFIRMS IIICONFIRMS III期临床试验期临床试验在FACT、APEX基础上，比较非布司他与别嘌呤醇对轻、中度肾损害病人(Clcr30-89ml/min)的临床疗效及安全性。纳入尿酸值的2269例痛风患者，6个月随机分为3组：-非布司他 40mg组 -非布司他 80mg组 -别嘌呤醇组：300mg（轻、中度肾损害病人200mg）Becker et al.Ar
31、thritis Research&Therapy ,12:R63更加安全有效-别嘌呤醇 300mg组尿酸代谢的进化Arthritis Care Res(Hoboken).欧洲：剂量100mg,=300mg,60-72%94，95%CI 1.轻重不一的别嘌醇相关的药疹促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆（立加利仙）非布司他强效降低血尿酸对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制Hamburger M,et al.HUA与急性肾功能衰竭非布司他更强效、更安全、达标率高Schumacher et al.非布司他 80mg组；CONFIRMS III期临床试验Q5组(392-480mol/L)非布司他非布司他-强效安
32、全强效安全尿酸值 420mol/L420mol/L时，起始药物治疗时，起始药物治疗3.3.高尿酸血症合并心脑血管疾病或代谢性疾病的治疗目标为血尿酸高尿酸血症合并心脑血管疾病或代谢性疾病的治疗目标为血尿酸360mol/L360mol/L，痛风患者血尿酸应，痛风患者血尿酸应300mol/L300mol/L4.4.非布司他、别嘌呤醇均为治疗痛风的一线用药非布司他、别嘌呤醇均为治疗痛风的一线用药5.5.别嘌呤醇超敏反应在中国汉族人群中的发生率高于欧美及别嘌呤醇超敏反应在中国汉族人群中的发生率高于欧美及 人群人群6.6.与别嘌呤醇相比，非布司他降尿酸作用更强、更安全与别嘌呤醇相比，非布司他降尿酸作用更强、更安全7.7.高尿酸血症及痛风应坚持长期治疗，持续达标高尿酸血症及痛风应坚持长期治疗，持续达标
