1、第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应一、脂肪胺一、脂肪胺N-N-酰化酰化反应机理反应机理S SN N2 2 历程历程RCOX+R1R2NHRCOXNHR1R2-HXRCONR1R2S SN N1 1 历程历程RCOXR1R2NH+HXRCONR1R2+XRCO1.1.羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂RCOOH+R1R2NHRCOO H2NR1R2.RCOOHNHR1R2RCONR1R2+H2O 羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法，由于平衡反羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法，由于平衡反应的特点，采取过量反应物之一或除去生产的应的特点，采取过量反应物之一或除去生产的H H2 2O O。物理
2、方法：共沸蒸馏（物理方法：共沸蒸馏（C6H6、CH3C6H5）除水方法除水方法 化学方法：脱水剂（化学方法：脱水剂（P2O5、POCl3、PCl5、et al.）NSOH2NCOCH2C6H4NO2OCl.HClCHCOOHN3CHCON3NSOHNCOCH2C6H4NO2OClH2/Pd-CCHCONH2NSOHNCOOHCl -内酰胺类抗生素头孢克洛内酰胺类抗生素头孢克洛(CefaclorCefaclor)的合成的合成临床用于秘尿道、呼吸道、皮肤、软组织、五官感染，疗效较好临床用于秘尿道、呼吸道、皮肤、软组织、五官感染，疗效较好加入缩合剂提高反应活性（一）加入缩合剂提高反应活性（一）缩合剂
3、缩合剂：DCC、DICRCOOH+CNNCNNHRCOORCOOCNNHHRCOOCHNNH.R1NH2RCONHR1+HNHNCOHNNCOCORRCOO.HNNCOCOR副产物副产物光学活性氨基酸易消旋化光学活性氨基酸易消旋化缺点：缺点：加入缩合剂提高反应活性（二）异氰化物加入缩合剂提高反应活性（二）异氰化物+R2NCROONR2R1NH2RCONHR1+R2HNCOHRCOOH优点优点：无酰基脲副反应：无酰基脲副反应 光学活性氨基酸消旋化程度低光学活性氨基酸消旋化程度低加入缩合剂提高反应活性（三）加入缩合剂提高反应活性（三）活性磷酸酯活性磷酸酯RCOOHR1NH2+EtOEtOPOONN
4、NEt3N /DMFr.t.20 min.RCONHR1活性磷酸酯：活性磷酸酯：活化能力强活化能力强 条件温和条件温和 不发生消旋不发生消旋2.2.羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂B BACAC2 2 机理机理:碱催化下酰氧键断裂的双分子反应碱催化下酰氧键断裂的双分子反应RCOOR1+R2NH2RCOOR1NH2R2RCONHR2+R1ORCOHNHR2OR1+R2NH2RCONHR2OR1+R2NH3OOCO2Et+HNNH3 hOOCONNH94%J.Org.Chem.1998,63,10015-10017ROOR1+NHHNNNHORNNClNH2MeOMeONNNNH2MeOMeONOR1
5、23345Table 1.Preparation of N-Acylalkylenediaminesa The reaction was conducted by heating a mixture of ester and diamine at 110 C for the indicated duration.No solvent is used.NOOCH3NH2CH2CH2OH.HNO3NONHOHHNO3.HNO3NONHONO2抗抗心绞痛药尼可地尔心绞痛药尼可地尔(NicorandolNicorandol)的合成的合成有有选择性扩张冠状动脉，持续增加冠脉流量，抑制冠脉痉挛选择性扩张冠
6、状动脉，持续增加冠脉流量，抑制冠脉痉挛的作用。用于各种心绞痛的作用。用于各种心绞痛活性酯用来合成酰胺（一）：酚酯活性酯用来合成酰胺（一）：酚酯NCONHCHCH2CH(CH3)2COONO2+HClNH2CH2CO2C2H5Et3N/CHCl30 20 oCCbzNCONHCHCH2CH(CH3)2CONHCH2CO2C2H5cbz(where Act=CHzCN or-P-C6H4N02)Aug.5,1959 PEPTIDE SYNTHESES La AMINO ACID ACTIVE ESTERS 3981ROONOOHNR1HRONHR1+HONOO邻基促进效应、光学活性氨基酸不发生消旋
7、化、收率高邻基促进效应、光学活性氨基酸不发生消旋化、收率高活性酯用来合成酰胺（二活性酯用来合成酰胺（二）：）：羟胺酯羟胺酯ROONN+R1NH2FeCl3r.t.RCONHR1NNHO+活性酯用来合成酰胺（三）：活性酯用来合成酰胺（三）：肟酯肟酯 1,2,3,4-1,2,3,4-四氢异喹啉与四氢异喹啉与-内酯在内酯在AlClAlCl3 3催化下，生成催化下，生成-羰基酰胺羰基酰胺NH+OOEt3N/AlCl3ClClNO(CH2)4OH89%3.酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂(RCO)2O+HNR1R2RCOOCORNHR1R2RCOOCORNHR1R2RCONR1R2+RCOOH酸酐酰化可为酸、碱
8、所催化（酸酐酰化可为酸、碱所催化（自催化自催化）COCOO+PhCH2CHCOOHNH2Tol,2hCOCONHCCH2PhCOOH 环状酸酐酰化时，低温单酰化环状酸酐酰化时，低温单酰化,高温或有脱水剂存在高温或有脱水剂存在时，进一步生成亚酰胺时，进一步生成亚酰胺O2NOOOCH3NH2O2NOOOHNHCH3+O2NOONHCH3OH(CH3CO)2OO2NOONCH356%OOO+H2NHCC2H5COOHCH3COOHNOOHCC2H5COOHZnCH3COOHNOHCC2H5COOH抗凝药吲哚布芬抗凝药吲哚布芬(IndobufenIndobufen)的合成的合成为血小板凝集抑制剂，并有
9、消炎止痛作用为血小板凝集抑制剂，并有消炎止痛作用混合酸酐法之一（羧酸混合酸酐法之一（羧酸-磺酸混合酸酐）磺酸混合酸酐）ROOHTsCl/K2CO3/TEBA40oC ,560minROOOSOMeR1NH240oC,10minRNHR1O77 95%混合酸酐法之二（羧酸混合酸酐法之二（羧酸-磷酸混合酸酐）磷酸混合酸酐）HCNHCbzCOOHph+NSOH2NHHCOCH2COphODEPCr.t.2hHCNHCbzphNSOHNHHCOCH2COphOCOPOEtOEtOCNDEPC=4.4.酰卤为酰化剂酰卤为酰化剂 酰卤为活泼的酰化剂，与胺反应强烈快速。为获得酰卤为活泼的酰化剂，与胺反应强烈
10、快速。为获得良好的收率需除去反应生成的良好的收率需除去反应生成的HX 以防止其与胺成盐影以防止其与胺成盐影响反应响反应中和卤化氢中和卤化氢有机碱：有机碱：Py Py,N(C,N(C2 2H H5 5)3 3无机碱：无机碱：NaOHNaOH,Na2CO3,Na2CO3,NaOAcNaOAcCOCl+CON(CH3)2NH(CH3)289%+HClCH2SCCH3CH3COOHSOCl2CH2SCCH3CH3COClH2NCHCOOHCH2SCH2CH2SCCH3CH3CONHCHCH2OOHCH2SCH2Na,NH3HSCCH3CH3CONHCHCH2OOHCH2SH 慢性关节风湿病的治疗药物布
11、西拉明（慢性关节风湿病的治疗药物布西拉明（BucillamineBucillamine)的合成的合成降压药特拉唑嗪（降压药特拉唑嗪（TerazosinTerazosin)的合成的合成用于肾性、原发性轻、中度高血压和由细胞瘤引起的高血压用于肾性、原发性轻、中度高血压和由细胞瘤引起的高血压OCOOHSOCl2OCOClNHHNONCONHH2 ,RhONCONHH3COH3CONNNH2Cl+N(C2H5)3H3COH3CONNNH2NNCOOHClC2H5OH,H2OH3COH3CONNNH2NNCOOHCl2 H2OClOHNNOBrCH2CH2NH2.HBr+ClCOClNaOH,H2OCl
12、CONHCH2CH2BrHNO吗氯贝胺吗氯贝胺(MoclobemideMoclobemide)的合成的合成新一代抗抑郁药，也可用于治疗儿童注意力缺乏多动症新一代抗抑郁药，也可用于治疗儿童注意力缺乏多动症二、芳香胺二、芳香胺N-N-酰化酰化 芳胺的芳胺的N-N-酰化常用酸酐、酰氯等为酰化剂，酰化常用酸酐、酰氯等为酰化剂，伯、仲芳胺反应后可得到取代酰胺。伯、仲芳胺反应后可得到取代酰胺。H3CONH2+(CH3CO)2OH3CONHCOCH390%NH2+CH3COClCH3COONaNHCOCH3活性酯及活性酰胺在芳胺的酰化中的应用活性酯及活性酰胺在芳胺的酰化中的应用COOH+NNNOONNNCO
13、Pyr.t.1hONNNCOPhHONH2r.t.1hOHCONHPhOHNH2+NNNNOCOCH3THFOHNHCOCH395%PhCH2OC-ZO+HNR1R2PhCH2OCONR1R2Z=Cl,CN ,OPhCH2OC-O ,NN,et al.HNR1R2Pt/CH21.苄氧羰基化苄氧羰基化(Cbz)三三 、氨基的保护氨基的保护烷氧羰基化烷氧羰基化 酸、肼解、稳定酸、肼解、稳定CCH3CH3H3COCOZ+HNR1R2CCH3CH3H3COCONR1R2Z=-Cl,-F,-N3,-O-C-O-Bu-t,et al.OH+HNR1R22.叔丁氧羰基化叔丁氧羰基化(Boc)氢解、肼解、碱分
14、解稳定氢解、肼解、碱分解稳定OHOHOOHONH2OHOONH2HNOOHNH2OOHNHH3COHCH3药物异帕米星（药物异帕米星（Isepamiin)的合成的合成美国先令公司开发的氨基糖苷类抗生素美国先令公司开发的氨基糖苷类抗生素OH OH OOH ON H2H OON H2N H2OO HN HH3CO HC H3NOOOCOO CC H3C H3C H3(A c O)2C uOH OH OOH ON HH OOH NN H2OO HN HH3CO HC H3OCOO CC H3C H3C H3OCOO CC H3C H3C H3NOOCOCHO HH2CHNCOOH2COH OH OO
15、H ON HH OOH NHNOO HN HH3CO HC H3OCOO CC H3C H3C H3OCOO CC H3C H3C H3COCHO HH2CHNCOOH2C1.H2,P d/C2.C H3C O O HOH OH OOH ON H2H OON H2HNOO HN HH3CO HC H3COCHO HH2CN H2AcHNHOOHHSOCl2ClCH2CH2ClAcHNHOClHOHCOOCH2PhAcHNHOOCOOHHHH2NHOOCOOHH抗溃疡药西曲酸酯（抗溃疡药西曲酸酯（CetraxateCetraxate)的合成的合成酰化酰化NHNH3CONHSO2CH3H2NH3C
16、ONO2RCOClRCOHNH3CONO2FeRCOHNH3CONH2CH3SO2ClRCOHNH3CONHSO2CH3H2O,H+H2NH3CONHSO2CH3NCl吖啶类抗癌药物安吖啶（吖啶类抗癌药物安吖啶（AmsacrineAmsacrine)的合成的合成OOOOH2CRORONHRORHNHOOORNHRNHRRHN产物1产物2反应bOOOOH2CHOHONH2OH2NHOOOHNH2NH2H2NDMAP苄基磺酰氯其中R=SO2CH2Ph反应eOOHOHOH2CNH2OH2NHOOOHNH2NH2H2N产物5OOHOHOH2CNHRORHNHOOORNHRNHRRHN产物4液氨金属钠OOHOHOH2CNHBocOBocHNHOOOHNHBocNHBocBocHNOOH2CHOHONH2OH2NHOOOHNH2NH2HOHOH2N原料1产物1反应aBoc酸酐HOHO反应eOOOOH2CNHBocOBocHNHOOOHNHBocNHBocBocHN产物4OOHOHOH2CNH2OH2NHOOOHNH2NH2H2N产物5乙酸80%三氟乙酸作业：作业：掌握氨基的其它保护方法掌握氨基的其它保护方法
