1、CCDCCD药品认证管理中心药品认证管理中心确认与验证确认与验证岳勇岳勇 药品认证管理中心药品认证管理中心确认与验证确认与验证的主要内容的主要内容v确认与验证的管理原则确认与验证的管理原则v确认与验证的实施确认与验证的实施v确认与验证的验证状态的持续保持确认与验证的验证状态的持续保持v确认与验证文件的管理确认与验证文件的管理药品认证管理中心药品认证管理中心确认与验证的定义确认与验证的定义v确认确认证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。行并可达到预期结果的一系列活动。v验证验证证明任何操作规程（或方法）、检验方法、证明任何操作
2、规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。药品认证管理中心药品认证管理中心验证与确认的关系验证与确认的关系v验证和确认本质上是相同的概念验证和确认本质上是相同的概念v确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器v验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统v在此意义上，确认是验证的一部分在此意义上，确认是验证的一部分药品认证管理中心药品认证管理中心验证与再验证验证与再验证v验证验证与再验证与再验证v再验证再验证一项生产工艺，一个系统或设备经过验证一项生
3、产工艺，一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态没并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态没有发生变化而进行的验证活动。有发生变化而进行的验证活动。v验证是包括再验证，再验证是验证工作的延续。验证是包括再验证，再验证是验证工作的延续。药品认证管理中心药品认证管理中心工艺验证与工艺优选工艺验证与工艺优选v工艺验证工艺验证也称为过程验证。证明工艺在预期参数也称为过程验证。证明工艺在预期参数范围内运行时，能有效地、重复地生产出符合预定范围内运行时，能有效地、重复地生产出符合预定质量标准和质量属性的产品的有文件记录的一系列质量标准和质量属性的产品的有文件记录的一系列活动。是以
4、工艺的可靠性和重现性为目标，是对工活动。是以工艺的可靠性和重现性为目标，是对工艺优选条件的确认。艺优选条件的确认。v工艺优选工艺优选工艺开发的一个阶段，对工艺条件的优工艺开发的一个阶段，对工艺条件的优化过程。化过程。v工艺优选是工艺验证的基础或前提，不应拖到工艺工艺优选是工艺验证的基础或前提，不应拖到工艺验证阶段。验证阶段。药品认证管理中心药品认证管理中心最差条件与挑战性试验最差条件与挑战性试验v 最差条件最差条件在在SOP范围内，由工艺参数的上、下限和相关范围内，由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时与理想条件相比时，最差最差条件使产
5、品或者生产工艺失败的几率为最大条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，但这类最差但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。在正常运行时条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。在正常运行时可能发生。可能发生。v 挑战性试验挑战性试验确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。到预定的质量要求的试验。v挑战性试验也称苛刻条件试验，如加干热灭菌程序验证过程中，在侍灭菌的玻璃瓶中，人为地加入一定量的内毒素，按设定的程序灭菌，然后检查内毒素的残留
6、量，以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求。药品认证管理中心药品认证管理中心第一百三十八条企业应当确定需要进行第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过范围和程度应当经过风险评估风险评估来确定。来确定。药品认证管理中心药品认证管理中心通过风险评估的方法，一方面监管部门可以将通过风险评估的方法，一方面监管部门可以将有限的资源集中管理真正关键的项目；另一方有限的资源集中管理真正关键的项目；另一方面，制药企业也节约了运行成本。风险评估实面，制药企业
7、也节约了运行成本。风险评估实际上对于监管机构和企业而言，是一个双赢的际上对于监管机构和企业而言，是一个双赢的工具。工具。需要执行风险评估的人员对产品、工艺、需要执行风险评估的人员对产品、工艺、设备等有充分的认识和经验设备等有充分的认识和经验。药品认证管理中心药品认证管理中心 风险管理将监管部门和企业联系了起来，风险风险管理将监管部门和企业联系了起来，风险管理成为了监管部门和企业的共同语言。体现了我管理成为了监管部门和企业的共同语言。体现了我们这个行业的最大特点和根本原则，就是一切都要们这个行业的最大特点和根本原则，就是一切都要以患者的利益为出发点。不管是企业还是监管部门，以患者的利益为出发点。
8、不管是企业还是监管部门，所有工作都应该围绕着患者的利益开展，企业要从所有工作都应该围绕着患者的利益开展，企业要从降低患者用药风险的角度进行质量管理，监管部门降低患者用药风险的角度进行质量管理，监管部门也要从降低患者风险的角度对其进行监控和现场检也要从降低患者风险的角度对其进行监控和现场检查。风险管理加强了患者、企业和监管部门之间的查。风险管理加强了患者、企业和监管部门之间的联系。联系。药品认证管理中心药品认证管理中心建立风险评估系统建立风险评估系统-执行风险评估，找出关键的执行风险评估，找出关键的项目（设备、工艺参数）项目（设备、工艺参数）-建立验证主计划建立验证主计划（VMP),-完善完善V
9、MP的附件的附件:验证项目清单验证项目清单（列（列明了确认明了确认/验证的项目，以及时间安排）验证的项目，以及时间安排）药品认证管理中心药品认证管理中心所谓找出验证的范围：就是通过风险评估，确定所谓找出验证的范围：就是通过风险评估，确定关键的设备、工艺。关键的设备、工艺。所谓所谓验证的程度：即风险程验证的程度：即风险程度不同的项目，所需的关注程度不同，从而采取度不同的项目，所需的关注程度不同，从而采取的验证手段也不同。的验证手段也不同。药品认证管理中心药品认证管理中心如果没有进行风险评估就开展确认如果没有进行风险评估就开展确认/验证工作，会导验证工作，会导致两个问题：致两个问题：1.无法向监管
10、机构证明所有关键的项目都被确认、无法向监管机构证明所有关键的项目都被确认、验证涵盖；验证涵盖；2.无法提供制定确认无法提供制定确认/验证方案（检查项目、标准）验证方案（检查项目、标准）的依据。的依据。药品认证管理中心药品认证管理中心用风险管理工具对工艺进行评估，评估出工艺用风险管理工具对工艺进行评估，评估出工艺中的一些关键点：关键步骤、关键物料、关键中的一些关键点：关键步骤、关键物料、关键工艺参数、关键控制点、关键设备。针对关键工艺参数、关键控制点、关键设备。针对关键点需要制定控制策略。我们验证就需要针对这点需要制定控制策略。我们验证就需要针对这些关键点进行验证。另外还要注意风险评估评些关键点
11、进行验证。另外还要注意风险评估评估的都是因素，对于关键因素的控制范围则需估的都是因素，对于关键因素的控制范围则需要进行进一步关键性分析从而确定需要验证的要进行进一步关键性分析从而确定需要验证的点。点。药品认证管理中心药品认证管理中心应用领域应用领域风险管理目标风险管理目标推荐工具推荐工具验证管理通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些“关键的”步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品/工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估，降低和记录风险失效模式和影响分析、工艺流程图、关键性分析、知识成熟设施、设备和公用系统的
12、确认有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与程度。危害性分析、决策树、失效模式和影响分析工艺验证通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析清洁验证通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以及难以清洗的特殊产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图药品认证管理中心药品认证管理中心 以纯化水系统为例，简单阐述新系统工程项目各个以纯化水系统为例，简单阐述新系统工程项目各个阶
13、段的质量风险控制点。阶段的质量风险控制点。URS（User Requirements Specifications用户需求标准用户需求标准）阶段）阶段：通常新购或改造一个水系统，需要由使用方提出通常新购或改造一个水系统，需要由使用方提出URS，URS为整个系统设计、施工、调试及最终验收提供技为整个系统设计、施工、调试及最终验收提供技术依据，供货商将利用此文件来设计和制造，用户将此术依据，供货商将利用此文件来设计和制造，用户将此文件作为验收的依据之一。文件作为验收的依据之一。该阶段的风险控制点如下：该阶段的风险控制点如下：风险：笼统的风险：笼统的URS条款，比如提出需满足条款，比如提出需满足GM
14、P、FDA要求，对于系统的设计、验证都没有任何指导意义。要求，对于系统的设计、验证都没有任何指导意义。风险控制方案：风险控制方案：URS（用户需求标准）应提出具体（用户需求标准）应提出具体的、可度量的、可以实现的、有时限要求的标准。的、可度量的、可以实现的、有时限要求的标准。水系统不应超设计负荷进行生产水系统不应超设计负荷进行生产。药品认证管理中心药品认证管理中心招标及采购阶段招标及采购阶段 风险风险1：成本与质量的矛盾。制定预算时未充分考虑质：成本与质量的矛盾。制定预算时未充分考虑质量标准要求；或一味地追求过高要求配置而忽略了成本。量标准要求；或一味地追求过高要求配置而忽略了成本。风险控制方
15、案：在项目预算阶段准备风险控制方案：在项目预算阶段准备URS（用户需求标（用户需求标准），确定适当的质量标准，项目预算在此基础上制定。准），确定适当的质量标准，项目预算在此基础上制定。风险风险2：制水机及其分配系统供应商水平、技术水平及：制水机及其分配系统供应商水平、技术水平及验证水平不高，造成系统质量差，验证及项目管理混乱。验证水平不高，造成系统质量差，验证及项目管理混乱。风险控制方案：风险控制方案：在合同签署前进行供货商审计工作，充分考察供货商在合同签署前进行供货商审计工作，充分考察供货商的技术背景，有无知名案例。必要时建议做现场审计，对的技术背景，有无知名案例。必要时建议做现场审计，对供
16、货商的设计能力、加工制造能力验证水平以及项目管理供货商的设计能力、加工制造能力验证水平以及项目管理能力做充分地考察，可以保证整个后续的项目顺利进行。能力做充分地考察，可以保证整个后续的项目顺利进行。药品认证管理中心药品认证管理中心设计及设计确认阶段设计及设计确认阶段DQ设计的风险控制点包括：设计的风险控制点包括：原水水质及使用点水质要求。设计应基于当地原水水质进行。而我原水水质及使用点水质要求。设计应基于当地原水水质进行。而我国各地水质差异很大，适用于一个地区的成功方案，在其他区域可能并国各地水质差异很大，适用于一个地区的成功方案，在其他区域可能并不适合。不适合。以及以及使用点水量、使用频率、
17、使用点使用点水量、使用频率、使用点数量数量、水温及水压要求。、水温及水压要求。充分考虑峰值用水量，比如充分考虑峰值用水量，比如CIP用水、工艺用水，以进行系统能力、分配用水、工艺用水，以进行系统能力、分配泵及管道的设计计算。泵及管道的设计计算。尽量采用在线尽量采用在线TOC和电导，实时监测系统运行情况，以降低产品污和电导，实时监测系统运行情况，以降低产品污染风险；若选用巴氏消毒，应充分考虑染风险；若选用巴氏消毒，应充分考虑RO膜、膜、EDI的耐热性；工艺管道的耐热性；工艺管道的选取上，要充分考虑膜片的耐热性及耐腐蚀性，充分考虑工艺及的选取上，要充分考虑膜片的耐热性及耐腐蚀性，充分考虑工艺及CI
18、P过过程中化学试剂，尤其是强酸强碱的影响。程中化学试剂，尤其是强酸强碱的影响。设计确认设计确认DQ阶段需要供应商提供图纸、组件清单、设计说明、平面阶段需要供应商提供图纸、组件清单、设计说明、平面布局图等设计文件，来作为对布局图等设计文件，来作为对URS符合性的确认。符合性的确认。药品认证管理中心药品认证管理中心总体要求总体要求：制药用水的生产、储存、分配系统的设计、安装、制药用水的生产、储存、分配系统的设计、安装、试运行、验证、维护，应能保证其能够可靠地生产出试运行、验证、维护，应能保证其能够可靠地生产出具有适当质量的水。水系统不应超设计负荷进行生产。具有适当质量的水。水系统不应超设计负荷进行
19、生产。水系统的生产、储存、分配方式应能防止超出允许范水系统的生产、储存、分配方式应能防止超出允许范围的微生物、化学和物理（如灰尘）污染。围的微生物、化学和物理（如灰尘）污染。在安装、试车、验证和计划外维护、变更后，水在安装、试车、验证和计划外维护、变更后，水系统应经过质量保证部门批准才能使用。但是如果是系统应经过质量保证部门批准才能使用。但是如果是按预先批准的计划进行预防性维护后，可不经批准即按预先批准的计划进行预防性维护后，可不经批准即能使用。能使用。应定期监测原水和产水质量；监控水的制备、储应定期监测原水和产水质量；监控水的制备、储存、分配系统的性能；监测结果和所采取的措施应于存、分配系统
20、的性能；监测结果和所采取的措施应于记录并保存到规定时间。记录并保存到规定时间。药品认证管理中心药品认证管理中心 选择水纯化设备、储存和分配系统应考虑的因素：选择水纯化设备、储存和分配系统应考虑的因素：应定期检测饮用水质量，如果饮用水质量发生了变化，应定期检测饮用水质量，如果饮用水质量发生了变化，则对饮用水是否可以直接用作制药用水，或以其为原料水的则对饮用水是否可以直接用作制药用水，或以其为原料水的后续处理阶段应经过审核，审核结果应书面成文。后续处理阶段应经过审核，审核结果应书面成文。如果饮用水是从内部的原水处理系统获得的（比如采用如果饮用水是从内部的原水处理系统获得的（比如采用井水等），应有文
21、件描述水处理步骤以及系统构造。只有经井水等），应有文件描述水处理步骤以及系统构造。只有经过审核，并经过审核，并经QA部门批准，才能对水系统或相关作业做出部门批准，才能对水系统或相关作业做出变更。变更。应控制碳床、过滤器、水软化器等微生物污染，发生了应控制碳床、过滤器、水软化器等微生物污染，发生了微生物污染就会迅速形成生物膜，扩散到整个系统。建议使微生物污染就会迅速形成生物膜，扩散到整个系统。建议使用反冲、化学或热消毒以及频繁再生等技术控制污染。用反冲、化学或热消毒以及频繁再生等技术控制污染。药品认证管理中心药品认证管理中心 纯化水的生产考虑因素：纯化水的生产考虑因素：原水质量及其季节变化情况；
22、所要求的水质标准；原水质量及其季节变化情况；所要求的水质标准；所要求的处理步骤；能源的消耗问题；性能的优化（包所要求的处理步骤；能源的消耗问题；性能的优化（包括处理单元的效率和收率）；取样点的设置；各处理单括处理单元的效率和收率）；取样点的设置；各处理单元应有适当的仪表测量元应有适当的仪表测量pH、电导率、总有机碳、压力、电导率、总有机碳、压力、温度、流速等；温度、流速等；考虑微生物控制：保证水处理设备中的水始终处于考虑微生物控制：保证水处理设备中的水始终处于流动状态；在循环回路中使用紫外消毒；使用化学消毒流动状态；在循环回路中使用紫外消毒；使用化学消毒（如臭氧）。（如臭氧）。药品认证管理中心
23、药品认证管理中心注射用水的生产：注射用水的生产：产水设备的最佳规格选择，以避免过于频繁的开停机。产水设备的最佳规格选择，以避免过于频繁的开停机。储罐要求：储罐要求：容量要求：在水处理设备发生故障或因系统消毒不能产水容量要求：在水处理设备发生故障或因系统消毒不能产水时，可以提供短期的储备容量。在确定这种储备容量时，应时，可以提供短期的储备容量。在确定这种储备容量时，应考虑能足够提供完成一批产品、某一工作周期或其他合理的考虑能足够提供完成一批产品、某一工作周期或其他合理的需求。需求。污染控制：储罐顶部空间是个危险区域。水分配回路的设污染控制：储罐顶部空间是个危险区域。水分配回路的设计应确保储罐的顶
24、部空间能够有效地被水流浸湿，可使用喷计应确保储罐的顶部空间能够有效地被水流浸湿，可使用喷淋球等装置。淋球等装置。药品认证管理中心药品认证管理中心第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。验，并保持持续的验证状态。药品认证管理中心药品认证管理中心v验证状态保持的主要手段有：验证状态保持的主要手段有：预防性维护保养（设备）预防性维护保养（设备）校验（设备校验（设备)变更
25、控制、偏差处理变更控制、偏差处理(质量保证）质量保证）生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制）生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制）产品年度回顾（质量保证）产品年度回顾（质量保证）再验证管理（质量保证、验证管理）再验证管理（质量保证、验证管理）药品认证管理中心药品认证管理中心v 第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标。记录证明达到以下预定的目标。v 第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。与验
26、证工作的关键信息。v 第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。v 第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。录并存档。v 以上条款是
27、针对验证组织及职责、验证文件的管理提出要求。以上条款是针对验证组织及职责、验证文件的管理提出要求。药品认证管理中心药品认证管理中心验证组织及职责验证组织及职责v对于制药企业来讲，验证是一项经常性的工作且对对于制药企业来讲，验证是一项经常性的工作且对验证人员的专业知识有很高的要求，所以建议成立验证人员的专业知识有很高的要求，所以建议成立专管部门并且由专人进行管理。专管部门并且由专人进行管理。v生产管理负责人和质量管理负责人都有确保完成验生产管理负责人和质量管理负责人都有确保完成验证或确认工作的职责。证或确认工作的职责。药品认证管理中心药品认证管理中心药品认证管理中心药品认证管理中心 对于一个全新
28、的制药企业或车间，或者一个大对于一个全新的制药企业或车间，或者一个大型的技术改造项目，则有大量的验证工作需在较短型的技术改造项目，则有大量的验证工作需在较短时间内完成，那么就需要成立一个临时的验证组织时间内完成，那么就需要成立一个临时的验证组织机构。机构。药品认证管理中心药品认证管理中心药品认证管理中心药品认证管理中心验证的职能机构的职责验证的职能机构的职责v通常验证部门的职责包括但不限于：通常验证部门的职责包括但不限于：验证管理和操作规程的制订和修订；验证管理和操作规程的制订和修订；变更控制的审核；变更控制的审核；验证计划、验证方案的制订和监督实施；验证计划、验证方案的制订和监督实施；参加企
29、业新建和改建项目的验证以及新产品生产工参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证；艺的验证；企业验证总计划的制订、修订和执行情况的监督。企业验证总计划的制订、修订和执行情况的监督。药品认证管理中心药品认证管理中心验证文件的管理验证文件的管理v由于验证文件是重要的由于验证文件是重要的GMP文件，所有的验证文文件，所有的验证文件必须按照企业文件的管理规程进行管理。件必须按照企业文件的管理规程进行管理。v 第一百六十二条有要求。第一百六十二条有要求。药品认证管理中心药品认证管理中心验证文件包括验证文件包括v验证总计划验证总计划(VMP)v验证方案验证方案v验证记录验证记录v验证报告验证报告
30、v标准操作规程标准操作规程(SOPs)药品认证管理中心药品认证管理中心验证总计划验证总计划(validation Master Plan(validation Master Plan，VMP)VMP)v又称验证规划，是项目工程整个验证计划的概述，又称验证规划，是项目工程整个验证计划的概述，是指导企业进行验证的纲领性文件。是指导企业进行验证的纲领性文件。v是为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以是为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。v阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规阐述企业应进行验证的各
31、个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。实施计划。药品认证管理中心药品认证管理中心 企业的最高领导层和质量管理负责人需企业的最高领导层和质量管理负责人需要批准验证总计划，质量管理负责人的批准要批准验证总计划，质量管理负责人的批准以确以确 保文件的内容必须符合法规和企业的要保文件的内容必须符合法规和企业的要求，最高领导层即各个职能部门和企业的负求，最高领导层即各个职能部门和企业的负责人的批准以确保能够提供足够资源进行验责人的批准以确保能够提供足够资源进行验证。证。而且该文件必须定期更新以反映该企业而且该文件必须定期更
32、新以反映该企业最新的验证状况最新的验证状况。药品认证管理中心药品认证管理中心验证总计划验证总计划（VMP）的目的）的目的v保证验证方法的一致性和合理性保证验证方法的一致性和合理性v界定工艺、设备，使其处于受控状态界定工艺、设备，使其处于受控状态v是制定验证程序、方案及报告的基础是制定验证程序、方案及报告的基础v为验证的有效实施提供保证为验证的有效实施提供保证v作为相关人员的培训工具作为相关人员的培训工具药品认证管理中心药品认证管理中心验证总计划验证总计划至少至少包括以下信息：包括以下信息：v验证必须遵循的指导方针与指南；验证必须遵循的指导方针与指南；v详细说明验证活动中相关部门的职责；详细说明
33、验证活动中相关部门的职责；v概述企业所有的验证活动；概述企业所有的验证活动；v项目进度计划。项目进度计划。药品认证管理中心药品认证管理中心验证总计划（验证总计划（VMPVMP）所包含的内容（）所包含的内容（1 1）：）：v 批准页和目录批准页和目录v 介绍和目的介绍和目的 v 设施和工艺描述设施和工艺描述 v 人员、计划和时间表人员、计划和时间表 v 验证委员会成员职责验证委员会成员职责 v 工艺控制因素工艺控制因素v 需验证的设备、仪器、工艺和系统需验证的设备、仪器、工艺和系统,v 合格标准合格标准v 文件，如验证方案和报告文件，如验证方案和报告 v 标准操作规程标准操作规程(SOPs)v
34、培训及其要求，使各个项目的验证执行人员可以清楚的知道验证的培训及其要求，使各个项目的验证执行人员可以清楚的知道验证的方法和接受标准方法和接受标准 药品认证管理中心药品认证管理中心验证总计划（验证总计划（VMPVMP）所包含的内容（）所包含的内容（2 2）v 分析方法的验证；分析方法的验证；v 计算机系统验证；计算机系统验证；v 下次验证的间隔周期、时间；下次验证的间隔周期、时间；v 新工艺的周期验证；新工艺的周期验证；v 意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，过滤器的完整性检验失败等；过滤器的完整性检验失败等；v 关
35、键可接受的标准；关键可接受的标准；v 确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的保留记录，确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的保留记录，校验记录，验证方案，验证报告等校验记录，验证方案，验证报告等v 相关的相关的SOPs列表列表v 计划和日程计划和日程v 验证的场地验证的场地v 验证总计划验证总计划药品认证管理中心药品认证管理中心验证方案验证方案v 应该能够清楚地描述出验证程序。应该能够清楚地描述出验证程序。v 至少应该包括：至少应该包括：重要的背景信息，验证目的重要的背景信息，验证目的 负责人员，负责人员，SOP的描述的描述 设备（包括验证前后的校验）设备（包括验证前后的校
36、验）相关产品和工艺的标准，验证类型和频次相关产品和工艺的标准，验证类型和频次 应该清楚地确定需要验证的工艺和应该清楚地确定需要验证的工艺和/或参数或参数v 验证方案应在审核并得到批准后实施。验证方案应在审核并得到批准后实施。药品认证管理中心药品认证管理中心验证报告验证报告v 应反映验证方案的要素应反映验证方案的要素内容至少包括：内容至少包括：v 简介简介概述验证总结的内容和目的。概述验证总结的内容和目的。v 系统描述系统描述 对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在线的仪器仪对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在线的仪器仪表等情况。表等情况。v 相关的验证文件相关的验证文
37、件 将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引，以便必要将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引，以便必要时进行追溯调查。时进行追溯调查。v 人员及职责人员及职责 说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的使用情况。说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的使用情况。v 验证的实施情况验证的实施情况 预计要进行哪些试验，实际实施情况如何。预计要进行哪些试验，实际实施情况如何。v 验证合格的标准验证合格的标准 可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准、药典标准或可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准、药典标准或规范的通用标准规范的通用标准(如洁净区的级别如洁净区的级别)，
38、应注明标准的出处，以便复核。，应注明标准的出处，以便复核。v 验证实施的结果验证实施的结果 各种验证试验的主要结果。各种验证试验的主要结果。v 偏差及措施偏差及措施 阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。v 验证的结论验证的结论 明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用。明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用。药品认证管理中心药品认证管理中心v 第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：和记录证明达到以下预定的目标：
39、（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数
40、（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。药品认证管理中心药品认证管理中心制作、制造工作测试 FAT 安装确认 IQ运行确认 OQSAT设计验证 DQ性能确认 PQ维修、维护报废系统启用工艺、方法学验证技术设计开发系统要求质量风险分析用户需求GXP法规验证计划验证发起变更控制验证生命周期药品认证管理中心药品认证管理中心确认确认v确认分四个阶段：确认分四个阶段：一设计确认（一设计确认（DQ）一一安装确认安装确认（IQ）一一运行确认运行确认（OQ）一性能确认（一性能确认（PQ）药品认证管理中心药品认证
41、管理中心确认确认v 确认应在生产工艺验证实施前完成。确认的过程应有逻辑确认应在生产工艺验证实施前完成。确认的过程应有逻辑性、系统性，应起始于厂房、设备、公用设施和设备的设性、系统性，应起始于厂房、设备、公用设施和设备的设计阶段。计阶段。v 根据设备、公用设施或系统的功能和操作，可能仅要求安根据设备、公用设施或系统的功能和操作，可能仅要求安装确认装确认(IQ)和运行确和运行确认认(OQ)，因为设备、公用设施或系统，因为设备、公用设施或系统的正确运行足以证明其性能的正确运行足以证明其性能。设备、公用设施和系统随后设备、公用设施和系统随后应按照常规计划进行维护、监控和校准。应按照常规计划进行维护、监
42、控和校准。v 主要设备以及关键公用设施和系统需要进行主要设备以及关键公用设施和系统需要进行IQ、OQ和和PQv 确认期间，应准备操作、维护和校验的所有确认期间，应准备操作、维护和校验的所有SOP。v 应对操作人员进行培训并保存培训记录。应对操作人员进行培训并保存培训记录。药品认证管理中心药品认证管理中心设计确认设计确认v应提供文件证据证明符合设计标准。应提供文件证据证明符合设计标准。药品认证管理中心药品认证管理中心安装确认安装确认v 应提供文件证据证明安装已完成且结果符合要求。应提供文件证据证明安装已完成且结果符合要求。v 在安装确认过程中，应核对采购标准、图纸、手册、备件在安装确认过程中，应
43、核对采购标准、图纸、手册、备件清单、供应商详情。清单、供应商详情。v 控制和测量装置应经校验。控制和测量装置应经校验。药品认证管理中心药品认证管理中心运行确认运行确认v 应提供书面证据证明公用设施、系统或设备以及所有的部应提供书面证据证明公用设施、系统或设备以及所有的部件能按运行标准操作。件能按运行标准操作。v 应设计测试以证明在整个正常运行范围内及其运行条件的应设计测试以证明在整个正常运行范围内及其运行条件的上下限（包括最差条件）时都能正常运行。上下限（包括最差条件）时都能正常运行。v 应测试运行控制、报警、开关、显示以及其他运行要素。应测试运行控制、报警、开关、显示以及其他运行要素。v 应
44、完整阐述根据统计学方法而进行的测量。应完整阐述根据统计学方法而进行的测量。药品认证管理中心药品认证管理中心性能确认性能确认v 应提供文件证据证明公用设施、系统或设备以及所有的部应提供文件证据证明公用设施、系统或设备以及所有的部件在常规使用中能持续一致地符合性能标准。件在常规使用中能持续一致地符合性能标准。v 应收集覆盖适当时间段的测试结果以证明一致性。应收集覆盖适当时间段的测试结果以证明一致性。药品认证管理中心药品认证管理中心 厂房厂房HVAC的确认：应以风险分析为基础，确认的确认：应以风险分析为基础，确认HVAC系系统。统。HVAC确认的基本概念有以下内容：确认的基本概念有以下内容：1、该系
45、统的确认应在验证总计划中进行描述；、该系统的确认应在验证总计划中进行描述；总体要求：总体要求：-空气净化系统（空气净化系统（HVAC）在保护产品、人员和环境方面起）在保护产品、人员和环境方面起着重要作用；着重要作用；-对所有的对所有的HVAC安装的构件、子系统、或参数应确定关键安装的构件、子系统、或参数应确定关键参数和非关键参数；参数和非关键参数；-典型的典型的HVAC系统应确认的参数至少有：系统应确认的参数至少有：房间温湿度、送风量和回风量、房间压差、换气次数、房间温湿度、送风量和回风量、房间压差、换气次数、气流形态、粒子数、自净率、单向流速度、气流形态、粒子数、自净率、单向流速度、HEPA
46、过滤器穿透过滤器穿透试验。试验。2、确定试验的类型及范围，以及需要遵循的试验步骤和、确定试验的类型及范围，以及需要遵循的试验步骤和方案；方案；药品认证管理中心药品认证管理中心3、确认的、确认的4个阶段：个阶段：DQ(设计确认设计确认)、IQ（安装确认）、（安装确认）、OQ(运行确运行确认认)、PQ（性能确认）（性能确认）PQ：为保证设备或系统能长期按规定的标准和参数能始终如一的：为保证设备或系统能长期按规定的标准和参数能始终如一的运行并有重复性的文件证据。运行并有重复性的文件证据。OQ：为保证设备或系统能在期望的整个预定范围内运行的文件证：为保证设备或系统能在期望的整个预定范围内运行的文件证据
47、。据。4、HVAC系统的安装组件、子系统和控制的关键和非关键参数，应系统的安装组件、子系统和控制的关键和非关键参数，应通过风险分析确定；通过风险分析确定；5、可能影响药品质量的任何参数或有直接影响部件的参数，均是关、可能影响药品质量的任何参数或有直接影响部件的参数，均是关键参数；键参数；6、关键参数都应进行确认。、关键参数都应进行确认。应客观现实的区分关键参数和非关键参数，避免验证过程变得复杂。应客观现实的区分关键参数和非关键参数，避免验证过程变得复杂。如：生产对湿度敏感的药品时，产品直接暴露的房间的湿度就是关如：生产对湿度敏感的药品时，产品直接暴露的房间的湿度就是关键参数。所以，湿度传感器及
48、湿度监测系统就应进行确认。键参数。所以，湿度传感器及湿度监测系统就应进行确认。房间的洁净级别是关键参数，因此，房间的换气次数及高效过滤器房间的洁净级别是关键参数，因此，房间的换气次数及高效过滤器应作为关键参数进行确认。而产生气流的风机等就是非关键参数，应作为关键参数进行确认。而产生气流的风机等就是非关键参数，可以不必进行确认可以不必进行确认。药品认证管理中心药品认证管理中心7、非关键系统和组件，应按照工程管理规范进行审核，不必进、非关键系统和组件，应按照工程管理规范进行审核，不必进行确认。行确认。8、如需对直接影响、如需对直接影响HVAC系统、其组件和控制进行变更时，应遵系统、其组件和控制进行
49、变更时，应遵循变更控制规程。循变更控制规程。9、设计阶段应详细说明可接受标准及限度。、设计阶段应详细说明可接受标准及限度。10、应规定设计条件、正常运行范围、可运行范围、警戒和纠偏、应规定设计条件、正常运行范围、可运行范围、警戒和纠偏限度。限度。11、在系统运行确认期间、所有参数应在设计条件的范围内。但、在系统运行确认期间、所有参数应在设计条件的范围内。但在正常运行时，参数可能超出正常运行范围，但应至少保持在可在正常运行时，参数可能超出正常运行范围，但应至少保持在可运行范围以内。（即超出警戒线，在纠偏限以内）运行范围以内。（即超出警戒线，在纠偏限以内）12、很窄的湿度范围、很窄的湿度范围与与很
50、宽泛的温度范围是不能相匹配的，因为很宽泛的温度范围是不能相匹配的，因为温度变化会自动的导致相对湿度有很大变化。温度变化会自动的导致相对湿度有很大变化。药品认证管理中心药品认证管理中心13、根据风险评估，、根据风险评估，HVAC系统需要确认的参数一般系统需要确认的参数一般有：温度、相对湿度、所有散流器的送风总量、回有：温度、相对湿度、所有散流器的送风总量、回风或排风量、房间气压（压差）、房间换气次数、风或排风量、房间气压（压差）、房间换气次数、单向流速度、隔离污染系统的风速、高效过滤器的单向流速度、隔离污染系统的风速、高效过滤器的检漏试验、房间微粒水平、房间自净速率、浮游菌检漏试验、房间微粒水平
