1、1“反应停反应停”致致“海豹畸形儿海豹畸形儿”2023-1-272蝮蛇抗栓酶致出血蝮蛇抗栓酶致出血2023-1-273环丙沙星致皮下出血环丙沙星致皮下出血2023-1-274环丙沙星致光敏性皮炎环丙沙星致光敏性皮炎2023-1-275环丙沙星和诺氟沙星环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜致过敏性紫癜2023-1-276环丙沙星致双手剥脱性皮炎环丙沙星致双手剥脱性皮炎2023-1-272023-1-277第十章第十章 药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病8是药物在正常用法和用量时由药是药物在正常用法和用量时由药物引起的有害和不期望产生的反物引起的有害和不期望产生的反应。应。是药物固有的作用
2、和药物相互作是药物固有的作用和药物相互作用的结果。用的结果。包括包括副作用、毒性反应、依赖性、副作用、毒性反应、依赖性、特异质反应、过敏反应、致畸、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌和致突变反应。致癌和致突变反应。不包括不包括药物过量、药物滥用和治药物过量、药物滥用和治疗错误。疗错误。定定 义义（adverse reaction,ADR）药物不良反应药物不良反应2023-1-279药源性疾病药源性疾病（drug induced diseases,DID）由药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程的疾病。它既是医源性疾病的组成部分之一，又是药物不良反应的延伸。2023-1-2710根据不良反应
3、与药物剂量有无关系分类根据不良反应与药物剂量有无关系分类 根据不良反应的根据不良反应的性质分类性质分类分分 类类分类依据2023-1-2711根据不良反应与药物剂量有无关系分类根据不良反应与药物剂量有无关系分类 与药物剂量有关与药物剂量有关(A(A型反应型反应)与药物剂量无关与药物剂量无关(B(B型反应型反应)2023-1-2712与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增加而加重。加而加重。一般可以预测，发生率高，死亡率低。一般可以预测，发生率高，死亡率低。例如，镇静催眠药对中枢神经系统的抑制例如，镇静催眠药对中枢神经系统的抑制性不良反应就属于性不良反应就属于A
4、 A型不良反应。型不良反应。2023-1-27（量变型异常）A型不良反应13B型不良反应（质变型异常）2023-1-27与药物剂量无关，分为与药物剂量无关，分为药物异常性与病人异常药物异常性与病人异常性两种性两种药物异常性包括药物有药物异常性包括药物有效成分的降解产物、杂效成分的降解产物、杂质、添加剂、赋形剂、质、添加剂、赋形剂、等所引起的异常作用。等所引起的异常作用。此外，药物的过敏反应、此外，药物的过敏反应、致癌作用和致畸作用也致癌作用和致畸作用也属于属于B型不良反应。其型不良反应。其特点是发生率较低，但特点是发生率较低，但死亡率高，难以预测。死亡率高，难以预测。病人病人异常性包括高敏性异
5、常性包括高敏性体质、特异性遗传体质，体质、特异性遗传体质，如红细胞葡萄糖如红细胞葡萄糖-6-磷酸磷酸脱氢酶缺乏所致的溶血脱氢酶缺乏所致的溶血性贫血等。性贫血等。14A型与B型药物不良反应的特点及区分2023-1-2715根据不良反应的性质分类 副作用副作用(side effect)(side effect)毒性作用毒性作用(toxic effect)(toxic effect)后遗效应后遗效应(residual effect)(residual effect)依赖性依赖性(dependence)(dependence)特异质反应特异质反应(idiosyncratic reaction)(idi
6、osyncratic reaction)变态反应变态反应(allergic reaction)(allergic reaction)致癌作用致癌作用(carcinogenesis)(carcinogenesis)致畸作用致畸作用(teratogenesis)(teratogenesis)致突变作用致突变作用(mutagenesis)(mutagenesis)特殊毒性特殊毒性特殊反应特殊反应2023-1-2716副作用（side effect）是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复的功能性变化。2023-1-2717毒性反应（毒性反应（toxic react
7、ion）多数药物均有一定的毒性，可引起用多数药物均有一定的毒性，可引起用药后中毒反应。药后中毒反应。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒剂量过大引起的毒性反应称急性中毒（acute toxicity）。长期应用引起的毒性反应称慢性中毒长期应用引起的毒性反应称慢性中毒（chronic toxicity）。）。2023-1-2718后遗效应（residual effect）停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。有些后遗效应是短暂的（如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象）。有些后遗效应是持久的（如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退）。2023-1-2719特殊反应（unusu
8、al effect）与药理作用无关的，难以预测的不良反应。根据其发生机制可分为基因缺陷引起的特殊反应和免疫反应异常引起的变态反应（allergy）。2023-1-2720依赖性（dependence）反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要求继续服药，以达到精神上欣快感。身体依赖性为反复使用某种药停后引起生理功能的改变而产生的戒断症状。2023-1-2721特殊毒性致畸作用（teratogenesis）致癌作用(carcinogenesis）致突变作用（mutagenesis）是药物引起的三是药物引起的三种
9、特殊毒性。种特殊毒性。2023-1-2722药物不良反应和药源性疾病的发生机制药物不良反应和药源性疾病的发生机制 病人反应先天性异常病人反应先天性异常 获得性异常获得性异常 药物因素药物因素 药物相互作用药物相互作用 间接反应间接反应 2023-1-2723病人反应先天性异常 变态反应变态反应 型型 、型、型、型、型、型和自身免疫反应型和自身免疫反应 遗传因素决定的不良反应遗传因素决定的不良反应 药动学异常药动学异常 、药效学异常、药效学异常 、特异反应性、特异反应性 先天性敏感性增高引起的其他反应先天性敏感性增高引起的其他反应2023-1-2724获得性异常 肝脏疾患肝脏疾患 肾脏疾患肾脏疾
10、患 药物受体异常药物受体异常 2023-1-2725药物因素 由于剂量过大、生物利用度改变、不由于剂量过大、生物利用度改变、不恰当的给药途径等引起的不良反应。恰当的给药途径等引起的不良反应。停药反应停药反应 立体异构药物和不良反应立体异构药物和不良反应 2023-1-2726联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-101011-152816-2054药物相互作用药物相互作用 2023-1-2727间接反应 胎儿畸形：胎儿畸形：反应停引起海豹儿反应停引起海豹儿 第三代效应第三代效应 ：己烯雌酚引起少女阴道癌己烯雌酚引起少女阴道癌2023-1-2728 药物不良反应和药源性疾病的药物不良反
11、应和药源性疾病的诊断和处理诊断和处理 2023-1-2729以前对这种反应是否有结论性的报告。以前对这种反应是否有结论性的报告。这种不良事件这种不良事件(adverse event)是否发生在被怀疑是否发生在被怀疑的药物应用之后的药物应用之后(时序性时序性)。在 停 止 使 用 被 怀 疑 的 药 物在 停 止 使 用 被 怀 疑 的 药 物(撤 药 试 验，撤 药 试 验，dischallenge)，不良反应获得改善。，不良反应获得改善。再 次 使 用 被 怀 疑 的 药 物 后再 次 使 用 被 怀 疑 的 药 物 后(包 括 皮 试，包 括 皮 试，rechallenge)这种不良反应又
12、发生这种不良反应又发生(激惹现象激惹现象)。诊断药物不良反应的主要依据2023-1-2730是否有药物以外的可疑因素引起这种反应。是否有药物以外的可疑因素引起这种反应。在应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生。在应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生。是否从血液或其他体液内检测到了可引起是否从血液或其他体液内检测到了可引起毒性的药物浓度。毒性的药物浓度。诊断药物不良反应的主要依据2023-1-2731当剂量增加或降低时，反应是否也随之加当剂量增加或降低时，反应是否也随之加重或改善。重或改善。以前病人是否对该药物或相似药物有相同以前病人是否对该药物或相似药物有相同的反应。的反应。反应是否被任何客观证据证
13、实反应是否被任何客观证据证实。诊断药物不良反应的主要依据2023-1-2732不良反应的可能度(degree of probability)在确定药物和不良反应之间的因果关系时通在确定药物和不良反应之间的因果关系时通常根据下述标准进行分类：常根据下述标准进行分类：2023-1-27可疑可疑doubtful条件条件conditional可能可能possible 很可能很可能probable肯定肯定definite 33符合“肯定(definite)”的标准 用药后符合合理的时间顺序；用药后符合合理的时间顺序；从体液或组织内测得的药物浓度获得证实；从体液或组织内测得的药物浓度获得证实；符合被怀疑药
14、物的反应特点；符合被怀疑药物的反应特点；停止用药即可改善，或者再次用药又发生；停止用药即可改善，或者再次用药又发生；不能由病人的疾病所解释。不能由病人的疾病所解释。2023-1-2734符合“很可能(probable)”的标准 在药物应用之后有一个合理的时间顺序；在药物应用之后有一个合理的时间顺序；符合药物已知的反应特点；符合药物已知的反应特点；经停药证实，但未经再给药证实；经停药证实，但未经再给药证实；病人的疾病不能解释。病人的疾病不能解释。2023-1-2735符合“可能(possible)”的标准 有合理的时间顺序；有合理的时间顺序；可能符合，也可能不符合已知的反应方式；可能符合，也可能
15、不符合已知的反应方式；可以由患者的临床表现或已知的药物反应可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释。特征解释。2023-1-2736符合“条件(conditional)”的标准 时间顺序合理；时间顺序合理；与药物已知的不良反应不符；与药物已知的不良反应不符；不能以疾病来解释。不能以疾病来解释。2023-1-2737符合“可疑(doubtful)”的标准 反应很可能是由被怀疑药物以外的反应很可能是由被怀疑药物以外的其他因素引起。其他因素引起。2023-1-2738药物不良反应和药源性疾病的治疗原则 首先是停止应用所有药物，此后根据病情采取治疗首先是停止应用所有药物，此后根据病情采取治疗方案。
16、方案。药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊处药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊处理，药物消除后，可以缓解。理，药物消除后，可以缓解。症状严重时须进行对症治疗，可选用特异性拮抗剂。症状严重时须进行对症治疗，可选用特异性拮抗剂。若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防止日若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防止日后再度发生。后再度发生。2023-1-2739药物不良反应和药源性疾病的监测药物不良反应和药源性疾病的监测2023-1-2740 药品上市前安全性试验研究的局限性病例有限研究时间有限观察期短试验对象选择范围有限(不包括特殊用药人群)用药条件控制严格(患有某些疾病不得参试)研
17、究目的单纯(仅限于试验规定的内容)因此，加强药品上市后的监测有利于及时发现各种不良反应，特别是严重的和罕见的不良反应。为何要加强药品不良反应监测?2023-1-2741不良反应不良反应药物药物发现方法发现方法眼粘膜与皮肤综合征眼粘膜与皮肤综合征普拉洛尔普拉洛尔 自发呈报自发呈报血栓栓塞血栓栓塞口服避孕药口服避孕药病例对照研究病例对照研究肾病肾病解热镇痛药解热镇痛药自发呈报自发呈报乳酸酸中毒乳酸酸中毒苯乙双胍苯乙双胍列队研究列队研究哮喘引起的死亡哮喘引起的死亡拟交感气雾剂拟交感气雾剂病例对照研究病例对照研究亚急性脊髓视神经病亚急性脊髓视神经病氯碘羟喹氯碘羟喹自发呈报自发呈报女儿发生阴道癌女儿发生
18、阴道癌己烯雌酚己烯雌酚病例对照研究病例对照研究再生障碍性贫血再生障碍性贫血氯霉素氯霉素自发呈报自发呈报黄疸黄疸氟烷氟烷自发呈报自发呈报腹膜后纤维变性腹膜后纤维变性美西麦角美西麦角列队研究列队研究 表1 自反应停事件后发现的重要药物不良反应2023-1-2742及时发现严重罕见的及时发现严重罕见的ADR避免重复发生避免重复发生药品再评价的依据药品再评价的依据为政府决策提供技术支持为政府决策提供技术支持药物流行病学与临床药理学研究基础药物流行病学与临床药理学研究基础促进生产商的自律行为促进生产商的自律行为 ADR信息通报制度信息通报制度(马兜铃酸肾毒性警示马兜铃酸肾毒性警示)ADR监测在药品上市后
19、安全性评价中的作用2023-1-2743自愿呈报系统自愿呈报系统(spontaneous reporting system）处方事件监测处方事件监测(prescription event monitoring)医院集中监测医院集中监测(intensive hospital monitoring)病例对照研究病例对照研究(case-control studies)队列研究队列研究(cohort studies)医学记录链医学记录链(record linkage)ADR监测的主要方法 2023-1-2744队列研究 常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和前
20、瞻性研究两种。前瞻性研究两种。回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应发生的因素。发生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料而能收集到全部资料。队列研究不能发现罕见的不良反应。队列研究不能发现罕见的不良反应。2023-1-2745病例对照研究 病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物的不良反应时，在有这种反应的病人和没有的不良反应时，在有这种反应的病人和没有这种反应的病人中
21、比较被怀疑药物的应用情这种反应的病人中比较被怀疑药物的应用情况。况。病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。L己烯雌酚引起女儿阴道腺癌己烯雌酚引起女儿阴道腺癌L反应停引起反应停引起 “海豹肢畸形海豹肢畸形(phocomelia)(phocomelia)”婴婴儿儿 2023-1-2746自愿呈报系统 由于队列研究和病例对照研究的缺陷，自愿由于队列研究和病例对照研究的缺陷，自愿呈报系统可有效地提出药物引起不良反应的呈报系统可有效地提出药物引起不良反应的早期信号；早期信号；是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延迟出现的不良反应以及药物相互作用的唯一迟出现的不良反应以及药物相互作用的唯一可行方法。可行方法。2023-1-27
