1、1 MRSA的现状和挑战的现状和挑战 宿迁市人民医院宿迁市人民医院 呼吸科呼吸科 施斌施斌2革兰阳性菌中的主要问题：革兰阳性菌中的主要问题：金葡菌金葡菌MRSA 每年在临床分离菌中占前每年在临床分离菌中占前4或或6位位 革兰阳性菌中的第革兰阳性菌中的第1或或2位位 MRSA的检出率近年来在的检出率近年来在60%或以上或以上 MRSA是多重耐药菌，治疗困难是多重耐药菌，治疗困难3 MRSA是革兰阳性菌中的主要问题是革兰阳性菌中的主要问题Zyvox Annual Appraisal of Potency and Specrtum Study(ZAAPS 20022005 40个医学中心个医学中心)
2、:14000株革兰阳性球菌株革兰阳性球菌 MRSA:34.2%台湾台湾 78.8%瑞典瑞典3.3%MRCNS：74.6%阿根廷阿根廷87.0%瑞典瑞典40.0%Ross JE.2007 J.of Antimic.Chemother p2954甲氧西林甲氧西林耐药金葡菌耐药金葡菌(MRSA)(MRSA)简介简介5甲氧西林耐药的含义甲氧西林耐药的含义 指对所有内酰胺类抗生素耐药 对多数氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮 类及其它抗生素耐药6选择性压力造就了耐药株!抗菌药使用过多抗菌药使用过多-包含人和牲畜包含人和牲畜 天然耐药的本性：天然耐药的本性：绿脓杆菌耐磺胺、四环素、氯霉素绿脓杆菌耐磺胺、四环
3、素、氯霉素 泵出机制及低吸收所致泵出机制及低吸收所致 自发性自发性DNA突变和突变和 耐药基因传递耐药基因传递 后者最常见，造就了多重耐药性后者最常见，造就了多重耐药性 金葡菌金葡菌+mecA MRSA 7MRSA在全球日益播散在全球日益播散8近年来我国近年来我国MRSA临床分离率呈显著增高趋势临床分离率呈显著增高趋势全国全国MRSA/MRCNS监测结果监测结果1-3上海地区上海地区MRSA/MRCNS监测结果监测结果49MRSAMRSA流行病学特点正在发生变化：流行病学特点正在发生变化：医源获得性和社区获得性医源获得性和社区获得性MRSA感染感染MRSA流行病学特点正在发生变化流行病学特点正
4、在发生变化以往以往MRSA感染多限于为在医院内发生感染多限于为在医院内发生最近几年，社区获得性最近几年，社区获得性MRSA感染在美国感染在美国1、法国、法国2、澳大利亚、澳大利亚3和日本和日本4越来越受到关注越来越受到关注社区获得性社区获得性MRSA感染菌株与医院获得性感染菌株与医院获得性MRSA感染感染菌株存在差异菌株存在差异1缺乏典型的与缺乏典型的与MRSA定植或感染有关的高危因素定植或感染有关的高危因素社区获得性社区获得性MRSA感染菌株通常仅对感染菌株通常仅对-内酰胺类抗生素耐药内酰胺类抗生素耐药通过脉冲场凝胶电泳分类发现：社区获得性通过脉冲场凝胶电泳分类发现：社区获得性MRSA感染菌
5、株的基因类型感染菌株的基因类型与典型的医院获得性与典型的医院获得性MRSA感染菌株不同感染菌株不同10细菌细菌株数株数%凝凝(-)葡萄球菌葡萄球菌(5)*355132.1金葡菌金葡菌(6)*311428.2肠球菌属肠球菌属261623.7溶血性链球菌溶血性链球菌5995.4肺炎链球菌肺炎链球菌5965.4其他革兰阳性菌其他革兰阳性菌5805.2细菌细菌株数株数%凝凝(-)葡萄球菌葡萄球菌(2)*407935.8金葡菌金葡菌(4)*349730.7肠球菌属肠球菌属288425.3溶血性链球菌溶血性链球菌5394.7肺炎链球菌肺炎链球菌3352.9其他革兰阳性菌其他革兰阳性菌760.7*表示在表示
6、在2006年检出细菌中的排序年检出细菌中的排序CHINET(11056株株 2006)上海上海 (11410株株 2006)临床分离的革兰阳性菌临床分离的革兰阳性菌（全国细菌耐药监测网）11近年来革兰阳性菌的耐药性变迁主要表现为近年来革兰阳性菌的耐药性变迁主要表现为 金葡菌金葡菌(尤其是尤其是MRSA)耐药株感染的发生率增多耐药株感染的发生率增多 凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)感染增多感染增多 耐青霉素肺炎链球菌（耐青霉素肺炎链球菌（PISP，PRSP）的出现和传播）的出现和传播 万古霉素耐药肠球菌（万古霉素耐药肠球菌（VRE）耐青霉素和耐头孢菌素类草绿色链球菌耐青霉素和耐头孢
7、菌素类草绿色链球菌12抗生素压力抗生素压力MRSAMRSA散发散发高危人群高危人群定植定植主要经医护主要经医护人员的手传播人员的手传播 皮肤皮肤,骨骨,肺炎肺炎,血流感染血流感染 院内局部院内局部流行病原菌流行病原菌社区病原菌社区病原菌MRSA的演变的演变13MRSAMRSA在全球广泛流行在全球广泛流行1 114协和医院协和医院 61.9%北京医院北京医院 73.7%华山医院华山医院 84.4%瑞金医院瑞金医院 68.8%儿童医院儿童医院 13.8%儿科医院儿科医院 12.4%浙大一附院浙大一附院54%广医一附院广医一附院 63%武汉同济医院武汉同济医院 58.5%重医一附院重医一附院 63.
8、2%15不同时期甲氧西林耐药葡萄球菌的检出率不同时期甲氧西林耐药葡萄球菌的检出率检出率（%）16不同病房中的不同病房中的MRSA的检出率的检出率（19952006 25374株金葡菌株金葡菌 MRSA检出率检出率65.3%）检出率（%）17血培养血培养MRSA在病房中的检出率在病房中的检出率（19952006 919株金葡菌株金葡菌 MRSA检出率检出率53.1%）检出率（%）HAP的病原菌的病原菌NNIS System.Am J Infect Control.1999;27:520-532.7.2%kpn11.2%ent31.5%other4.3%hin4.3%eco18.1%sau17%p
9、ae4.7%19NNIS 1992-1999NNIS 1992-1999年年 ICU ICU 主要感染部位主要感染部位5 5种最常见的致病菌种最常见的致病菌菌名菌名每感染部位菌株（）每感染部位菌株（）血流感染血流感染凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌37.337.3肠球菌属肠球菌属13.513.5金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌12.612.6白念珠菌白念珠菌5 5肠杆菌属肠杆菌属4.94.9肺部感染肺部感染金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌18.118.1铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌1717肠杆菌属肠杆菌属11.211.2肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌7.27.2流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌4.34.3尿道感
10、染尿道感染大肠埃希菌大肠埃希菌17.517.5白念珠菌白念珠菌15.815.8肠球菌属肠球菌属13.813.8铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌1111肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌6.26.220导致院内导致院内MRSAMRSA感染升高的危险因素感染升高的危险因素1 1既往使用过抗生素，特别是：既往使用过抗生素，特别是：氟喹诺酮类氟喹诺酮类/氨基糖苷类氨基糖苷类/头孢菌素类头孢菌素类长期住院长期住院ICU患者患者严重基础疾病严重基础疾病皮炎皮炎,如湿疹如湿疹烧伤病房患者烧伤病房患者胰岛素依赖型胰岛素依赖型糖尿病糖尿病长期腹膜透析长期腹膜透析/血液透析血液透析静脉注射毒品静脉注射毒品21临床治疗临床治疗M
11、RSA感染所面临的问题感染所面临的问题22MRSAMRSA感染的控制感染的控制大范围控制MRSA感染的措施1,2筛选高危患者提高菌株分离技术将培养阳性的患者分类集中消除定植问题接触MRSA后的跟踪观察规范微生物操作流程大多数MRSA感染是通过医护人员的手传播的3,4 强调洗手和手部消毒的重要性23具有抗具有抗MRSA活性的药物包括活性的药物包括:部分药物的局限包括：部分药物的局限包括：出现耐药，敏感性改变出现耐药，敏感性改变 抑菌作用，而不是杀菌作用抑菌作用，而不是杀菌作用 部分组织中的穿透性或活性较低部分组织中的穿透性或活性较低(例如例如,肺部肺部)副作用副作用/毒性毒性治疗治疗MRSAMR
12、SA感染的选择感染的选择万古霉素利奈唑胺利奈唑胺达托霉素替加环素TMP-SMXDrew RH.Pharmacotherapy.2007;27:227-249.TMP-SMX=甲氧苄啶/磺胺甲恶唑.克林霉素24Vancomycin-Resistant Enterococci(VRE)2526万古霉素万古霉素 MICs变化变化1万古霉素万古霉素 MIC(mg/mL)年份年份金葡菌金葡菌(n)0.51200094579.9%19.9%2004141828.8%70.4%aa P.01 与与 2000年相比年相比.金葡菌对万古霉素的敏感性逐步下降1,2 万古霉素中度敏感金葡菌(VISA)已经出现 对万
13、古霉素的MIC在敏感范围内的MRSA菌血症可能治疗失败2 1.Wang G,et al.J Clin Microbiol.2006;44:3883-3886.2.Sakoulas G,et al.J Clin Microbiol.2004;42:2398-2402.万古霉素万古霉素 MIC(g/mL)n临床有效临床有效率率 0.5955.6%1.0-2.0219.5%CLSI MIC折点折点:2 mg/mL敏感敏感;4-8 mg/mL 中敏中敏;16 mg/mL 耐药耐药CLSI=临床和实验室标准研究所临床和实验室标准研究所.27金葡菌的金葡菌的“MICMIC移行移行”血呼吸道伤口洛杉矶200
14、02004的数据28菌落形成单位VSSA，hVISA，VISA分离菌株的亚群分析只有万古霉素浓度超过8ug/ml时才能清除VISA万古霉素敏感金葡菌（VSSA）在万古霉素浓度2ug/ml时可被清除hVISA亚群能够在万古霉素浓度48ug/ml时存活分离菌株的分离菌株的VSSA，hVISA，VISA亚群分析亚群分析29Kollef MH,et al.Chest.1999;115:462-474.02468101214161820 MRSA念珠菌属念珠菌属 肠杆菌属肠杆菌属肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌肠球菌属肠球菌属MSSAVRE不充分治疗的比例不充分治疗的比例(%)0
15、2468101214161820铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌MRSAMSSAVRE30研究显示，不恰当治研究显示，不恰当治疗是病死率高的重要疗是病死率高的重要独立危险因素独立危险因素1-41-41.Ibrahim EH,et al.Chest.2000;118:146-155.2.Valles J,et al.Chest.2003;123:1615-1624.3.Khatib R,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2006;25:181-185.4.Teixeira PJZ,et al.J Hosp Infect.2007;65:361-367.5.The
16、 American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.(术语和概念有改变)a 研究使用了名词“不充分治疗”01020304050607080菌血症菌血症社区获得性社区获得性-菌血症菌血症金葡菌金葡菌菌血症菌血症呼吸机相关呼吸机相关肺炎肺炎病死率病死率(患者患者%)正确的抗菌治疗正确的抗菌治疗不恰当的抗菌治疗不恰当的抗菌治疗P .0011a3P .05P=.0224aP=.02311.Lodise TP,et al.C
17、lin Infect Dis.2003;36:1418-1423.2.Iregui MI,et al.Chest.2002;122:262-268.051015202530354045菌血症菌血症1 1 呼吸机相关肺炎呼吸机相关肺炎2 2病死率病死率 (患者的患者的%)%)早期治疗早期治疗延误治疗延误治疗P =.05P .01金葡菌金葡菌32治疗治疗MRSAMRSA感染感染:万古霉素的地位如何？万古霉素的地位如何？万古霉素是治疗万古霉素是治疗MRSA感染的标准感染的标准1使用万古霉素治疗的局限性使用万古霉素治疗的局限性1,2组织中的分布与组织炎症的严重程度没有一致性组织中的分布与组织炎症的严重
18、程度没有一致性肺部穿透力不强肺部穿透力不强剂量复杂，需要监测血药浓度剂量复杂，需要监测血药浓度缓慢的杀菌作用缓慢的杀菌作用治疗菌血症和心内膜炎失败与万古霉素治疗菌血症和心内膜炎失败与万古霉素MICs上升有关上升有关异质性耐药菌株的流行情况不清楚异质性耐药菌株的流行情况不清楚(hVISA)MIC=最低抑菌浓度最低抑菌浓度;hVISA=异质性万古霉素中度敏感金葡菌异质性万古霉素中度敏感金葡菌1.Sakoulas G,et al.J Clin Microbiol.2004;42:2398-2402.2.Rybak M.Clin Infect Dis.2006;42:S35-S39.33 糖肽类用于治
19、疗严重糖肽类用于治疗严重MRSA感染存在局限性感染存在局限性潜在的毒副作用潜在的毒副作用1 1须胃肠外给药须胃肠外给药(无口服剂型无口服剂型)1 1新近出现了万古霉素耐药金葡菌新近出现了万古霉素耐药金葡菌(VRSA)(VRSA)2,32,334斯沃斯沃应对应对MRSA的挑战的挑战35概述概述 全球第一个被批准用于临床的噁唑烷酮类抗菌药全球第一个被批准用于临床的噁唑烷酮类抗菌药 全面覆盖革兰阳性球菌全面覆盖革兰阳性球菌 独特抗菌作用机制，与其它类抗菌药无交叉耐药性独特抗菌作用机制，与其它类抗菌药无交叉耐药性 卓越的药代动力学特点卓越的药代动力学特点 强大的体液和组织穿透性，保证足量药物到达肺部强
20、大的体液和组织穿透性，保证足量药物到达肺部 静脉静脉/口服两种剂型供临床方便使用口服两种剂型供临床方便使用36全新化学结构全新化学结构 O N C 3 H F O H C N O O N 万古霉素化学结构万古霉素化学结构分子式分子式：C66H75Cl2N9O24HCl 分子量：分子量：1485.7337第一个第一个全新噁唑烷酮类合成抗菌药物全新噁唑烷酮类合成抗菌药物-独特的作用机制独特的作用机制OC3HHCNOONFONLinezolid38体外抗菌谱体外抗菌谱*病原菌病原菌MIC90(g/mL)MIC范围范围(g/mL)敏感率敏感率(%)金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 20.12-4100.0凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌10.25-2100.0肠球菌肠球菌2 0.5-2 100.0肺炎链球菌肺炎链球菌1 0.12-2100.0-溶血性链球菌溶血性链球菌10.25-2100.0草绿色链球菌草绿色链球菌1 0.12-2100.039斯沃与其它药物无交叉耐药斯沃与其它药物无交叉耐药1 10.3%38.2%与与29.8%40 -独特的抗菌作用机制，独特的抗菌作用机制，与其他类抗菌药物之间几乎没与其他类抗菌药物之间几乎没有交叉耐药性有交叉耐药性，对大多数临床重要的革兰阳性菌有效。对大多数临床重要的革兰阳性菌有效。小小 结结 41
