1、细胞信号转导细胞信号转导Cellular Signal Transduction生物化学与分子生物学 岳真v 细胞通讯（细胞通讯（cell communicationcell communication）是体内一是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞（部分细胞发出信号，另一部分细胞（靶细胞靶细胞）接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。v 通过多种分子相互作用的一系列有序反应、通过多种分子相互作用的一系列有序反应、将来自细胞外的信息传递到细胞内各种将来自细胞外的信息传递到细胞内各种效应效应分 子分 子 的 过 程，称 为的 过 程，称 为 信 号 转 导
2、（信 号 转 导（s i g n a l s i g n a l transductiontransduction）。）。n细胞信号转导的基本路线细胞信号转导的基本路线 细胞应答细胞应答 第一节第一节The General Information of Signal Transduction细胞应答反应细胞应答反应细胞外信号细胞外信号受体受体细胞内多种分子的浓度、活细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化性、位置变化一、细胞信号转导需要多种分子相互作用一、细胞信号转导需要多种分子相互作用（一）（一）细胞外信号分子细胞外信号分子在细胞间传递信号在细胞间传递信号需要细胞间接触需要细胞间接触才能传递信号
3、才能传递信号2.2.化学信号分子作为游离分子在细胞间传递信号化学信号分子作为游离分子在细胞间传递信号 根据其作用距离可分为：激素、细胞因子、生根据其作用距离可分为：激素、细胞因子、生长因子、神经递质等。长因子、神经递质等。膜表面信号膜表面信号内分泌内分泌旁分泌旁分泌神经元突触神经元突触自分泌自分泌 根据其物理性质分为：脂溶性信号分子和水溶根据其物理性质分为：脂溶性信号分子和水溶性信号分子。性信号分子。（二）（二）受体受体接收细胞外信号分子传递信号接收细胞外信号分子传递信号各类受体具有不同结构和作用特点各类受体具有不同结构和作用特点一些受体作为基因表达的一些受体作为基因表达的调控蛋白调控蛋白，直
4、接调控，直接调控基因的表达。基因的表达。另一些受体可结合细胞内产生的信号分子，另一些受体可结合细胞内产生的信号分子，激激活效应分子活效应分子引起细胞应答。引起细胞应答。离子通道受体离子通道受体酶联受体酶联受体G蛋白偶联受体蛋白偶联受体高度专一性高度专一性高度亲和力高度亲和力可饱和性可饱和性可逆性可逆性化学修饰调节化学修饰调节 膜受体膜受体 激素激素胞内受胞内受体激素体激素第二信使第二信使E酶含量酶含量调节调节细胞膜细胞膜细胞核细胞核膜受体膜受体HRE胞内受体胞内受体(三三)细胞内信号转导相关分子细胞内信号转导相关分子 细胞外信号经过受体转换进入细胞内，通细胞外信号经过受体转换进入细胞内，通过细
5、胞内一些蛋白质和小分子活性物质进行传过细胞内一些蛋白质和小分子活性物质进行传递，这些能够传递信号的分子称为信号转导分递，这些能够传递信号的分子称为信号转导分子（子（signal transducersignal transducer）1.1.小分子化学物质小分子化学物质2.2.酶分子酶分子3.3.调节蛋白调节蛋白1.1.小分子化学物质小分子化学物质发现：肾上腺素的作用依赖于细胞产生一种小发现：肾上腺素的作用依赖于细胞产生一种小分子化合物环腺苷酸（分子化合物环腺苷酸（cAMPcAMP），从而提出了），从而提出了cAMPcAMP是是激素在细胞内的第二信使这一著名的激素信号跨膜激素在细胞内的第二信使
6、这一著名的激素信号跨膜传递学说。传递学说。环腺苷酸，环鸟苷酸环腺苷酸，环鸟苷酸cGMPcGMP，甘油二酯，甘油二酯DAGDAG，三磷酸肌醇三磷酸肌醇IPIP3 3，CaCa2+2+第二信使第二信使：细胞内部的小分子，可以传递并放大：细胞内部的小分子，可以传递并放大受体与配体结合产生的初始信号。受体与配体结合产生的初始信号。在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改变；号的作用下发生迅速改变；不位于能量代谢的中心；不位于能量代谢的中心；作为变构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。作为变构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。2.2.酶分子酶
7、分子小分子信使：环腺苷酸，环鸟苷酸小分子信使：环腺苷酸，环鸟苷酸cGMPcGMP，甘油二，甘油二酯酯DAGDAG，三磷酸肌醇，三磷酸肌醇IPIP3 3，CaCa2+2+（Protein Tyrosine kinaseProtein Tyrosine kinase，PTKPTK）蛋白酪氨酸激酶受体（蛋白酪氨酸激酶受体（RTKRTK）非受体型非受体型PTKPTK 核内核内PTKPTK自身磷酸化自身磷酸化3.3.调节蛋白调节蛋白（1）G蛋白蛋白（GTP/GDPGTP/GDP结合蛋白）结合蛋白）（2 2）接头蛋白）接头蛋白(一一)改变小分子的浓度和细胞内定位而传递信号改变小分子的浓度和细胞内定位而传递
8、信号1.1.通过通过酶促反应酶促反应生成小分子信号生成小分子信号二、信号转导分子以两种基本方式传递信号二、信号转导分子以两种基本方式传递信号2.2.通过通过离子通道离子通道发挥作用发挥作用受体、蛋白激酶、受体、蛋白激酶、IP3IP3等信号分子可作用与钙等信号分子可作用与钙离子通道，使其开放，增加细胞质中的钙离子离子通道，使其开放，增加细胞质中的钙离子浓度，使钙离子在细胞内的浓度和分布发生变浓度，使钙离子在细胞内的浓度和分布发生变化，介导信号向下游传递。化，介导信号向下游传递。（二）上游分子变构激活下游分子而发挥作用（二）上游分子变构激活下游分子而发挥作用1.1.配体结合并激活受体配体结合并激活
9、受体-脂溶性激素与受体结脂溶性激素与受体结合，合，DNADNA结合部位暴露结合部位暴露2.2.酶分子共价修饰变构激活下游分子酶分子共价修饰变构激活下游分子-丝氨酸、丝氨酸、苏氨酸磷酸化，构象改变，信号转导；苏氨酸磷酸化，构象改变，信号转导；3.3.上游小分子激活下游分子上游小分子激活下游分子-cAMP-PKA-cAMP-PKA4.4.上游蛋白质分子激活下游蛋白质分子上游蛋白质分子激活下游蛋白质分子上游上游分子激活后形成或暴露相互作用部分，或共价分子激活后形成或暴露相互作用部分，或共价修饰后产生特定结合位点修饰后产生特定结合位点第二节第二节一、细胞内受体直接传递信号一、细胞内受体直接传递信号二、
10、离子通道受体通过控制离子流动而传递信号二、离子通道受体通过控制离子流动而传递信号三、三、G G蛋白偶联受体介导的信号转导途径蛋白偶联受体介导的信号转导途径 G G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCRGPCR），结构上为单体蛋），结构上为单体蛋白，氨基端位于细胞膜外侧，羧基端在细胞膜白，氨基端位于细胞膜外侧，羧基端在细胞膜内侧，完整的肽链反复跨膜七次，因此又称为内侧，完整的肽链反复跨膜七次，因此又称为七跨膜受体。七跨膜受体。（一）（一）G G蛋白偶联受体介导的信号转导途径具有相同蛋白偶联受体介导的信号转导途径具有相同的基本模式的基本模式 与与7 7次跨膜受体结合，以次跨膜受体结合，以亚基（亚基（
11、GG）和和、亚基亚基(G)(G)三聚体的形式存在于三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。细胞质膜内侧。低分子量单体低分子量单体G G蛋白蛋白（21kD21kD）异源三聚体异源三聚体G G蛋白蛋白：介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体G蛋白蛋白亚基亚基（GG）、亚基亚基(G)(G)具有多个具有多个功能位点功能位点亚基具有亚基具有GTPGTP酶活性酶活性与受体结合并受其活化调节的部位与受体结合并受其活化调节的部位亚基结合部位亚基结合部位GDP/GTPGDP/GTP结合部位结合部位与下游效应分子相互作用部位与下游效应分子相互作用部位主要作用是与主要作用是与亚基形成复合体并定
12、位于质膜内亚基形成复合体并定位于质膜内侧；在哺乳细胞，侧；在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效亚基也可直接调节某些效应蛋白。应蛋白。1 1、配体结合并激活受体、配体结合并激活受体配体配体+受体受体G G蛋白蛋白效应分子效应分子第二信使第二信使靶分子靶分子生物学效应生物学效应 G G蛋白通过一定的机制进行有活性和无活性蛋白通过一定的机制进行有活性和无活性状态的连续转换，称为状态的连续转换，称为G G蛋白循环。蛋白循环。3 3、G G蛋白激活下游效应分子蛋白激活下游效应分子4 4、小分子信使的产生或分布变化、小分子信使的产生或分布变化5 5、小分子信使激活蛋白激酶、小分子信使激活蛋白激酶6 6、蛋白
13、激酶激活效应蛋白、蛋白激酶激活效应蛋白1.1.胰高血糖素受体通过胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKAAC-cAMP-PKA通路转导信号通路转导信号 2.2.血管紧张素血管紧张素II II 受体通过受体通过PLC-IPPLC-IP3 3/DAG-PKC/DAG-PKC通路介导通路介导信号转导信号转导（一）（一）蛋白激酶蛋白激酶/蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶是信号通路开关分子是信号通路开关分子 蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关四、蛋白激酶偶联受体介导的信号转导途径四、蛋白激酶偶联受体介导的信号转导途径蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激
14、酶苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶酶的磷酸化与脱磷酸化酶的磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白蛋白激酶的分类蛋白激酶的分类受体型受体型PTKPTK：胞内部分含有：胞内部分含有PTKPTK的催化结构域；的催化结构域；非受体型非受体型PTKPTK ：主要作用是作为受体和效应分子：主要作用是作为受体和效应分子之间的信号转导分子之间的信号转导分子 ；核内核内PTKPTK：细胞核内存在的：细胞核内存在的PTKPTK。（二）几种常见的蛋白激酶偶联受体介导的信号途径（二）几
15、种常见的蛋白激酶偶联受体介导的信号途径MAPK级联激活是多种信号通路的中心级联激活是多种信号通路的中心（一）（一）RasMAPKRasMAPK途径是途径是EGFREGFR的主要信号通路的主要信号通路表皮生长因子受体作用机制：表皮生长因子受体作用机制：EGFREGFR介导的信号转导过程介导的信号转导过程JAK-STATJAK-STAT通路转导白细胞介素受体信号通路转导白细胞介素受体信号属于酶偶联受体，它们自身不具备蛋白酪氨酸激酶属于酶偶联受体，它们自身不具备蛋白酪氨酸激酶活性；活性；非受体型的非受体型的SrcSrc家族蛋白酪氨酸激酶和家族蛋白酪氨酸激酶和ZAP70ZAP70家族蛋家族蛋白酪氨酸激
16、酶是这一类受体的直接信号转导分子。白酪氨酸激酶是这一类受体的直接信号转导分子。下游分子包括下游分子包括PLCPLC、MAPKMAPK家族的活化，并有多种衔家族的活化，并有多种衔接蛋白参与。接蛋白参与。通过通过JAKJAK（Janus KinaseJanus Kinase）-STAT-STAT（signal signal transducer and activator of transcriptiontransducer and activator of transcription）通通路转导信号。路转导信号。细胞内有数种细胞内有数种JAKJAK和数种和数种STATSTAT的亚型存在，分的亚型
17、存在，分别转导不同的白细胞介素的信号。别转导不同的白细胞介素的信号。白介素介导的信号转导通路白介素介导的信号转导通路属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激酶催化结构域。酶催化结构域。受体活化后通过信号分子受体活化后通过信号分子SmadSmad介导的途径调介导的途径调节靶基因转录，影响细胞的分化。节靶基因转录，影响细胞的分化。细胞内有数种细胞内有数种SmadSmad存在，参与存在，参与TGFTGF家族不家族不同成员（如骨形成蛋白等）的信号转导。同成员（如骨形成蛋白等）的信号转导。TGFTGF 受体介导的信号转导通路受体介导的信号转导通路-Smad-Smad途径途径细胞信号转导过程的特点和规律细胞信号转导过程的特点和规律对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速；对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速；信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应；信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应；细胞信号转导系统通用性和特异性并存；细胞信号转导系统通用性和特异性并存；不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流。不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流。
