1、 某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失识、感觉、反射活动消失 抑制神经系统抑制神经系统选择性选择性可逆可逆适于外科手术适于外科手术第二章第二章 局部麻醉药和镇痛药局部麻醉药和镇痛药 为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完病人把手术做完 切除乳房切除乳房 半分钟半分钟膀胱取石膀胱取石 一分钟一分钟 全身麻醉药全身麻醉药 作用于作用于中枢中枢神经系统，使意识、感觉、反神经系统，使意识、感觉、反射暂时消失，痛觉消失，骨骼肌松弛；射暂时消失，痛觉消失，骨骼肌
2、松弛；局部麻醉药局部麻醉药 局部局部感觉消失，意识清醒；感觉消失，意识清醒；局部局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物 在口腔、眼科、妇科和外科在口腔、眼科、妇科和外科小手术小手术中暂时解除疼痛中暂时解除疼痛 降低神经细胞兴奋性降低神经细胞兴奋性 阻断钠离子传导阻断钠离子传导,发挥作用发挥作用 Procaine HydrochlorideProcaine Hydrochloride 盐酸奴佛卡因盐酸奴佛卡因H2NONO.HCl 4-4-氨基氨基苯甲酸苯甲酸-2-2-（二乙氨基）（二乙氨基）乙酯乙酯盐酸盐盐酸盐 4-Aminobenzoic
3、acid 2-4-Aminobenzoic acid 2-（diethylaminodiethylamino）ethyl ethyl ester monohydrochlorideester monohydrochlorideH2NONO.HCl苯甲酸苯甲酸氨基醇氨基醇 构成酯的两部分构成酯的两部分从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例 H2NONO.HCl 18601860年年NiemannNiemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为为CocaineCocaine 1884188
4、4年作为局部麻醉药正式应用于临床年作为局部麻醉药正式应用于临床NOHOOO 具有具有成瘾性成瘾性及其它一些毒副反应及其它一些毒副反应 致变态反应性致变态反应性 组织刺激性组织刺激性及及水溶液不稳定水溶液不稳定等等 价格高价格高 结构简化，寻找更好的局部麻醉药结构简化，寻找更好的局部麻醉药 NOHOOO 苯甲酸酯在苯甲酸酯在CocaineCocaine的局部麻醉作用中的重要性的局部麻醉作用中的重要性 水解得爱康宁（水解得爱康宁（EcgonineEcgonine）、苯甲酸及甲醇）、苯甲酸及甲醇 三者都不具局部麻醉作用三者都不具局部麻醉作用 用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失用其它羧酸
5、代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失 HOONOHHOOHCH3OHNOHOOONOHOOO甲氧羰基不是活性所甲氧羰基不是活性所必须的基团必须的基团NOHO由莨菪酮还原成酯的托哌可由莨菪酮还原成酯的托哌可卡因具有局麻活性卡因具有局麻活性-优卡因-Eucaine-优卡因-EucaineHNOOOOHNOO合成的合成的a-优卡因和优卡因和 -优卡因，都具有局部麻醉作用优卡因，都具有局部麻醉作用莨菪烷双环结构非必莨菪烷双环结构非必要要18901890年证实年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用具有局部麻醉作用 启示人们启示人们BenzocaineBenzoc
6、aine和和CocaineCocaine在结构上有某种联系在结构上有某种联系 NH2OONOHOOO 氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用 NH2OOOHOHOONH2奥索卡因（奥索卡因（Orthocaine）和新奥索仿（）和新奥索仿（Orthoform New）溶解度较小，不能注射；溶解度较小，不能注射；若制成盐酸盐又酸性太强，也不能使用若制成盐酸盐又酸性太强，也不能使用 合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯考虑到考虑到CocaineCocaine分子中醇胺的存在分子中醇胺的存在 在在19041904年得到年
7、得到 Procaine ProcaineH2NONO.HClNOHOOO Procaine Procaine至今仍为临床广泛使用的局部麻醉药至今仍为临床广泛使用的局部麻醉药 具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法封闭疗法 H2NONO.HCl1.Fe,HCl2.HClO2NO2NOOHO2NONONa2Cr2O7H2SO4HOCH2CH2N(C2H5)2C6H4(CH3)2H2NONO.HCl氧化反应氧化反应鉴别反应鉴别反应水解反应水解反应 氧化变色氧
8、化变色（芳伯氨基）（芳伯氨基）影响因素：温度、氧、紫外线、金属离子；影响因素：温度、氧、紫外线、金属离子；H2NONO酸、碱和体内酯酶均能促使水解酸、碱和体内酯酶均能促使水解 生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，PH PH 33.5稳定稳定；+HClH2NONO.HClH2NONOH2NONaONHONaOHNaOHH2NOHO 水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇 前者前者80%80%可随尿排出，或形成结合物后排出可随尿排出，或形成结合物后排出 后者后者30%30%随尿排出随尿排出 其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出其余可继续脱氨、脱羟和
9、氧化后排出 H2NOHOHON 水解后失效水解后失效 酯类局部麻醉作用持续时间短酯类局部麻醉作用持续时间短H2NONOH2NONO苯环上的苯环上的变化变化碳链的变化碳链的变化氨基侧链的变化氨基侧链的变化 位阻位阻 酯基的水解减慢酯基的水解减慢 局部麻醉作用增强局部麻醉作用增强XONOYZ 酰胺键代替酯键酰胺键代替酯键 氨基和羰基的位置互换氨基和羰基的位置互换 ，使氮原子连接在芳环上，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分羰基为侧链一部分 N HOOOHNNO.HCl.H2OHNNO.HCl.H2O N-N-（2 2，6-6-二甲苯基）二甲苯基）-2-2-（二乙氨基）（二乙氨基）乙酰胺乙酰胺盐酸
10、盐盐酸盐一水合物一水合物 酰胺键较酯键稳定酰胺键较酯键稳定 两个邻位均有甲基，具空间位阻两个邻位均有甲基，具空间位阻 使使LidocaineLidocaine的酸或碱性溶液均不易水解的酸或碱性溶液均不易水解 体内酶解的速度比较慢体内酶解的速度比较慢 LidocaineLidocaine较较ProcaineProcaine作用强，维时长，毒性大作用强，维时长，毒性大 HNNO.HCl.H2O 作用强，时间长，作用强，时间长，具有具有局麻和抗心律失常局麻和抗心律失常作用作用 LidocaineLidocaine还具有抗心律失常作用，尤其对室性心律失常疗效较还具有抗心律失常作用，尤其对室性心律失常疗
11、效较好好 19601960年以后，静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏年以后，静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏钠离子通道阻滞剂钠离子通道阻滞剂HNNOHNO3,H2SO4HNNO.HCl.H2ONO2NH2HNNOHNOClFe,HClClCH2COClHAc,NaAcHN(C2H5)2PhHHClCH3COCH3HNONH丙胺卡因丙胺卡因HNON吡咯卡因吡咯卡因NHNO甲哌卡因甲哌卡因NHNO布比卡因布比卡因（长效、强效）（长效、强效）ThiocaineH2NSON（ThiocaineThiocaine）的局部麻醉作）的局部麻醉作用比用比ProcaineProcaine大大2
12、 2倍倍H2NNONHProcainamide（ProcainamideProcainamide）的局部麻醉）的局部麻醉作用仅为作用仅为ProcaineProcaine的的1%1%，主要用于治疗心律不齐主要用于治疗心律不齐 用其它连接基代替酯键或酰胺键，有些也具有局麻活用其它连接基代替酯键或酰胺键，有些也具有局麻活性性 氨基酮类氨基酮类氨基醚类氨基醚类氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类脒类脒类H2NONO.HClOO.HClN 法立卡因ONO法立卡因FalicaineOO.HClN 二甲异喹和普莫卡因二甲异喹和普莫卡因普莫卡因Pramocaine二甲异喹DimethisoquinNOOONON 地哌冬和
13、卡比佐卡因地哌冬和卡比佐卡因NNHOOOOHNNHONOO 非那卡因非那卡因NONHO精选版课件ppt21 对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物物 不影响意识不影响意识 不干扰神经冲动的传导不干扰神经冲动的传导 不影响触觉及听觉等不影响触觉及听觉等（Narcotic Analgesics)麻醉作用及成瘾性麻醉作用及成瘾性 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）毒品（吗啡、可卡因、大麻）精选版课件ppt22 典型药物典型药物 结构改造及衍生物结构改造及衍生物 构效关系构效关
14、系OOHNHO1)母核为多氢菲；母核为多氢菲；2)由五个环组成；由五个环组成；3)两个羟基；两个羟基；4)有五个手性碳；（有五个手性碳；（5，6，9，13，14）,天然品为左旋天然品为左旋.精选版课件ppt23 B/C 环环 顺式顺式 C/D 环环 反式反式 C/E 环环 顺式顺式 HHHHEDCBA*OOHNC H3H OHH(1)Morphine为为两性物质两性物质叔氮原子呈碱性叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0 (能与酸生成稳定的盐，如盐酸能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐)(3)位酚羟基显弱位酚羟基显弱酸性酸性
15、(3.1)pKa 9.9(3.2)可与可与NaOH及及Ca(OH)2溶液成盐溶解溶液成盐溶解 OOHNHO精选版课件ppt24含含酚酚及及氮氮杂环易被氧化杂环易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色 生成毒性较大的生成毒性较大的伪吗啡（双吗啡）和伪吗啡（双吗啡）和 N-氧化吗啡氧化吗啡 空气中的空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应应 OOHNHO N脱甲基变为脱甲基变为去甲基吗啡去甲基吗啡 去甲基吗啡活性低、毒性大去甲基吗啡活性低、毒性大 20%为游离型主要经肾脏排出为游离型主要经肾脏排出 HOOHNHO精
16、选版课件ppt25 作用阿片受体而发挥作用阿片受体而发挥 镇痛、镇咳和镇静镇痛、镇咳和镇静作用；作用；用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药；用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药；缺点：中枢抑制，成瘾性，耐受性；缺点：中枢抑制，成瘾性，耐受性；OOHNHO 克服克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用易上瘾、呼吸抑制等副作用N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团双键可被还原，活性及成瘾性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加12345678910111213141516NOROHR2R1O精选版课件ppt26
17、1）羟基的改造）羟基的改造(1)C3 OH 甲基化甲基化 可待因可待因 镇痛作用弱，临床最有效的镇镇痛作用弱，临床最有效的镇咳药之一，轻度成瘾性；咳药之一，轻度成瘾性；(2)C3、C6 OH 乙酰化乙酰化 海洛因海洛因 镇痛作用强于吗啡，镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；成瘾性毒性更严重；(2)C7、C8双键还原双键还原 氢吗啡酮氢吗啡酮 镇痛作用强于吗啡，成镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；瘾性毒性更严重；OOHNCH3O可待因可待因OONOOO海洛因海洛因(3）氮上甲基被烯丙基、环丙甲基、丙基、环丁甲基等取代，拮抗活性增）氮上甲基被烯丙基、环丙甲基、丙基、环丁甲基等取代，拮抗活性增加；
18、加；（3-5碳取代基）碳取代基）(4)烯丙吗啡（纳洛啡），双重作用，镇痛作用较弱烯丙吗啡（纳洛啡），双重作用，镇痛作用较弱，主要用于解救吗啡中毒；，主要用于解救吗啡中毒；(5)纳洛酮，阿片受体的纯拮抗剂，用于麻醉药纳洛酮，阿片受体的纯拮抗剂，用于麻醉药过量解毒；过量解毒；OONHOOH精选版课件ppt274）C6、C14之间引入桥基之间引入桥基作用增强作用增强埃托啡、二氢埃托啡埃托啡、二氢埃托啡镇痛作用增强；镇痛作用增强；丁丙诺啡（叔丁啡）丁丙诺啡（叔丁啡）长效拮抗性镇痛药，无成瘾长效拮抗性镇痛药，无成瘾性和明显副作用性和明显副作用二丙诺啡（二甲啡）二丙诺啡（二甲啡）纯拮抗剂；纯拮抗剂；OOH
19、NHOOH二氢埃托啡二氢埃托啡OOHNHOOH丁丙诺啡丁丙诺啡总结：激动剂：有镇痛作用，有成瘾性；总结：激动剂：有镇痛作用，有成瘾性；镇痛药、镇痛药、吗啡、海洛因、埃托吗啡、海洛因、埃托啡；啡；拮抗剂：无镇痛作用，无成瘾性；解救吗啡类中毒，纳洛酮、二甲啡；拮抗剂：无镇痛作用，无成瘾性；解救吗啡类中毒，纳洛酮、二甲啡；双重作用药物（拮抗性镇痛药，部分激动剂双重作用药物（拮抗性镇痛药，部分激动剂,混合型激动混合型激动-拮抗剂拮抗剂）：有：有镇痛作用，成瘾性无或很低；非成瘾性镇痛药镇痛作用，成瘾性无或很低；非成瘾性镇痛药 烯丙吗啡、丁丙诺啡；烯丙吗啡、丁丙诺啡；精选版课件ppt28分子中有一平坦的芳
20、环；分子中有一平坦的芳环；有一碱性中心，能在生理有一碱性中心，能在生理pH下大部分电离为阳离子，碱性中心和下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面上；平坦结构在同一平面上；有哌啶或类似于哌啶的空间结构有哌啶或类似于哌啶的空间结构 烃基突出于平面的前方。烃基突出于平面的前方。NOO+H 受体受体平坦的结构平坦的结构 镇痛药镇痛药平坦的芳环平坦的芳环 阴离子部位阴离子部位 方向合适的空穴，方向合适的空穴，与哌啶环相适应与哌啶环相适应 碱性中心，能在生理碱性中心，能在生理pHpH下下大部分电离为阳离子，大部分电离为阳离子，有哌啶或类似于哌啶有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基的空间结构。而
21、烃基突出于平面的前方突出于平面的前方精选版课件ppt29NHO喷他佐辛喷他佐辛NOO哌替啶哌替啶NHOOOH吗啡吗啡NO美沙酮美沙酮精选版课件ppt30 分类分类 哌啶类哌啶类 哌替啶，芬太尼哌替啶，芬太尼 氨基酮类（开链）氨基酮类（开链）美沙酮，右丙氧芬美沙酮，右丙氧芬 吗啡烃类吗啡烃类 布托啡诺布托啡诺 苯吗喃类苯吗喃类 喷他佐辛喷他佐辛 其他其他 布桂嗪，曲马多布桂嗪，曲马多NOO.HCl 1-甲基甲基-4-苯基苯基-4-哌啶哌啶甲酸乙酯盐酸盐甲酸乙酯盐酸盐精选版课件ppt31 相当于相当于Morphine A、D环类似物环类似物 OOHNH OADNOOOH,HCl,H2SO4OH10
22、5108.CH2O,H2SO4150156.CNNaNH2/ref.SOCl2,C6H66367.CNH230.C.HClNOOClNCl.HClNOONOOHNNHONHOO精选版课件ppt32 水解性水解性（酯）（酯）酸催化下易水解酸催化下易水解 在在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏时最稳定，短时间煮沸不致破坏.HCl4NOO N去甲基，酯水解去甲基，酯水解 主要代谢物为哌替啶酸、主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶去甲哌替啶和去甲哌替啶酸和去甲哌替啶酸 去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用较大去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用较大NOONOOHNHOONHOOH葡萄
23、糖醛酸结合物排出体外精选版课件ppt33 本品为本品为 阿片受体激动剂阿片受体激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛，用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性仅为镇痛活性仅为Morphine的的1/4 成瘾性亦弱，不良反应少成瘾性亦弱，不良反应少 起效快，作用时间短起效快，作用时间短 口服效果较口服效果较Morphine好好 具解痉作用具解痉作用.HCl4NOO 氮原子上基团改变氮原子上基团改变 酯基的改变酯基的改变 环上取代基的引入等环上取代基的引入等 NOONH2阿尼利定阿尼利定NHNO芬太尼芬太尼精选版课件ppt34 盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸
24、芬那酮NO.HCl 4，4-二苯基二苯基-6-（二甲氨（二甲氨基）基）-3-庚酮盐酸盐庚酮盐酸盐 开链化合物开链化合物 具与具与Morphine的哌啶环的哌啶环(D)相似构象相似构象 羰基碳带部分正电荷羰基碳带部分正电荷 与氮上独电子对有亲核性与氮上独电子对有亲核性 OOHNHOADNO精选版课件ppt35一个手性碳一个手性碳 镇痛活性：左旋体（镇痛活性：左旋体（-145）右旋体右旋体 用外消旋体用外消旋体 NO.HCl43*为阿片受体激动剂为阿片受体激动剂 镇痛效果比镇痛效果比Morphine、哌替啶强、哌替啶强 左旋体镇痛作用左旋体镇痛作用20倍于右旋体倍于右旋体 适用于各种剧烈疼痛适用于
25、各种剧烈疼痛 显著镇咳作用显著镇咳作用作用特点：作用特点：毒性较大毒性较大 有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小 成瘾性较小成瘾性较小 临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）（脱瘾疗法）精选版课件ppt36吗啡烃类吗啡烃类 结构特点：结构特点：保留吗啡的保留吗啡的 A,B,C,D环环左啡诺（左啡烷）镇痛作用强于吗啡；左啡诺（左啡烷）镇痛作用强于吗啡；布托啡诺布托啡诺(丁啡喃丁啡喃)第二代混合型激动拮抗剂；第二代混合型激动拮抗剂；镇痛新镇痛新NHOH精选版课件ppt37 3-苯并吖辛因苯并吖辛因861235710NN1
26、3682NHOH保留吗啡结构中的保留吗啡结构中的A，B，D三环三环NHOH863123571011NOHOHHOABCED精选版课件ppt38 三个手性碳，具旋光性三个手性碳，具旋光性（1）左）左旋体的镇痛活性比右旋体强旋体的镇痛活性比右旋体强20倍倍（2）环上环上6，11位甲基呈顺式构位甲基呈顺式构型型 用消旋体用消旋体 NHOH863123571011*阿片受体部分激动剂阿片受体部分激动剂 大剂量时有轻度拮抗大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用的作用 用于镇痛用于镇痛 镇痛效力为镇痛效力为Morphine三分之一，为三分之一，为Pethidine的三倍的三倍 副作用小，成瘾性小副作用小
27、，成瘾性小 第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药 精选版课件ppt39 变换氮原子上的取代基变换氮原子上的取代基NHOH 阿片受体的发现阿片受体的发现 提示脑内可能存在着内源性镇痛性物提示脑内可能存在着内源性镇痛性物质质 1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins）亮氨酸脑啡肽亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸脑啡肽甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）Tyr=酪氨酸,Gly=甘氨酸,Phe=苯丙氨酸,Met=蛋氨酸,Leu=亮氨酸HTyrGlyGlyPheLeuOHHTyrG
28、lyGlyPheMetOH精选版课件ppt40 拮抗剂拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用能拮抗脑啡肽作用 随后又在垂体中分离出随后又在垂体中分离出-内啡肽（内啡肽（-endorphin）和）和强啡肽强啡肽A（Dynorphin A）现已发现与现已发现与Morphine作用相似的肽类作用相似的肽类20多种多种 脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构NOHOHHO吗啡甲硫氨酸脑啡肽NH2HOHONNONHOHNOHHOHOSH精选版课件ppt41 寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 阿片受体和受体亚型的发现阿片受体和受体亚型的发现 新的
29、靶点新的靶点 谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点靶点 可望得到新型无成瘾性的镇痛药可望得到新型无成瘾性的镇痛药 减少阿片类的用量和副反应减少阿片类的用量和副反应 精选版课件ppt42精选版课件ppt43精选版课件ppt44精选版课件ppt45HOOOO精选版课件ppt46HOOOO精选版课件ppt47OOOO2 A lO H2+OOOOH3NNH3OOOOOONOHCONH2OC2H5OHOOOF精选版课件ppt48HOOOO羧基阴离子是活性的必要结构羧基阴离子是活性的必要结构酸性降低，保持酸性降低，保持镇痛作用，但抗镇痛作用，但抗
30、炎活性减少。炎活性减少。换成酚羟基可影换成酚羟基可影响疗效和毒性。响疗效和毒性。羧基与羟基的位置必须是邻位羧基与羟基的位置必须是邻位精选版课件ppt49OOHOH+OOOOOHOOH2SO47075未反应的原料未反应的原料 产品储存水解产生产品储存水解产生 鉴别：与铁盐产生紫堇色鉴别：与铁盐产生紫堇色 限量检查：硫酸铁胺精选版课件ppt50OOHOOOOO+OOOOOOOOOO+OOO+O HO HOOOOOO HOOO HOOOO精选版课件ppt51 水杨酸Salicylic acid阿斯匹林Acetylsalicylic acid ONHOHOHOOOHOHOOHOOGlycinOOHOG
31、lucOOGlucOHOOHOHHO水杨酰甘氨酸Salicylglycine水杨酸葡萄糖醛酸Glucuronide水杨酸葡萄糖醛酸Glucuronide阿司匹林阿司匹林水杨酸水杨酸 水杨酰甘氨酸水杨酰甘氨酸 水杨酸葡萄糖醛酸水杨酸葡萄糖醛酸精选版课件ppt52HOHONCH1341、化学名：、化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺；羟基苯基）乙酰胺；NHONHOONHOHO精选版课件ppt53NHOH O-NHOO.+3FeNHON+精选版课件ppt54葡萄糖醛酸结合物主要反应主要反应 引起高铁血红蛋白血症,溶血性贫血 引起血红蛋白血症、溶血的贫血，毒害肝细胞HONOOHNHOHONHOONH2O
32、NHO主要反应NHOGlyOO ONHOOSHO硫酸酯主要反应主要反应乙酰苯胺对乙酰氨基酚非那西汀精选版课件ppt55 引起血红蛋白血症、溶血的贫血，毒害肝细胞 N-乙酰基亚胺醌毒性代谢物GSH肾脏排泄 引起肝坏死、肾衰竭N-乙酰半胱氨酸HONOOHNOHO肝蛋白ONONOHOSNHOOHONOHOSG精选版课件ppt56NO2HONH2HONHHOOFe,HClAcOH主要杂质：对氨基酚与亚硝酰铁氰化钠试液呈色主要杂质：对氨基酚与亚硝酰铁氰化钠试液呈色 OHFe(CN)5H2NNa2精选版课件ppt57OOOHHOOHOOOHOOFHO精选版课件ppt58精选版课件ppt59羟布宗（羟基保泰
33、松）羟布宗（羟基保泰松）1、化学名：化学名：4-丁基丁基-1-（4-羟基苯基）羟基苯基）-2-苯基苯基-3，5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮 NNOHOO12345NNO安替比林安替比林NNON氨基比林氨基比林NNONSNa+-OOO安乃近安乃近NNOO保泰松保泰松NNO HOO羟布宗羟布宗精选版课件ppt60NNOHOOHNH2NH2HO+NHNH2HONNOOOHNNHOHHH+/H2O精选版课件ppt61吡咯、异恶唑环替代吡唑环有活性环戊烷、环戊烯烷无活性12345NNOOOH活性增加,CH3,NH2也有活性H,活性增加,CH3取代活性消失丙基、烯丙基也有抗炎作用,r-羟基正丁基无活性,r-酮基
34、正丁基活性增加Cl,精选版课件ppt62NHOOH1、化学名：、化学名：N-(2,3-二甲基苯基二甲基苯基)氨基氨基-苯甲酸苯甲酸 HOOOOHOONH精选版课件ppt63H OON HHOONH氮原子若以氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或或COCH3置换，活性降低。置换，活性降低。若将氨基移到羧基的对位或间位，若将氨基移到羧基的对位或间位，与与Salicylic Acid结构相似性降低，活性消失。结构相似性降低，活性消失。精选版课件ppt64OOHNHClClOOHNHFFFOOHNHCl甲氯芬那酸甲氯芬那酸氟芬那酸氟芬那酸氯芬那酸氯芬那酸精选版课件ppt65ONOHOCHHCCl
35、331234567O14精选版课件ppt66NHNH2HONHHOOOHNH2NOO HOOC l135精选版课件ppt67NOO HOOC lNOO HOOC lNOOHOOCl精选版课件ppt68NOOHOOClNO HOOON3精选版课件ppt691CHO12334OHCH3CH3*精选版课件ppt70OOHOOHNOHOHOOHOOH*精选版课件ppt71OOHOOH精选版课件ppt72ONa-CA lCl3CH2CHCH3CH3COClOHO1.AgNO3,OH2.HHO1.NaOH2.HClOOOClCH2COOC2H5CH3CH2ONa*缩水甘油酯反应精选版课件ppt73OH*6
36、5433321OH COCH精选版课件ppt742NHCCOONall1126精选版课件ppt75SNNHNOOHOO224精选版课件ppt76精选版课件ppt77SNOHR1NROOO甲基活性强可为芳杂环精选版课件ppt78舒多昔康SudoxicamHOOSNOHNONSOSNOHNONOOH依索昔康Isoxicam噻吩昔康TenoxicamNHOOSNOHONSOOSNOHNONSH美洛昔康Meloxicam精选版课件ppt79精选版课件ppt80NNCF3CH3SONH2O精选版课件ppt81NNCF3CH3SONH2O精选版课件ppt82NNCF3CH3SONH2OSNHNNOOH2N
37、l催眠药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。引起类似正常睡眠状态的药物。l镇静药镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。使服用者处于安静或思睡状态的药物。l20082008年有年有21602160万美国人患有失眠，万美国人患有失眠，l在欧洲和日本为在欧洲和日本为30703070万万l目前，我国的失眠人数已达目前，我国的失眠人数已达120140万，发病率为万，发病率为10%20%。苯巴比妥的用法苯巴比妥的用法小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量深度抑制深度抑制（麻醉、抗惊厥）（麻醉、抗惊厥）过量过量死亡死亡（自杀）（自杀）按化学结构分为三类按化学结构分为三类 巴比妥类巴比妥
38、类 异戊巴比妥，苯巴比妥异戊巴比妥，苯巴比妥 苯二氮卓类苯二氮卓类 地西泮，阿普唑仑地西泮，阿普唑仑 其它其它 唑吡坦唑吡坦 水合氯醛水合氯醛巴比妥类结构通式巴比妥类结构通式 典型药物典型药物 （异戊巴比妥）（异戊巴比妥）其他巴比妥类药物其他巴比妥类药物巴比妥类构效关系巴比妥类构效关系NNHHOOORR11223456NHH NO22OOOORRRR12+脲丙二酸酯丙二酰脲l环丙二酰脲衍生物环丙二酰脲衍生物l5 5位双取代位双取代NHOOOR1R2HN135异戊巴比妥异戊巴比妥 Amobarbital Amobarbital1234NNHOOO123456H5-5-乙基乙基-5-5-（3-3-
39、甲基丁基）甲基丁基）-2-2，4 4，6-6-（1 1H H，3 3H H，5 5H H）嘧啶三酮）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione在环系上为了提供结构特征而添加的氢（不是结构位置上的那在环系上为了提供结构特征而添加的氢（不是结构位置上的那一个）。一个）。由定位号和由定位号和H H，加上圆括号，加上圆括号 紧接在结构特征定位号的后面紧接在结构特征定位号的后面 NN135135NHOOOHN巴比妥巴比妥 1903 1903年年苯巴比妥苯巴比妥 1912 1912年年 用于临床用于临床25002500种种
40、 巴比妥类化合物被合成和研究巴比妥类化合物被合成和研究约约5050种种 在市面上销售在市面上销售NHOOOR1R2HN135反向合成法反向合成法类型反应法类型反应法NHOOOR1R2HNNHOOOR1R2HN 丙二酸二乙酯的合成方法NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2BrR1,R2R1,R2不同时，先引入较大取代基不同时，先引入较大取代基 烯醇互变烯醇互变 ，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液；，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液；异戊巴比妥异戊巴比妥 弱酸性弱酸性，不溶
41、于水；，不溶于水；异戊比妥钠异戊比妥钠 碱性碱性，溶于水，有引湿性，溶于水，有引湿性，可作注射用药；可作注射用药；HNNHOOOHNNOOO H水溶液与酸性药物接触或吸收空气中水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出，可析出Amobarbital沉淀。沉淀。HHNNOOONaHNNHOOO-H2CO3的的 pKa 值值 3.9，6.35-异戊巴比妥的异戊巴比妥的pKa 7.9 酰脲结构易水解酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解其钠盐水溶液放置易水解为避免注射剂水解失效须制成粉针剂，临用时溶解为避免注射剂水解失效须制成粉针剂，临用时溶解 NNH2OOR2HR1R1NNOOR2ONa +2
42、H2OH+NaHCO3作用于网状兴奋系统的突触传递过程作用于网状兴奋系统的突触传递过程 通过抑制上行激活系统的功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降，通过抑制上行激活系统的功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠及抗惊厥作用产生镇静催眠及抗惊厥作用中等时效中等时效多在肝脏代谢多在肝脏代谢 1 1）5 5位取代基的氧化位取代基的氧化 2 2）环的水解）环的水解氧化成氧化成 5-(3-5-(3-羟基羟基-3-3-甲基丁基甲基丁基)5-)5-乙基巴比妥乙基巴比妥 成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物 排出体外排出体外 长时长时 巴比妥巴比妥 苯巴比妥苯巴比妥 t1/2=68 hr 镇静、
43、催眠、抗癫痫镇静、催眠、抗癫痫中时中时 异戊巴比妥异戊巴比妥 环己巴比妥环己巴比妥 t1/2=36 hr 镇静、催眠、麻醉前给药镇静、催眠、麻醉前给药短时短时 司可巴比妥司可巴比妥 戊巴比妥戊巴比妥 t1/2=3 hr 镇静、催眠、麻醉前给药镇静、催眠、麻醉前给药超短时超短时 己锁巴比妥己锁巴比妥 硫喷妥钠硫喷妥钠 t1/2 数分钟数分钟 催眠、静脉麻醉催眠、静脉麻醉HNNHOOO巴比妥巴比妥HNNHOOO苯巴比妥苯巴比妥HNNHOOOHNNHOOO异戊巴比妥异戊巴比妥环己巴比妥环己巴比妥43HCArArCH33HC3HCArCH31112223334455戊基异戊基2-戊基HNNHOOOHN
44、NHOOO戊巴比妥戊巴比妥司可巴比妥司可巴比妥NNHOOOHNNOOSN a己锁巴比妥己锁巴比妥硫喷妥钠硫喷妥钠解离常数（解离常数（pKapKa）脂水分配系数（脂水分配系数（lgPlgP）体内的代谢过程体内的代谢过程理化性质理化性质作用强弱和快慢与药物的理化性质（作用强弱和快慢与药物的理化性质（pKa,pKa,lgPlgP）有关）有关作用时间长短与药物的体内代谢速度作用时间长短与药物的体内代谢速度(5(5位取代基位取代基)有关有关 1）氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快；氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快；2）氧以硫代替，脂溶性增加起效快；氧以硫代替，脂溶性增加起效快；3）5位取代基为饱和直链烷烃
45、或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长；为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。应有适当的解离度（应有适当的解离度（pKapKa）以分子形式透过生物膜以分子形式透过生物膜以离子形式产生作用以离子形式产生作用pKa=pH+lg RCOOHRCOO-在生理在生理pH下，下，Pka越大，分子离子比越大，药物越易吸收；越大，分子离子比越大，药物越易吸收；药物具有一定的脂水分配系数药物具有一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部保证药物既能在体液中转运，又能透过
46、血脑屏障到达作用部位位 溶于水溶于水 在体液中转运在体液中转运 溶于脂溶于脂 透过细胞膜透过细胞膜 l巴比妥酸无镇静催眠作用巴比妥酸无镇静催眠作用 当当5 5位次甲基上的两个氢原子位次甲基上的两个氢原子 被取代后才呈现活性被取代后才呈现活性 H654321OOOHHNNH在酰亚胺氮原子上引入在酰亚胺氮原子上引入甲基甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。，也可降低酸性和增加脂溶性。Hexobarbital pKaHexobarbital pKa为为8.48.4，在生理，在生理pHpH值时，大约有值时，大约有90.91%90.91%未未解离，因此起效快解离，因此起效快 若在若在2 2个氮原子上都引入甲基
47、，则产生惊厥作用个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用 NNHOOO将将C-2C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental SodiumThiopental Sodium，起效快，起效快 速效、短效全麻药速效、短效全麻药HNNOOSNa 易代谢 药物作用时间短 不易代谢 药物作用时间长HNNHOOOHNNHOOONNHOOO中效中效短效短效超短效超短效 5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速 主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短 HNNHOOOHNNHOOO 自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。苯巴比妥用于癫痫
48、的疗效是没有争议的，但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。NHOOOHN氯氮卓氯氮卓(利眠宁，利眠宁，ChlordiazepoxideChlordiazepoxide）第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物；第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物；分子中氧和脒结构，不是活性的必要部分。分子中氧和脒结构，不是活性的必要部分。结构简化结构简化 发现地西泮发现地西泮NNClOHNNNOC l（安定、苯甲二氮卓）（安定、苯甲二氮卓）1-1-甲基甲基-5-5-苯基苯基-7-7-氯氯-1-1H H，3 3H H-1-1，4-4-苯并二氮杂卓苯并
49、二氮杂卓-2-2-酮酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-27-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H H-1-1，4-4-benzodiazepin-2-onebenzodiazepin-2-one-2H-置于环系前，表示环上饱和元素的位置置于环系前，表示环上饱和元素的位置NN412356798532167N4N 2H-1,4二氮卓二氮卓 2H-1,4苯并二氮卓苯并二氮卓 Indicated hydrogenIndicated hydrogenNNNH1 1H H-吡咯吡咯2 2H H-吡咯吡咯3 3H H-吡
50、咯吡咯在环系上为了提供结构特征而在环系上为了提供结构特征而添加的氢添加的氢由定位号和由定位号和H H，加，加上圆括号，紧接在上圆括号，紧接在结构特征定位号的结构特征定位号的后面后面 由定位号和由定位号和H H置于环系之前置于环系之前确定环上饱和元素位置确定环上饱和元素位置苯二氮卓类苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核NNOC l12457ClNO(CH3)2SO4CH3C6H5ClN+O.CH3SO4-Fe,HClC2H5OHClNHOClCH2COClC6H12ClNOOCl(CH2)6N4.HClCH3OHNNOCl 具酰胺及烯胺结构 1，2位水解不可
