1、Medical Genetics14 畸变染色体引起的疾病 chromosomal disorder chromosomal disorderMedical Genetics染色体病（染色体病（chromosomal disorder):):染色体数目或结构异常引起的疾病 分类：分类：常染色体病、性染色体病和染色体异常的携带者 Medical Genetics染色体病在临床上和遗传上一般有如下特点：染色体病患者均有先天性多发畸形（包括特殊面容）、生长、智力或性发育落后、特殊肤纹绝大多数染色体病患者呈散发性，这类患者往往无家族史少数染色体结构畸变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，这类患者常伴有家
2、族史。Medical Genetics 染色体异常发生率 怀孕3个月以内流产母龄35岁的胎儿活 产 儿异常核型(总)数目异常结构异常平衡结构异常不平衡50%9642%851050.625%603010Medical Genetics染色体异常类型异 常 数近 似 发 病 率性染色体异常 37779例男性981/385（男）47，XXY351/1080 47，XYY351/1080 其它281/1350 19173例女性291/660（女）45，X21/9600 47，XXX201/960 其它71/2740常染色体异常 56952例821/695 21三体711/800 18三体71/8140
3、 13三体31/19000 三倍体11/57000 结构异常1441/395 平衡的罗氏易位511/1120 其它平衡易位591/965 不平衡易位341/1675总 计3531/160 56952例新生儿染色体异常发生率Medical Genetics类 型近 似非整倍体 45,X20 常染色体单体1 常染色体三体（总计）52 16三体16 18三体3 21三体5 22三体5 其它三体23三倍体16四倍体6结构重排4自发流产胎儿染色体异常发生率自发流产胎儿染色体异常发生率Medical Genetics1000010000例怀孕胎儿的染色体结果例怀孕胎儿的染色体结果类 型怀孕胎儿数自发流产活
4、产儿数目总计100001500158500 正常染色体920075088450 异常染色体8007509450 三倍体、四倍体170170100？45,X140139991 16三体112112100？18三体2019951 21三体45357810 其它三体20920899.51 XXY,XXX,XYY1942115 不平衡重排2723854 平衡重排1931616 其 它3937952Medical Genetics新生儿与胎儿中新生儿与胎儿中DownDown综合征的发生率与母龄关系综合征的发生率与母龄关系母亲年龄发 生 率出 生 时羊水(16周)绒毛(9-11周)15191/1250 2
5、0241/1400 25291/1100 301/900 311/900 321/750 331/6251/420 341/5001/325 351/3501/2501/240361/2751/2001/175371/2251/1501/130381/1751/1201/100391/1401/1001/75401/1001/751/60411/851/601/40421/651/451/30431/501/351/25441/401/301/20 451/251/201/10Medical Genetics自发流产胎儿染色体异常的再发风险第一次流产胎儿染色体第 二 次 流 产 胎 儿 染 色
6、 体总 计正 常三 体其它异常总计273173(63)61(22)39(14)正常157(58)122(78)18(11)17(11)三体72(26)33(46)30(42)9(13)其它异常44(16)18(41)13(30)13(30)Medical Genetics染色体分析的临床指征染色体分析的临床指征“三联征”患者性发育异常生育异常染色体结构异常家族史高龄孕妇（大于35岁）有致染色体畸变因素接触史者Medical Genetics常染色体病常染色体病（常染色体病（autosomal disease）：由常染色体数目或结构异常引起的疾病 包括包括：三体综合征、单体综合征、部分三体综合征
7、、部分单体综合征和嵌合体等 Medical GeneticsDownDown综合征综合征是发现最早、最常见、也是最重要的染色体病 具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两个特点 1866年由英国医生J Down首先描述，故命名为Down综合征(Down Syndrome，DS，OMIM#190685)Medical Genetics18三体综合征 本病由Edward等于1960年首先报告，故又称为Edward综合征（Edward syndrome）临床特点 核型与遗传学：80患者为47，+18，发生与母亲年龄增大有关；另10为嵌合型，即46/47，+18；其余为各种易位，主要是18号与D组染色
8、体易位，双亲是平衡平衡易位携带者而导致18三体综合征很少。Medical GeneticsMedical GeneticsMedical Genetics1313三体综合征三体综合征 1960年Patau等确认其为13三体，故又称为Patau综合征临床特征核型与遗传学：80的病例为游离型13三体；其次为易位型，从13q14q为多见；少数病例为与正常细胞并存的嵌合型Medical GeneticsMedical GeneticsMedical Genetics5 5p-p-综合征综合征 1963年由Lejeune等首先报道，因患儿具特有的猫叫样哭声，故又称为猫叫综合征（cri du chat s
9、yndrome，OMIM#123450）临床特征 核型与遗传学：本病是5p15缺失引起（80为单纯缺失，10为不平衡易位引起）Medical GeneticsMedical Genetics几种常见染色体病的主要临床特征几种常见染色体病的主要临床特征发生部位临 床 表 现21三体综合征18三体综合征13三体综合征5p-综合征神经系统严重智力低下、肌张力低下智力低下、肌张力亢进严重智力低下、肌张力异常严重智力低下 头部小头畸形、枕部扁平头长、枕部凸出小头畸形小头、满月脸、脑萎缩、脑积水 颈部 颈短、颈蹼颈短 眼部眼距宽、外眼角上斜、内眦赘皮眼距宽、内眦赘皮、眼球小虹膜缺损、偶有独眼或无眼畸形眼距
10、宽、内眦赘皮、外眦下斜耳部耳廓小、低位耳廓畸形（动物耳）、低位耳低位伴耳廓畸形耳低位鼻部鼻梁低平 塌鼻梁口部张口伸舌、流涎小口、小颌、唇裂和/或腭裂唇裂/腭裂小颌、腭弓高牙错位咬合心脏先天性心脏病（房中隔缺损与房室畸形常见）95以上有先天性心脏病各种类型心脏病 腹部胃肠道畸形肠息肉、腹股沟疝或脐疝胃肠道畸形 泌尿、男性可有隐睾肾畸形、隐睾肾畸形、隐睾小阴茎、小生殖系统男性无生育力 双阴道、双角子宫睾丸、隐睾、肾畸形手短而宽、第5指桡侧弯、短特殊握拳状多指、特殊握拳状如18三体手小足短而宽、第1、2趾间距宽摇椅样足多趾、足内翻足小皮肤纹理通贯手、atd角增大、第5指一条褶纹30有通贯手指弓形纹增
11、多形纹增多通贯手、atd角增大、指弓 Medical Genetics微小缺失综合征微小缺失综合征（small deletion syndrome）由于染色体上一些小带的缺失所引起的疾病的总称 缺失可通过高分辨染色体分析或FISH检测确定 Medical Genetics常染色体微小缺失综合征常染色体微小缺失综合征疾病名称（OMIM#）基因定位主要临床症状遗传学Langer-Giedion综合征（150230）8q24.1毛发稀疏、皮肤松弛、多发性骨疣、小头、智力低下ADBeckwith-Wiedemann综合征（130650）11p15巨人、巨舌、脐疝、低血糖、常发肾上腺肿瘤不 规 则 显
12、性，所 有11p15重排都是由母亲遗传而来Wilms瘤（194070）11q13肾肿瘤、双侧无虹膜、泌尿道畸形、智力低下ADWAGR综合征（109210）11q13同上AD视 网 膜 母 细 胞 瘤（180200）13q14.2-14.3儿童期眼部肿瘤，有染色体缺失者多有小头畸形、智力低下ADPrader-Willi综合征（176270）15q11-13智力低下、肌张力低、性腺发育低下、肥胖手足小、身材矮缺失的染色体都是父源的，两条15号染色体均来自父方A n g e l m a n 综 合 征（234400）15q11-13面孔似“快乐木偶”、智力低下、肌张力低过度笑容、癫痫缺失的染色体都是
13、母源的，两条15号染色体均来自母方Miller-Dieker综合征（247200）17p13智力及发育低下、无脑回、耳畸形、50%有先天心脏缺陷可能有染色体缺失,缺失的染色体主要来自父亲A l a g i l l e 综 合 征（118450）20p11神经体征、学习困难主动脉狭窄、肺动脉瓣狭窄、脊椎异常ADDi-George Sprintzen综合征（188400）22q11胚胎第三、四咽囊和第四腮弓发育缺陷、甲状腺机能减退、免疫缺陷、特殊面容等AD母源缺失Medical Genetics常染色体断裂综合征常染色体断裂综合征 患者染色体易断裂重排，故亦称染色体不稳定性综合征。主要因DNA修复
14、机制缺陷引起患者体细胞常有标记染色体存在，易患白血病及其它恶性肿瘤 包括着色性干皮病、Bloom综合征、Fanconi贫血和共济失调性毛细血管扩张症 Medical GeneticsDownDown综合征综合征 发生率发生率 新生儿的DS发生率约为1/10002/1000 表型特征表型特征 主要表现为智力低下、发育迟缓和特殊面容 Medical GeneticsDS的一般特点 是一种很明确的综合征多数情况下，都是新发生的、散在的病例 同卵双生具有一致性 男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育 随母亲年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母亲大于35岁时发病率明显升高患者免疫功能缺陷、易患先天性
15、心脏病 表型特征的表现度不同 急性白血病死亡率增加了20倍 Medical Genetics DownDown综合征的临床特征综合征的临床特征特征频率()特征频率()斜眼裂82颈部皮肤松弛81腭窄76身材矮小75多动73鼻梁扁平68第1、2趾间距宽68手短而宽64颈短61齿畸形61内眦赘皮59第5指短58张口58第5指内弯57Brushfield斑56舌有沟55通贯掌53耳廓畸形50舌外伸47 Medical GeneticsMedical GeneticsDownDown综合征的遗传分型综合征的遗传分型游离型游离型 核型核型 47，XX（XY），+21 产生原因产生原因 生殖细胞形成过程中的
16、减数分裂不分离 （母方的病例约占95，另5见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离）Medical Genetics易位型易位型 产生原因产生原因 增加的一条21号染色体与D D组或G G组的一条染色体发生罗伯逊易位（D/G易位最常见，核型为46，XX（XY），-14，+t(14q21q)，其次为G/G易位）如果是由亲代传递而来的，其双亲之一通常是表型正常的染色体平衡易位携带者染色体平衡易位携带者（balanced translocation carrier），Medical Genetics染色体平衡易位携带者及其子女核型图解 Medical Genetics21/21平衡易位携带者及其子女核
17、型图解 Medical Genetics患有患有DownDown综合征儿童中的综合征儿童中的易位发生率易位发生率母亲年龄30岁以下母亲年龄30岁以上总病人数易位人数总病人数易位人数散发性遗传性未检查双亲散发性遗传性未检查双亲14316932141058754总数115=8.04%总数16=1.51%Medical Genetics嵌合型嵌合型 核型为47，XX（XY），+21/46，XX（XY）产生原因产生原因 生殖细胞减数分裂不分离，继而因分裂后期染色体行动迟缓引起部分细胞超数的染色体发生丢失 合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离 Medical GeneticsDownDown
18、综合征发生的分子机制综合征发生的分子机制Medical Genetics2121q q各区带特定标记与相关表型各区带特定标记与相关表型 染色体分带特定标记相关的21三体表型q11.1D21S16 D21S13 D21S4 q21D21S52 D21S59 D21S1智力发育迟缓（次要作用）D21S11 D21S8 D21S18 APP D21S54 q 22.1D21S93 SOD1 D21S82 D21S58 D21S65 D21S17 q22.2D21S55智力发育迟缓（主要作用）、肌张力低下、关节松弛、身材矮小9种外貌特征（面、手、足）D21S3 HMG146种外貌特征（面、皮纹）q22
19、.3ETS2 D21S15 MX-12先天性心脏疾患 BCE1 D21S19 D21S42 CBS CRYA1 PFKL CD18 COL6A12 S100B Medical GeneticsDownDown综合征表型在综合征表型在2121号染色体的区域定位号染色体的区域定位 Medical Genetics2121号染色体上与号染色体上与DSDS表型相关的表型相关的基因基因 与智力发育迟缓相关的基因与智力发育迟缓相关的基因 DSCAM、ADNP、DSCR1基因 与先天性心脏缺陷（与先天性心脏缺陷（congenital heart defects，CHD）有关的基因有关的基因 COL6A1/2
20、基因、KCNE-2基因、与白血病有关的基因与白血病有关的基因 AML1基因 与肌张力低下有关的基因与肌张力低下有关的基因 MNBH/DYRK1基因 Medical GeneticsDownDown综合征的诊断、治疗及预综合征的诊断、治疗及预防防 诊断诊断 临床筛查、染色体检查等 治疗治疗 预防预防 Medical GeneticsDownDown综合征遗传咨询综合征遗传咨询 产前诊断产前诊断 血清学“三联筛查”（AFP、UE3、HCG）、二聚体抑制素A 检出平衡易位携带者 Medical Genetics性染色体病性染色体病（sex chromosome disease）性染色体X或Y发生数目
21、或结构异常所引起的疾病 临床表现较常染色体病轻Medical Genetics 性染色体异常发病率性染色体异常发病率 性别疾 病核 型近似发病率男Klinefelter综合征47，XXY1/1000 48，XXXY1/25000 其它（48，XXYY、49，XXXYY、嵌合型）1/10000 XYY综合征47，XYY1/1000 其它X或Y异常 1/1500 XX男性46，XX1/20000总计 1/400女Turner 综合征45，X1/10000 46，X，i(Xq)1/50000 其它（缺失，嵌合）1/15000 X三体综合征47，XXX1/1000 其它X异常 1/3000 XY女性4
22、6，,XY1/20000 雄激素不敏感综合征46，XY1/20000总计 1/650Medical GeneticsKlinefelter综综合征合征发生率发生率 男性新生儿中占1/10002/1000 临床表现临床表现 身材高、睾丸小、第二性征发育差、不育 核型与遗传学核型与遗传学 47，XXY，46，XY/47，XXY、46，XY/48，XXXY 等治疗治疗 Medical GeneticsMedical GeneticsXYYXYY综合征综合征 发生率发生率 1/900 核型核型 47，XYY 临床表型临床表型 患者表型一般正常，身材高大，大多数男性可以生育 Medical Geneti
23、csMedical Genetics多X综合征 发生率发生率 在新生女婴中为1/1000 核型核型 47，XXX 临床表型临床表型 70%患者青春期第二性征发育正常，并可生育；另外30患者的卵巢功能低下，原发或继发闭经，过早绝经，乳房发育不良。Medical GeneticsMedical GeneticsTurnerTurner综合征综合征 发生率发生率 在新生女婴中约为1/5000 临床表现临床表现 典型患者以性发育幼稚、身材矮小（120-140cm左右）、肘外翻为特征。核型和遗传学核型和遗传学 约55病例为45，X，其次为各种嵌合型和结构异常的核型 预后及治疗预后及治疗Medical G
24、eneticsMedical GeneticsX X染色体的结构异常染色体的结构异常X X短臂缺失短臂缺失（XXp-）Xp远端缺失患者有诸如身材矮小等Turner综合征的特征，但性腺功能正常；Xp缺失如包括整个短臂，则患者既有Turner综合征的体征，又有性腺发育不全。X X长臂缺失长臂缺失（XXq-）缺失在q22远端以远者，一般仅有性腺发育不全，原发闭经，不育，而无其它诸如身材矮小等Turner综合征体征；缺失范围较大，包括长臂近端者，除性腺发育不全外，一些患者还有其它体征。Medical Genetics染色体正常的性发育异常染色体正常的性发育异常 真两性畸形真两性畸形 患者既有睾丸又有卵
25、巢，内外生殖器间性，第二性征发育异常。假两性畸形假两性畸形 女性假两性畸形女性假两性畸形 核型为46，XX。性腺为卵巢，内外生殖器呈间性，第二性征发育有男性化倾向。男性假两性畸形男性假两性畸形 核型为46，XY。性腺为睾丸，内外生殖器呈间性，第二性征异常。部分有女性化表型。Medical GeneticsMedical GeneticsXXXX男性综合征男性综合征 约2/3病例中可检出SRY基因，临床表现类似Klinefelter综合征 XYXY女性综合征女性综合征 约15病例检出有SRY基因的突变，性腺呈条索状，外生殖器呈女性，第二性征不发育，体型瘦长，或高大丰满、乳房不发育，原发闭经。Me
26、dical Genetics染色体异常携带者染色体异常携带者易位携带者易位携带者 染色体异常携带者是指带有染色体结构异常，但染色体物质的总量基本上仍为二倍体的表型正常个体，也即表型正常的平衡的染色体结构重排者。主要包括：主要包括：易位、倒位两类 Medical Genetics易位携带者易位携带者相互易位携带者相互易位携带者 非同源染色体相互易位、同源染色体间的相互易位 罗氏易位携带者罗氏易位携带者 同源罗氏易位、非同源罗氏易位 Medical Genetics 相互易位染色体在减数分裂中期相互易位染色体在减数分裂中期形成四射体图解形成四射体图解 Medical Genetics相互易位携带者
27、产生的相互易位携带者产生的1818种配子及与正常配子受精后的种配子及与正常配子受精后的合子类型合子类型分离后配子类型与正常配子受精后产生的合子类型对位AB CD46，XX（XY）AD CB46，XX（XY），-2，-5，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31）邻位1AB CB46，XX（XY），-5，+der（5），t（2；5）（q21；q31）AD CD46，XX（XY），-2，+der（2），t（2；5）（q21；q31）邻位2AB AD46，XX（XY），-5，+der（2），t（2；5）（q21；q31）CB CD46，XX（XY），-2，+der（5），t（2；
28、5）（q21；q31）*AB AB46，XX（XY），+2，-5*CD CD46，XX（XY），-2，+5*CB CB46，XX（XY），-2，-5，+2der（5），t（2；5）（q21；q31）*AD AD46，XX（XY），-2，-5，+2der（2），t（2；5）（q21；q31）3:1AB CB CD47，XX（XY），+der（5），t（2；5）（q21；q31）AD45，XX（XY），-2，-5，+der（2），t（2；5）（q21；q31）CB CD AD47，XX（XY），-2，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31）AB45，XX（XY），-5 CD
29、AD AB47，XX（XY），+der（2），t（2；5）（q21；q31）CB45，XX（XY），-2，-5，+der（5），t（2；5）（q21；q31）AD AB CB47，XX（XY），-5，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31）CD45，XX（XY），-2*着丝粒与互换点之间发生交换着丝粒与互换点之间发生交换Medical Genetics倒位携带者倒位携带者臂间倒位携带者臂间倒位携带者 在配子形成中的第一次减数分裂中将形成特有的倒位圈，经过在倒位圈内的奇数互换，理论上将形成4种不同的配子 臂内倒位携带者臂内倒位携带者 在第一次减数分裂中期将形成特有的倒位圈，经倒位圈内发生的奇数互换，将形成4种不同的配子 Medical Genetics臂间倒位染色体在减数分裂时的遗传效应臂间倒位染色体在减数分裂时的遗传效应 Medical Genetics臂内倒位染色体在减数分裂时的遗传效应臂内倒位染色体在减数分裂时的遗传效应
