1、 药学院 药理教研室 1 2 糖尿病 Diabetes Mellitus，DM 是遗传因素与环境因素相互作用引起的内分泌代谢障碍性疾病。其基本病理生理改变是由于胰岛素绝对或相对不足引起糖、脂肪、蛋白质以及继发的水、电解质代谢紊乱。临床表现三多一少（多饮、多食、多尿，体重下降）和高血糖。3 糖尿病的诊断标准糖尿病的诊断标准 7.8 11.1 6.1 7.0 负荷后2h血糖 空腹血糖 空腹血糖受损（IFG）糖耐量受损（IGT）糖尿病前期（pre-diabetes）4 糖尿病流行病学糖尿病流行病学 为当前全球发病率、病死率最高的5种疾病之一。目前全球有DM病人2.2亿，中国超过9000万，发病率2.
2、5，年增新发病人近百万。1型DM与病毒感染有关，冬、春季发病率高，儿童多见。5 世界糖尿病日世界糖尿病日（World Diabetes Day,WDD）是由世界卫生组织和国际糖尿病联盟于 1991年共同发起的，定于每年的 11月14日，其宗旨是引起全球对糖尿病的警觉和醒悟 6 世界糖尿病日世界糖尿病日（World Diabetes Day,WDD）?1992 年-糖尿病：一个与所有国家所有人有关的健康问题?1993 年-糖尿病儿童与成长?1994 年-糖尿病与老年?1995 年-糖尿病和教育，降低无知的代价?1996 年-胰岛素与生命?1997 年-全球的觉醒：改善生命的关键?1998 年-糖
3、尿病人的权利?1999 年-糖尿病的代价?2000 年-新千年糖尿病和生活方式?2001 年-糖尿病心血管疾病与社会负担?2002年-糖尿病与您的眼睛：不可忽视的危险因素?2003年-糖尿病损害肾脏?2004年-糖尿病与肥胖?2005年-糖尿病与足部护理?2006年-糖尿病与脆弱人群?2007年-关心儿童和青少年糖尿病?2008年-青少年儿童的糖尿病?2009年-糖尿病预防与教育?2010年-糖尿病教育与预防?2011年-应对糖尿病，立即行动?2012年-糖尿病：保护我们的未来 7 糖尿病分类?1型糖尿病 IDDM?2型糖尿病 NIDDM 90%以上 （非胰岛素依赖型糖尿病）8 2型糖尿病型糖
4、尿病 患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或降低，80患者伴有肥胖。胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因。9 10 糖尿病足 末梢神经病变，下肢供血不足，细菌感染、外伤等因素，引起足部疼痛、皮肤溃疡、肢端坏疽。12 第一节第一节 胰岛素胰岛素?Insulin：是胰岛细胞分泌的一种多肽类激素，由A、B两条多肽链组成。?药用胰岛素由猪、牛胰腺提取，目前已人工合成。?可将猪胰岛素链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素。13 Charles Best 14 15 来源与化学来源与化学 1、来源：胰岛细胞 药用：猪、牛胰腺提取 大肠杆菌合成（DNA重组技术）
5、2、化学：双肽链酸性蛋白质 在稀酸、中性溶液中稳定，蛋白、乙醇、强酸/碱可将其破坏；口服无效，需注射给药 结晶锌胰岛素与碱性蛋白结合制剂 16 常用制剂常用制剂 短效：正规胰岛素 中效:低精蛋白锌胰岛素 珠蛋白锌胰岛素 长效：精蛋白锌胰岛素?中效与长效制剂：胰岛素+碱性蛋白 （珠蛋白/精蛋白）+微量锌 17 药理作用药理作用 1.对代谢的影响 1）血糖:?来源:抑制 糖原分解 及 糖异生 去路：促进 糖原合成，加速Gs利用 2）脂肪：?合成，?分解 3）蛋白质：?合成，?分解 18 药理作用 2.其他作用 1）心率，心肌收缩力，肾血流 2）钾离子转运 钾内流?细胞内K+?作用机制 受体介导 1
6、9 20 机制机制与靶细胞膜 R 结合产生效应 1.与?-亚单位结合，激活酪氨酸蛋白激酶，启动磷酸化连锁反应,激活多种蛋白质及酶类，产生生物效应。2.使GS载体蛋白（GLUT)重新分布到胞膜，加速GS向细胞内转运。21 Pathways of insulin signaling 22 临床应用临床应用 1.治疗糖尿病:各型均有效 型：首选治疗药物 型：经饮食控制或口服降糖药无效的 2.各种重症糖尿病或有严重并发症患者 如：酮症酸中毒及非酮症高渗性昏迷 23 3.合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病 4.纠正细胞内缺钾 RI+氯化钾+GS?促进钾离子内流 24 胰岛素制剂
7、及特点胰岛素制剂及特点 分类 药名 起效 维持时间 适应证 短效 正规胰岛素（RI）快 34 次/日 重症抢救 中效 低精蛋白、珠蛋白锌胰岛素 较慢 12 次/日 血糖波动大，不易控制患者 长效 精蛋白锌胰岛素 慢 1次/日 长期维持 单组分 单组分胰岛素 快 1次/日 过敏或耐受者 所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射 25 不良反应不良反应 1.低血糖:用量过大/未及时进食引起 表现：轻 出汗、头晕、不安、饥饿、心率 重 精神错乱、震颤、惊厥、昏迷 防治:1）根据尿糖确定剂量 2）按时进食 3）饮用糖水纠正，重者静注 50GS 4）随身携带糖果、食品 注意：乙醇、-受体阻断剂 26 不
8、良反应 2.过敏反应:荨麻疹，血管神经性水肿，偶见休克 3.局部脂肪萎缩：可改用高纯度胰岛素 27 不良反应.胰岛素抵抗（IR）:（1）急性抵抗:应激状态/酮症酸中毒等：血中出现拮抗胰岛素的物质，妨碍葡萄糖的转运和利用 处理诱因，纠正酸碱、水电解质失衡，短时间内加大Ins用量（2）慢性抵抗：指无并发症的DM每日需胰岛素200u以上 机制：受体前异常：体内产生抗体 受体水平异常：胰岛素受体数量和亲和力?受体后异常：靶细胞膜上GS转运失常 治疗：换用抗原性小的高纯度Ins或人Ins 29 给药方法的改进给药方法的改进 Exubera 30 31 遥控功能 用遥控器进行 输注餐前量，暂停/重新启动操
9、作 胰岛素泵 人工胰腺 32 第二节 口服降糖药 1.胰岛素增敏剂：罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮 2.磺酰脲类：甲苯磺丁脲（甲糖宁）氯磺丙脲、格列本脲（优降糖）格列齐特（达美康）3.双胍类：苯乙双胍、二甲双胍 4.葡萄糖苷酶抑制药：阿卡波糖（拜糖平）5.餐时血糖调节剂：瑞格列奈 33 一、胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格-、曲格-、环格-）药理作用 1、改善胰岛素抵抗，降低高血糖?降低高胰岛素血症患者的胰岛素水平?上调胰岛素受体数目?增强胰岛素的敏感性?加用罗格列酮可减少胰岛素的用量 34 2、改善胰岛细胞功能?保护细胞功能，减少其死亡?降低血浆游离脂肪酸水平 3、改善脂肪代谢
10、紊乱 4、防治糖尿病血管并发症 35 作用机制作用机制 竞争性激活过氧化酶增殖受体(PPAR)，调节胰岛素反应性基因的转录，控制血糖的生成、释放、转运和利用。36 用于其它降糖药疗效不佳的II型DM，特别是胰岛素抵抗者 临床应用 不良反应 嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等 曲格列酮在极少数高敏人群有明显肝毒性，可致肝功能衰竭甚至死亡。37 二、磺酰脲类二、磺酰脲类 第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁、D860）氯磺丙脲 第二代：格列本脲（优降糖）格列吡嗪（美吡达）第三代：格列美脲 格列齐特（达美康）38 1.血糖 机制:1）刺激胰岛细胞分泌胰岛素(主要)2）降低血清糖原水平 3）增加胰岛素与靶组
11、织结合能力 特点:对正常人和糖尿病人均有效，但对胰岛功能完全丧失者无效 药理作用 39 葡萄糖葡萄糖 40 药理作用药理作用 2.抗利尿（格列苯脲，氯磺丙脲）:ADH分泌及其作用 3.抗凝血:防治糖尿病人微血管并发症（凝血、血管栓塞）41 格列齐特格列齐特 对凝血功能的影响 1）减弱血小板粘附力 2）刺激纤溶酶原的合成 3）微血管对血管活性胺类的敏感性?4）动物实验还发现本品可降低血浆胆固醇、甘油三酯及脂肪酸的水平 预防或减轻糖尿病人微血管并发症 42 临床应用临床应用 1.糖尿病（胰岛功能尚未完全丧失的轻中型糖尿病）2.尿崩症：氯磺丙脲 43 不良反应不良反应 皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、神经
12、痛 氯磺丙脲：可致肝损害、CNS症状、持久性低血糖等。新型磺酰脲类药物少见低血糖。44 药物相互作用药物相互作用?作用：保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素。?作用：氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药。45 三、双胍类三、双胍类 降糖特点 只对糖尿病有效，对正常人无降糖作用 临床应用 主用于型 DM，尤其肥胖者 与INS或磺酰脲类合用增加疗效 不良反应 最严重的是乳酸酸中毒。胃肠反应发生率高 甲福明（二甲双胍）苯乙福明（苯乙双胍）46 四、?-葡萄糖苷酶抑制剂 1.在小肠上皮刷状缘：竞争性抑制-葡萄糖苷酶?Gs生成速度?延缓吸收 2.降低餐后血糖，用于餐后血糖明显升高者 3.
13、主要副作用为胃肠反应 阿卡波糖（拜糖平）47 五、餐时血糖调节剂 瑞格列奈瑞格列奈 进餐时用药 优点：促进DM患者胰岛素生理性曲线的恢复，有效控制餐后血糖 48 去极化 Ca+K+K+关闭 ATP ADP 诺和龙结合位点 Ca+磺脲类降糖药物结合位点 诺和龙诺和龙的结合位点的结合位点 磺脲类降糖药物 Fuhlendorff,Diabetes 1998;47 49 临床应用临床应用 1、2型糖尿病 2、老年糖尿病 3、糖尿病肾病 4、对磺酰脲过敏者 51 选择口服降糖药需考虑的问题选择口服降糖药需考虑的问题?对于肥胖的II型糖尿病人，年龄 65岁以下者首选双胍类，因其有降体重作用；对高血脂的 II型糖尿病人可考虑用格列齐特。双胍类不易发生低血糖，较安全；而磺酰脲类用量过大时可引起低血糖反应，要控制使用。?磺酰脲类宜于餐前 1520min给药；双胍类因胃肠道反应较明显，宜饭后服用。?磺酰脲类均经肝脏代谢，须注意患者肝功能。52 第三节第三节 新型降血糖药新型降血糖药 胰高血糖素样多肽-1类似物（exenatide 注射液）改善葡萄糖刺激后胰岛细胞分泌胰岛素的能力，抑制胰岛细胞分泌胰高血糖素，减缓胃排空 53 思考题思考题 1.简述胰岛素的药理作用、不良反应与防治 2.常用的口服降血糖药有哪几类？各举一例 3.比较磺酰脲类与双胍类的降糖机制和特点
