1、中国乳腺癌发病较欧美年轻40岁患者比例数据来源18%上海肿瘤医院10%全美SEER数据库50%年轻患者有主观生育需求但怀孕率仅5%！J Clin Oncol 2012;31:73-79年轻患者后续生育率低下的原因主观担心复发缺乏患癌后生育相关知识客观卵巢早衰/功能异常长期内分泌治疗辅助生殖技术不完善保护乳腺癌患者的卵巢功能化疗与卵巢功能损害1LHRH-a保护卵巢的生理基础2LHRH-a保护卵巢的临床实践3保护乳腺癌患者的卵巢功能化疗与卵巢功能损害1LHRH-a保护卵巢的生理基础2LHRH-a保护卵巢的临床实践3化疗对月经状态的影响 多数年轻患者难以规避化疗 年轻患者闭经概率 未行化疗:1%35
2、岁化疗:60%35-40岁化疗:80%后续月经恢复并不代表生育能力完全恢复J Clin Oncol 2006;24:1045-51评价年轻女性的卵巢生育功能 月经状态指标 闭经/月经恢复 卵巢早衰(早期绝经)化疗后闭经6或12月且FSH/E2达绝经后标准 卵巢储备功能性指标 抗缪勒管激素(AMH)Inhibin-B 囊状卵泡计数(AFC)化疗对卵巢储备功能的影响 Obstet Gynecol 2013;121:78-86化疗结束后12个月化疗期间(4周期AC,12周)J Clin Oncol 2006;24:4044-6化疗药的卵巢生殖毒性 环磷酰胺(CTX)具有最高生殖毒性 所有指南推荐的乳
3、腺癌辅助化疗方案都含CTXCrit Rev Oncol Hematol.2014;89:27-42乳腺癌患者卵巢保护的策略 目前可能保留女性生育能力的策略：辅助生殖技术(ART)的实施 胚胎冷冻:推荐 卵母细胞冷冻:推荐 卵巢组织低温保存 卵巢移植 保留生殖能力的手术 LHRH-a的应用:证据级别不高Fertility Preservation for Patients With Cancer:ASCO Clinical Practice Guideline UpdateJ Clin Oncol 2013;31:2500-2510.保护乳腺癌患者的卵巢功能化疗与卵巢功能损害1LHRH-a保护卵
4、巢的生理基础2LHRH-a保护卵巢的临床实践3FSH促进卵泡发育成熟 FSH二聚体的功能性分子是FSH FSH野生型小鼠卵巢FSH突变型(无功能)小鼠卵巢Nat Genet 1997;15:201-4.有黄体,提示卵泡发育正常停留在原始和初级卵泡LHRH-a耗竭性释放FSH 与LHRH竞争性结合LHRH受体,耗竭FSH和LH,并下调LHRH受体,最终降低E2J Soc Gynecol Invstig 1999;6:229-239化疗前用LHRH-a可能保护卵巢Nat Med 2011;17,1562-1563先LHRH-a,后化疗1.LHRH-a耗竭FSH2.低FSH水平不促进卵泡发育3.原始
5、卵泡受化疗毒性低4.撤LHRH-a后恢复卵泡发育化疗无LHRH-a1.化疗直接损伤发育卵泡2.FSH继续促进原始卵泡发育3.化疗继续破坏发育的卵泡4.卵巢储备被耗竭LHRH-a/化疗对卵巢储备的影响02040608010012003612184周期EC化疗1年LHRH-a(无化疗)Hum Reprod 2006;21:2583-92Fertil Steril 2012;98:1326-30AMH%时间(月)保护乳腺癌患者的卵巢功能化疗与卵巢功能损害1LHRH-a保护卵巢的生理基础2LHRH-a保护卵巢的临床实践3循证医学证据:7项RCTs研究样本量药物月经恢复评价时间结果Badawy et a
6、l.200978Gos8月+Sverrisdottir et al.2009123Gos12月+ZORO.201163Gos6月-PROMISE-GIM6.2011281Tri12月+Munster et al.201249Tri6月-Elgindy et al.2013100Tri12月-POEMS.2014257Tri6月+PROMISE-GIM6研究JAMA 2011JAMA.2011;306:269-276化疗化疗+曲普瑞林中位年龄(岁)3939T156%61%N050%41%G1/247%44%ER/PR+82%79%25.9%8.9%化疗组化疗+LHRH-a组PROMISE-GIM
7、6研究JAMA 2011 首要研究终点:化疗结束1年时卵巢早衰(早期绝经)率 定义:化疗后闭经满1年且FSH/E2达绝经后水平 未评价AMH,Inhibin-B,AFC等卵巢储备指标JAMA.2011;306:269-276绝对获益17%,P0.001POEMS研究ASCO 2014 主要终点：化疗结束2年时卵巢早衰率 定义:前6月闭经且FSH在绝经后水平 次要终点：1年及2年的卵巢功能紊乱率;怀孕率 探索性终点：DFS&OS;绝经前 I-IIIA期分层l年龄l化疗方案含CTX的标准化疗(n=131)含CTX的标准化疗+戈舍瑞林(n=126)R研究于完成入组前关闭Moore HCF,et al
8、.2014 ASCO Abstract LBA505POEMS主要终点:化疗结束2年时卵巢早衰率单因素分析化疗化疗+戈舍瑞林P值2年卵巢早衰率15/69=22%5/66=8%0.02多因素分析OR95%CIP值单侧双侧分层*0.300.09-0.970.020.04多变量*0.360.11-1.140.040.08*分别将年龄和化疗方案通过分层因素或多变量校正进行分析Moore HCF,et al.2014 ASCO Abstract LBA505.POEMS次要终点:怀孕标准化疗(n=113)化疗+戈舍瑞林(n=105)校正后ORP值尝试怀孕(%)16240.12实现怀孕(%)11212.4
9、50.03 1次分娩(%)7152.510.05 分娩或正怀孕(%)9182.450.04总婴儿数 1218Moore HCF,et al.2014 ASCO Abstract LBA505PROMISE-GIM6和POEMS研究难度与缺陷 多重采样指标(临床/血样),多个采样时间点PROMISE-GIM6POEMS入组样本数281257首要终点卵巢早衰率闭经+FSH/E2若未测FSH/E2,则仅凭闭经闭经+FSH/E2FSH检测率67%53%AMH检测率未行未行怀孕情况未报道报道循证医学证据:7项RCTs研究样本量药物月经恢复评价时间结果Badawy et al.200978Gos8月+Sv
10、errisdottir et al.2009123Gos12月+ZORO.201163Gos6月-PROMISE-GIM6.2011281Tri12月+Munster et al.201249Tri6月-Elgindy et al.2013100Tri12月-POEMS.2014257(135)Tri6月+5项RCTs联合Meta分析 LHRH-a降低化疗引起的卵巢早衰风险The Breast 2013;22:150-157HR=0.40(95%CI 0.21-0.75)绝对获益10-20%5项RCTs联合Meta分析 总随访期内恢复月经状态The Breast 2013;22:150-157
11、HR=1.31(95%CI 0.93-1.85)上述临床试验的总体评价 不同临床试验的”卵巢早衰”定义不一致,样本量不大,实施质量不高,结论异质性大 多数研究仅以”月经恢复”作为”卵巢功能恢复”替代,很少研究评价真正的卵巢储备功能 荟萃分析支持LHRH-a可降低卵巢早衰风险,但证据级别不高,临床意义不切实LHRH-a保护卵巢的研究方向？满足患者期望的生育要求恢复/保护卵巢储备功能(AMH/AFC)恢复规律月经及FSH/E2周期波动恢复月经LHRH-a保护卵巢的研究方向？满足患者期望的生育要求恢复/保护卵巢储备功能(AMH/AFC)恢复规律月经及FSH/E2周期波动恢复月经LHRH-a终极研究目
12、标目前LHRH-a达到的要求卵母细胞冻存等辅助生殖技术以保护卵巢为目标应用LHRH-a？1.尚无充足证据作为优先考虑2.作为临床试验性使用3.作为一种辅助手段而非可信赖的方法Fertility Preservation for Patients With Cancer:ASCO Clinical Practice Guideline UpdateJ Clin Oncol 2013;31:2500-10 具体用法参考 使用对象:有生育功能,行化疗,与肿瘤ER状态无关 化疗中全程应用,28天一次 不建议与化疗同时开始,化疗前7-14天预处理Clin Endocrinology 1987;26:21
13、3-220LHRH-a保护卵巢影响预后吗?HR+乳腺癌:化疗诱导的闭经能带来生存获益NEJM 2010;362:2053-65NSABP B-30亚组分析ER+P0.001ER-P=0.85 LHRH-a保留卵巢功能,对远期生存的影响未知LHRH-a保护卵巢影响预后吗?HR阴性乳腺癌:化疗同期LHRH-a带来生存获益 机制未明,需进一步探索和大样本验证Moore HCF,et al.2014 ASCO Abstract LBA505.POEMS研究结论 现有证据倾向LHRH-a能降低卵巢早衰风险,但未能证实其保护卵巢储备的能力 临床上不建议LHRH-a常规用于卵巢保护,要保证生育功能,应借助妇产科辅助生殖技术 从临床试验或生殖辅助用药角度,可用LHRH-a,但需考虑药物毒副反应 LHRH-a保护卵巢对乳腺癌远期复发的影响未知
