1、巨人症 肢端肥大症 罗伯特沃德洛 2.72(1918-1940)无可争议的 最高的人 8岁-1.88 10岁-1.98 14岁-2.24 快速长高的 原因是脑垂体瘤?中国近代史上著名巨人传言达到3.19米的清代人詹世钗?(1841-1893)?1880年摄于香港?未经过现代医学考证?曾金莲 2.48?世界女子身高最高纪录?1964年生于湖南?14岁时2.34米?15岁查出垂体瘤?1982年去世，年仅18岁。垂体瘤出血。?姚德芬 2.36?1972-2012?安徽舒城?15岁身高2.05?1987年视力下降，确诊垂体瘤?2006瑞金医院?孙明明 2.36?1983出生于黑龙江?2005年确诊垂体
2、瘤?2006年接受了脑垂体肿瘤切除手术 法老的故事 埃及法老 阿克汉顿（公元前1372-1354年）历史对他容貌的记载：突出的颧骨，前伸的下巴和嘴唇，很大的鼻子，宽厚的手掌。他是谁？他是谁？?生长激素持久过度分泌引起软组织、骨骼及内脏的增生肥大，以及内分泌代谢紊乱。?发生于青春期前、骺部未融合者为 巨人症巨人症；?发生于青春期后、骺部已融合者为 肢端肥大症肢端肥大症；?少数青春期起病，成年后继续发展形成 肢端肥大肢端肥大性巨人症。一、定义 巨人症Gigantism?Gigantism一词源于希腊神话故事里的巨灵之神（Gigantes），身材巨大?青春期前由于体内生长激素的过度分泌，出现身高的过
3、度生长。?表现为儿童期过度生长，身材高大，四肢生长尤速，食欲亢进，臂力过人，晚期（衰退期）体力日渐衰弱。?男性身高大于2.0m，女性身高大于1.85m 肢端肥大症Acromegaly?垂体瘤中第二位。?发病在青春期以后，骨骺已融合时?长期过度分泌的生长激素导致全身软组织、骨和软骨过度增生?表现为面容改变、手足末端肥大、皮肤粗厚、内脏增大、骨关节病变?生长激素分泌过多?垂体性：90%，包括GH细胞腺瘤或增生、GH和PRL混合细胞瘤、促催乳生长激素细胞腺瘤、多激素分泌细胞腺瘤，偶可为多内分泌腺瘤病型的组成部分。?垂体外性：罕见，包括异位GH分泌瘤(如胰腺癌、肺癌)，GHRH分泌瘤(下丘脑错构瘤、胰
4、岛细胞瘤、支气管和肠道类癌等)。?绝大多数由垂体瘤分泌过多GH所致。二、病因及发病机制 生长激素 Growth Hormone(GH)?191个氨基酸，相对分子质量22124道尔顿。?受下丘脑激素调节?还受性别、年龄和昼夜节律的影响。GH 呈脉冲式释放,昼夜波动大，深 睡一 小时后进入高峰，晚上10时至凌晨1时为分泌的高峰期。生长激素促生长作用?直接作用于细胞发挥生物效应?间接作用：大部分功能通过刺激肝脏及周围组织分泌胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)介导。?促进骨、软骨、肌肉和其他组织细胞的分裂增殖和蛋白质的合成，从而加速骨骼和肌肉的生长
5、发育。生长激素和下丘脑-GH-IGF轴 下丘脑 垂体 生长激素 GHRH(+)生长激素 释放激素 SRIF(-)生长激素释放 抑制因子 IGF 直接作用 甲状腺 性腺?常始于幼年，生长较同龄明显高大，持续长高直至骨骺闭合，身高可达 2m或以上，肌肉发达、臂力过人，性器官发育较早，血糖偏高，少数患者有垂体性糖尿病。?当患者生长至最高峰后，逐渐开始衰退，表现精神不振，四肢无力，肌肉松弛，毛发脱落，性欲减退，外生殖器萎缩，体温下降，心率缓慢，血糖降低。?多数可因心血管疾病死亡。三、临床表现（一）巨人症?男女比例约为1：1?平均年龄在31岁40岁?起病隐匿，缓慢进展?主要决定于垂体瘤本身大小、发展速度
6、、生长激素分泌状况以及对正常垂体组织压迫的影响。?垂体肿瘤局部压迫垂体肿瘤局部压迫 和GH过度分泌过度分泌 三、临床表现（二）肢端肥大症 1.垂体肿瘤压迫症状 常为大腺瘤 头痛：多数患者诉头痛，早期压迫鞍隔、硬脑膜或血管而致眼后部、额部或颞部疼痛。晚期致颅内压升高；视物模糊、视野缺损、复视：垂体肿瘤对视神经或血管的压迫，视神经萎缩导致视力障碍。视交叉被压，导致视野缺损；三、临床表现（二）肢端肥大症 1.垂体肿瘤压迫症状 腺垂体功能减退症：压迫正常垂体，引起促性腺激素（LH、FSH）、TSH、ACTH分泌减少等；高PRL血症：压迫垂体柄及垂体门脉系统，使PRL抑制素不能到达腺垂体，常有闭经、溢乳
7、 下丘脑功能障碍：肿瘤向上压迫下丘脑时可出现一系列下丘脑症群，食欲亢进、肥胖、睡眠障碍、体温调节异常、尿崩症及颅内压升高等表现 三、临床表现（二）肢端肥大症 2.GH过度分泌表现?骨、软骨和软组织生长过度?特殊面貌：颜面皮肤及软组织增厚，头围增大，额部多皱折，眉弓和颧骨过长，唇肥厚，鼻宽舌大，下颌增大前突，牙齿稀疏，咬合困难 三、临床表现（二）肢端肥大症 2.GH过度分泌表现?声带变粗厚，发音低沉?手脚粗大肥厚、手指足趾变粗?皮肤粗糙增厚，色素沉着?皮脂溢出，多汗，毛发增多 三、临床表现（二）肢端肥大症 2.GH过度分泌表现?骨关节病和关节痛发生率较高。?足跟垫增厚，肌软弱无力，甚至表现肌痛。
8、?腕部软组织增生，压迫正中神经，引起腕管综合征。?腰椎肥大可压迫神经根而有剧烈疼痛。三、临床表现（二）肢端肥大症 3.并发症 预后较差，病残和死亡率较高，平均寿命减少10年（1）糖代谢紊乱：表现胰岛素抵抗，糖耐量减低（29%45%）乃至继发性糖尿病（10%20%）。（2）肺部疾病：肺功能异常，上呼吸道和小气道狭窄，从而增加呼吸道感染和呼吸困难，睡眠呼吸暂停综合征。三、临床表现（二）肢端肥大症（3）心血管疾病：心肌肥厚、心脏扩大、左室功能减退、心力衰竭、冠心病和动脉粥样硬化。（4）其他并发症：肠钙吸收增加和高尿钙、尿结石增加。高磷血症，与肾小管磷再吸收增加有关。骨转换增加，导致骨质疏松。结肠息肉
9、发生率高，且结肠、直肠癌发生率增高，与皮垂增多相关。三、临床表现（二）肢端肥大症 1.血清GH水平?正常人GH脉冲式分泌，具昼夜节律性，峰值可高达30ug/L，峰谷多小于0.2ug/L，正常人在运动、应激及低血糖时，GH明显升高。?患者GH分泌丧失昼夜节律，24小时总GH水平增高。?基础血浆GH测定：正常血浆GH 05g/L，510g/L时结合临床可以考虑肢端肥大症，10g/L则诊断价值大。?患者随机GH通常保持在2-10ug/L，与正常人的GH脉冲式分泌难以区分。?随机GH价值有限，且不能反映病情的活动程度。四、辅助检查 2.血IGF-1?半衰期长，浓度较为稳定，可以反映测定前 24h分泌的
10、GH的生物作用；?绝大部分患者IGF-1浓度增高；?能可靠的反映慢性 GH过度分泌，是诊断本病的重要指标。?血清IGF-1水平的正常值随人性别和年龄不同而变化。?高于同龄、同性别正常人均值 2个标准差以上，判断为水平升高。?肢端肥大症时IGF-I升高约10倍，与正常人不重叠。四、辅助检查 3.血IGF结合蛋白-3（IGFBP-3）?在肢端肥大症活动期，IGFBP-3升高。?在判断疾病是否处于活动期以及手术疗效方面，血IGFBP-3比IGF-1更有价值。?大多数正常成人的血IGFBP-3浓度为24mg/L，而病情活动的本病患者常超过10mg/L。四、辅助检查 4.葡萄糖负荷试验-葡萄糖抑制生长激
11、素试验?临床确诊最常用的试验最常用的试验，亦为判断疗效的依据。?原理：葡萄糖负荷后，通过下丘脑糖受体抑制GHRH的分泌或兴奋生长抑素(SS)的分泌，使垂体GH的分泌减少。?3小时OGTT试验：患者口服75g葡萄糖，分别于0min，服葡萄糖后30、60、120和180min采血测血糖和GH浓度。?本病GH呈自主性分泌不受抑制，多数患者GH水平对葡萄糖无反应或不能抑制到1ug/L以下 四、辅助检查 5.其他动态试验?GHRH兴奋试验 不能改变 GH 水平?TRH兴奋试验 GH 反常升高（正常人无GH分泌反应，垂体GH瘤细胞不成熟）?GnRH兴奋试验 GH 反常升高?多巴胺抑制试验 多巴胺(通过下丘
12、脑)间接促进GH分泌，GH瘤多巴胺后GH分泌受抑制?精氨酸抑制试验 精氨酸通过抑制SS使GH分泌增加，GH瘤表现为抑制反应。?对诊断有一定价值，均不如口服葡萄糖抑制试验。四、辅助检查 6.骨、软组织影像检查：?颅骨增厚、下颌骨升支伸长、体部前突；?手足骨末节指骨骨丛增生，并有手足骨增粗、骨皮质增厚、关节间隙增宽。?跟垫软组织增厚，X线测量大于23mm有临床意义。四、辅助检查 7.垂体肿瘤定位影像检查：?颅骨平片:蝶鞍扩大，鞍底双重轮廓?垂体MRI和CT:MRI对垂体微腺瘤的发现、肿瘤大小及与临近组织关系上优于CT 四、辅助检查 8.垂体外肿瘤定位影像检查：?垂体外GHRH肿瘤十分罕见。?在MR
13、I检查未发现垂体腺瘤或术后垂体病理检查为垂体GH细胞增生时，应检查是否可能来自胸部、腹部或盆腔的非垂体瘤引起的生长激素释放激素（GHRH）分泌肿瘤。?多数GHRH分泌肿瘤可表达生长抑素受体，采用111铟或123碘标记的奥曲肽显像有助于诊断GHRH分泌肿瘤。四、辅助检查 特殊面貌：特殊面貌：?面部增长变阔?眉弓及双颧隆起?巨鼻大耳?舌大唇厚?下颌突出?牙列稀疏?皮肤增厚?指趾粗短肥大 五、诊断 五、诊断 对怀疑肢端肥大症患者 首先应该做定性诊断（血 GH随机值，葡萄糖GH抑制试验，GH谷值和IGF-1）；同时应做定位诊断（鞍区 MRI或CT）；应对垂体功能进行全面评估（FSH、LH、E2、T、血
14、ACTH、F、TSH、T3、T4、PRL等），同时进行并发症评估。（一）体质性巨人?常有家族史，可能与遗传有关。身高虽然远远高于正常人，但身体各部发育较匀称。性发育无异常，骨龄无延迟，蝶鞍不扩大。血浆 GH不增高，无代谢障碍。四、鉴别诊断 姚明是巨人症吗？?身高2.26米，臂展只有2.20米?父亲身高2.08米，母亲1.88米，姚明的身高在遗传正常范围内；?高强度运动，脚步灵活；?每年体检未发现过异样?鲍喜顺2.36?世界自然生长第一高人?1951年出生在内蒙古?身体各器官均无任何异常，属于自然生长而成?2005年获得吉尼斯世界纪录证书 （二）青春期发育提前?其特征是生长发育迅速，身高超过正常
15、标准，性发育提前，过早出现第二性征，女性乳腺发育与月经初潮均提前。无内分泌及神经系统病征，最终身高与正常人相近。四、鉴别诊断（三）性腺发育异常疾病：?性腺功能减退患者可由于骨骺不闭合致骨骼过度生长，身材高，四肢细长，与躯体比例不相称，形成瘦高身材；?性早熟患儿可以出现生长过快，身高骤增，骨发育提前，身高高于同龄人，但骨龄会明显提前，有相应的性腺轴激素表现，最终身高低于正常人。四、鉴别诊断（四）综合征：?Marfan综合征 先天性结缔组织疾病，身材高、四肢细长、关节和韧带松驰、晶体脱位及先天性心脏病?Beckwith-Wiedemann 综合征?McCune-Albright 综合征?Sotos
16、综合征?Weaver综合征?Carney复合征 四、鉴别诊断（五）类肢端肥大症?体质性或家族性，本病从幼婴时开始，有面貌改变，体型高大类似肢端肥大症，但程度较轻，蝶鞍不扩大血中GH水平正常。四、鉴别诊断（六）手足皮肤骨膜肥厚症?以手足、颈、脸皮肤肥厚而多皱纹为特征，脸部多皮脂溢出、多汗，胫骨与桡骨等远端骨膜增厚引起踝、腕关节部显著肥大症，但无内分泌-代谢紊乱，血中GH水平正常。蝶鞍不扩大，颅骨等骨骼变化不显著为重要鉴别依据。四、鉴别诊断 治疗目的治疗目的 去除或破坏肿瘤或抑制其生长，消除压迫症状；恢复正常GH作用，GH、IGF-1基础值降至正常；尽可能减轻肢端肥大症的症状、体征及代谢改变；预防
17、肿瘤复发；消除并发症。五、治疗 治疗目标治疗目标?GH水平控制到随机GH水平2.5ug/L，且在口服葡萄糖负荷后GH水平低于1ug/L 肢端肥大症患者OGTT GH1ug/L以下时，患者生存概率与正常人相似，可达90%；GH介于1ug/L-2ug/L的患者，虽然只升高了1ug/L，生存概率却从90%将至60%。五、治疗?手术、放射、药物?选择何种方案，主要取决于病情和客观条件 五、治疗 手术治疗?大部分垂体GH腺瘤首选腺瘤切除。?分为经颅垂体瘤摘除术和经蝶垂体瘤切除术。目前大多数采用经口鼻蝶窦入路手术方法。手术治疗?经鼻蝶手术可以使85%的微腺瘤和50%的大腺瘤病例获得治愈。?可能出现手术并发
18、症 如脑脊液鼻漏、动脉损伤、出血、术后视力缺失、尿崩症、术后痴呆、副鼻窦炎、鼻炎、鼻中隔穿孔等 药物治疗 1 多巴胺激动剂：抑制 GH分泌 一代 溴隐亭 (1.25mg,qn)(2.5mg,qn)(10mg,tid)二代 卡麦角林 2 生长抑素类似物 善宁（奥曲肽）（50ug,bid)(100ug,tid，ih)3 长效生长抑素类似物：兰瑞肽（20mg,q15d，im)药物治疗 4 GH受体拮抗剂?培维索孟（Pegvisomant）?作用在外周GH受体，阻断GH作用，从而使肝脏和其他组织合成IGF-1减少。?可改善患者临床症状(如出汗、软组织水肿等)?缺点是不降低GH水平，治疗初期反而升高?其
19、临床长期使用的安全性尚未得到全面评估。治愈标准?OGTT抑制实验中，GH1g/L?IGF-I达到与年龄及性别相匹配的正常值?影像学检查肿瘤消失，无复发 引自中国肢端肥大症诊治规范引自中国肢端肥大症诊治规范?治疗后每4-6个月应定期随诊?重新评价垂体功能，必要时做鞍区影像学检查。?无论病情是否控制良好，都应该终身随诊。?推荐常规每年检查1次，适时调整治疗方案及相关并发症的处理。治疗后随访 恐矮时代话增高恐矮时代话增高?随着生活水平的提高，我们周围青少年的平均身高也正在逐步升高，家长和社会观念对孩子身高的期望值更是“节节高”，我们进入了一个“恐矮时代”，?然而，一个人的身材多高是有客观规律。矮小定
20、义?相似生活环境?同种族、性别、年龄?身高（Ht）正常人群-2 SD or 第3百分位数 PUMCH 2073例以矮小为主诉的 矮小症患者的的病因构成 33%17%16%8%7%6%6%5%2%特发性生长激素缺乏症Turner综合征小于胎龄儿（IUGR/SGA)特发性矮小症（ISS)继发性GHD甲状腺功能低减CAH家族性矮小特发性早熟生长激素缺乏症定义：生长激素缺乏症定义：由于垂体或下丘脑缺陷，垂体生长激素（GH）分泌不足，导致患儿生长缓慢，身材均匀性矮小的症状，患儿身高在同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3 3百分位数以下，或低于2 2个标准差。GHD病因（一）特发性(原发性)：垂体、下丘
21、脑无明显病灶 下丘脑功能缺陷原因多见遗传性 GH-1基因(单纯性GHD)Pit-I转录因子缺陷(多种垂体激素缺乏)Laron 综合症：原发性 GH不敏感 Pygmy（非洲俾格米人）:IGF受体缺陷 生长激素神经分泌功能紊乱 （GHND）（二）继发性：?头颅创伤：产伤造成垂体柄损伤?肿瘤：颅咽管瘤、垂体腺瘤等?脑部放射治疗后?颅内感染，浸润病变?下丘脑垂体发育不良 （三）暂时性?社会心理性侏儒症?体质性生长发育延迟?营养缺乏性生长迟缓 GH 激发实验：?左旋多巴：10mg/kg p.o?可乐定：4ug/kg p.o?精氨酸：0.5g/kg iv?胰岛素低血糖：0.05-0.1U/kg iv 用药
22、前、后30、60、90min抽血测GH 任意二种试验测得GH 峰值10g/L）GHD实验室检查实验室检查 影像学检查：?左手腕骨正位摄片：骨龄?头颅正侧位片：蝶鞍形态、有无钙化点?下丘脑、垂体MRI：垂体形态、大小 排除肿瘤 染色体检查：女性者排除Turners GHD实验室检查实验室检查 GH 治疗适应症?身高低于同龄、同性别正常均值-2SD以上?身高增长速率4cm/y?骨龄延迟大于2年以上?GH激发试验（两次），GH峰值10g/L?均处于青春发育前期?未发现先天性遗传代谢疾病及染色体畸变?药物治疗前血T3T4TSH正常，肝肾功、血尿常规正常 治疗 治疗 Treatment of hGH?剂量：0.1u/kg/d，睡前1hr皮下注射?部位：大腿、上臂或脐周?疗程:可至骨骺软骨完全钙化?疗效：第一年疗效最显著，身高增长12-16cm，次年略有下降，约 8-9cm GHD者经GH治疗1年后，身高增长明显，体形改变 治疗?生长激素治疗副作用?局部反应：皮肤红、肿、痒?低甲状腺素(T4 4)血症?水钠滞留、颅内高压?诱发白血病、肿瘤发生？?极少数有股骨头骨骺滑脱、关节痛等
