1、第二十三章 平喘药物的药物代谢动力学学习要求学习要求v（一）掌握：茶碱的药物代谢动力学特点。v（二）熟悉：影响茶碱清除率的因素。v（三）了解：茶碱体液药物浓度测定的方法及各方法特点。第一节第一节 概述概述v支气管哮喘（简称哮喘）主要表现为发作性或持续性喘息，可由过敏性或非过敏性疾病引起。v平喘药的用药途径较多，可以口服、静注、喷雾或吸入给药。v平喘药支气管扩张药支气管扩张药糖皮质激素类平喘药糖皮质激素类平喘药抗过敏平喘药抗过敏平喘药 2受体激动剂受体激动剂茶碱茶碱抗胆碱药抗胆碱药茶碱茶碱v茶碱系两性化合物，呈较明显的酸性，其血药浓度与疗效、毒性反应关系非常密切，因此需进行TDM。v茶碱通常被制
2、成氨茶碱等水溶性较高的盐类供药用，但在体内均解离出茶碱发挥作用，古不论何种制剂，TDM的监测对象均为茶碱。茶碱茶碱【体内过程】v 1、吸收：茶碱水溶性差，口服后胃肠道刺激性大，故多制成盐类，如氨茶碱。v 清晨口服茶碱后达到血药浓度峰值的时间明显短于晚间服药，同样地，早晨口服茶碱缓释片或静脉注射茶碱后药物的清除速率也高于晚间给药。v 2、分布：v 3、血浆蛋白结合：茶碱血浆蛋白结合率约为60%。结合率高的药物可与茶碱竞争蛋白结合位点，如果茶碱与西咪替丁、呋塞米、弟兄、水杨酸等同时给药，则血中游离茶碱浓度可增加18%茶碱茶碱4、生物转化：90%的茶碱在肝脏代谢，主要酶为CYP1A2，另还有CYP2
3、E1。茶碱茶碱v吸烟可诱导肝药酶，从而使茶碱的清除率几乎增高1倍。v5、排泄：仅10%的原形药从肾脏排出，所以肾衰竭并不能显著降低茶碱的排泄。但是主要从肾脏清除的某些茶碱代谢物在肾功能低下时可能导致茶碱体内蓄积。【影响茶碱清除率的因素影响茶碱清除率的因素】1、药物 合并用药v1）大环内酯类抗生素：有研究茶碱在与红霉素合用治疗的第4天即发生相互作用，此时须对茶碱剂量减少52%为宜。机制：机制：v因为大环内酯类药物可增加细胞色素P450的灭活，使茶碱代谢减慢有关【影响茶碱清除率的因素影响茶碱清除率的因素】v 2）喹诺酮类药物：降低茶碱的清除率v 3）四环素类和头孢菌素类：无明显影响。v 4）西咪替
4、丁：合用时，茶碱的清除率降低29%，血药浓度在基础水平上提高50%-60%。故建议合用时，茶碱剂量应减少30%。v 5）妊娠及口服避孕药：茶碱清除率下降，平均减少34%。v 6）肝药酶诱导剂：均可增加茶碱的清除率。如苯巴比妥可使茶碱的清除率曾华34%。v 7）其他类。氨茶碱和喹诺酮类抗生素氨茶碱和喹诺酮类抗生素 病例：氨茶碱和病例：氨茶碱和enoxacin 的联合应用的联合应用 患者：患者：10名患者。名患者。经过：对正在服用氨茶碱的经过：对正在服用氨茶碱的10名患者，合并服用名患者，合并服用enoxacin（600mg/日），日），3、4天后，天后，8名患者出现名患者出现恶心、呕吐，恶心、呕
5、吐，2人心动过速，出现头痛。血中氨茶碱的浓人心动过速，出现头痛。血中氨茶碱的浓度为度为17-41g/ml，高于正常值，停止服用氨茶碱后，高于正常值，停止服用氨茶碱后，症状消失。症状消失。病例：氨茶碱和病例：氨茶碱和ciprofloxacin的联合应用的联合应用 患者：患者：76岁，女性。岁，女性。经过：因右大腿骨颈部骨折住院。服用缓释氨茶碱（经过：因右大腿骨颈部骨折住院。服用缓释氨茶碱（600mg/日）治疗慢性阻塞性肺部疾病。开始服用后第日）治疗慢性阻塞性肺部疾病。开始服用后第5天，进行治疗骨折的手术，术后，开始给予华法令。肝、天，进行治疗骨折的手术，术后，开始给予华法令。肝、肾功能无异常。给
6、予氨茶碱肾功能无异常。给予氨茶碱7、8天后，血中氨茶碱的浓度天后，血中氨茶碱的浓度（次回用药前（次回用药前1小时的值）分别为小时的值）分别为18.6和和16.6g/ml。第第12天时，出现胸痛、全身疲劳和食欲不振，检查出天时，出现胸痛、全身疲劳和食欲不振，检查出ciprofloxacin敏感菌绿脓杆菌敏感菌绿脓杆菌100,000cfu/ml，开，开始服用始服用ciprofloxacin（1000mg/日）。合并用药日）。合并用药4天天后，患者出现无反应、低血压，引起呼吸停止而死亡。最后，患者出现无反应、低血压，引起呼吸停止而死亡。最后一次给药后后一次给药后13小时时的血中氨茶碱的浓度为小时时的
7、血中氨茶碱的浓度为31.0g/ml。氨茶碱和喹诺酮类抗生素氨茶碱和喹诺酮类抗生素不良反应的机制不良反应的机制 1）氨茶碱治疗范围较窄，容易出现中毒）氨茶碱治疗范围较窄，容易出现中毒 一般来讲，氨茶碱的治疗浓度范围在一般来讲，氨茶碱的治疗浓度范围在10-20g/ml，与支气管扩张程度成正相关。伴随着氨茶碱浓度的升高，副与支气管扩张程度成正相关。伴随着氨茶碱浓度的升高，副作用出现的频率也增加。氨茶碱浓度到作用出现的频率也增加。氨茶碱浓度到20g/ml以上时，以上时，容易出现中毒症状，先是出现消化道症状（恶心、呕吐），容易出现中毒症状，先是出现消化道症状（恶心、呕吐），头疼，心悸等，然后出现心律不齐
8、，痉挛，严重时也可出现头疼，心悸等，然后出现心律不齐，痉挛，严重时也可出现心跳呼吸停止直至死亡。应依每个患者的状态来设计给药方心跳呼吸停止直至死亡。应依每个患者的状态来设计给药方案。案。氨茶碱和喹诺酮类抗生素氨茶碱和喹诺酮类抗生素不良反应的机制不良反应的机制2）氟喹诺酮类药物抑制氨茶碱的代谢，导致血药浓度升高）氟喹诺酮类药物抑制氨茶碱的代谢，导致血药浓度升高 大部分的氨茶碱（大部分的氨茶碱（90%）在肝脏经细胞色素）在肝脏经细胞色素P450（CYP）代谢，变为）代谢，变为1-甲基化尿酸、甲基化尿酸、3-甲基黄嘌呤和甲基黄嘌呤和1，3-二甲基尿酸从尿中排泄。氨茶碱的代谢主要有二甲基尿酸从尿中排泄
9、。氨茶碱的代谢主要有CYP1A2参参与，而氟喹诺酮类抗生素特异性地抑制与，而氟喹诺酮类抗生素特异性地抑制CYP1A2。因此，。因此，氨茶碱和喹诺酮类抗生素合并使用时，氨茶碱的代谢被抑制氨茶碱和喹诺酮类抗生素合并使用时，氨茶碱的代谢被抑制，血药浓度升高，容易引起不良反应（消化道症状、心律不，血药浓度升高，容易引起不良反应（消化道症状、心律不齐、痉挛等）。齐、痉挛等）。氨茶碱和喹诺酮类抗生素氨茶碱和喹诺酮类抗生素【影响茶碱清除率的因素影响茶碱清除率的因素】2、年龄对茶碱代谢的影响v 儿童肝脏代谢能力强，是成人2倍；v 老年人低于成年人v 新生儿，50%的茶碱以原形药形式从肾脏排泄。3、性别对茶碱代谢的影响v 男性茶碱的清除率女性茶碱的清除率4、疾病对茶碱代谢的影响 v 肝脏疾病，心脏疾病，甲状腺疾病等。茶碱茶碱茶碱茶碱
