1、解读/受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南交感神经系统亢进在CKD中的作用黄珍珍,任伟.慢性肾脏病患者高血压发病机制新进展 国际老年医学杂志,2010年9月,31卷,第5期.CKD患者高血压发病机制/受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南SNS:sympathetic nervous system交感神经系统Curr Vasc Pharmaclol,2005,3:231-246.交感神经系统亢进在CKD中的作用CKD患者SNS激活的机制肾脏损伤使局部RAAS激 活，血 管 紧 张 素II(Ang II)又可增强中枢交感神经信号的传出。RAAS激活作用肾损伤时一氧化氮的产生 下 降
2、，活 性 氧 簇(ROS)生成增加，加上代谢性酸中毒等因素，进一步促进了SNS的活化。其他肾实质的损伤可刺激肾内感受器，使信号通过脊髓上传至下丘脑，促进下丘脑调节中枢儿茶酚胺水平上调，从而导致交感神经兴奋性增高。下丘脑的调节作用瘦素及不对称二甲基精氨酸(ADMA)的作用当 C K D 患 者 瘦 素 及ADMA水平过高时，可使交感神经兴奋性上调，影响血管内皮功能，诱发高血压。/受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南Kaplan NM.Curr Opin Nephrol Hypertens.1994.交感神经系统亢进在CKD中的作用 RAS交感神经系统血管收缩肾脏钠潴留液体量前负荷高血压=
3、心输出量增加和/或外周阻力增加血压=心输出量 外周阻力钠摄入过多遗传因素收缩力 心率/受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南Markus P.Schlaich,Flora Socratous，et al.JASN,2009：20，933-939.交感神经系统亢进在CKD中的作用交感神经活性与高血压及靶器官损害左室肥厚心率失常缺血心衰增生血管收缩动脉硬化顺应性Na诸留血容量增多RASS蛋白尿肾小球炎症交感活性增加影响因素：肥胖、高血脂吸烟、血碳酸过多症、高胆固醇血症、氧化应激感染、内皮功能肾缺血腺苷传入信号/受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南Markus P.Schlaich,F
4、lora Socratous，et al.JASN,2009：20，933-939.交感神经系统亢进在CKD中的作用交感神经过度兴奋具有干预价值u CKD中存在交感神经过度兴奋，是CKD进展和CVD并发症的重要机制；u 干预交感神经活性在CKD治疗中占有重要地位；u 经纠正容量及抑制RAAS系统后仍未达标的顽固性高血压者，应考虑交感神经因素参与；肾上腺素能受体分类肾上腺素能受体分类肾上腺素能受体（AR）可分为和两类。受体分1和2亚型，受体分1、2、3亚型陈维洲.肾上腺素能受体阻断药.见：陈修等主编.心血管药理学.北京：人民卫生出版社，2003:271-286受体：1、2亚型受体：1、2、3亚型
5、激活非激活7肾上腺素能受体分布与效应肾上腺素能受体分布与效应陈维洲.肾上腺素能受体阻断药.见：陈修等主编.心血管药理学.北京：人民卫生出版社，2003:271-286 器官器官 主要受体主要受体生理学效应生理学效应心肌12刺激收缩，加快心率血管平滑肌2血管收缩1血管收缩2血管扩张1血管扩张（冠状动脉）脂肪组织2抑制脂肪分解21刺激脂肪分解骨骼肌2糖原分解肝1糖原分解2糖原分解，糖原生成肾1肾素释放交感神经末梢2抑制去甲肾上腺素释放1、2刺激去甲肾上腺素释放阻滞剂的糖脂代谢阻滞剂的糖脂代谢糖代谢影响糖代谢影响9胡大一，严晓伟等主编肾上腺素能受体阻制剂的规范使用.北京：人民卫生出版社，2009.7
6、阻断胰腺 细胞2受体，从而抑制胰岛素分泌和糖原分解降低肌肉组织对葡萄糖的摄取促进胰高血糖素的释放，干扰血糖代谢胰岛素敏感性降低，胰岛素抵抗增加新发糖尿病风险增加阻滞剂治疗高血压的机制阻滞剂治疗高血压的机制10胡大一，严晓伟肾素血管紧张素系统激活等主编肾上腺素能受体阻制剂的规范使用.北京：人民卫生出版社，2009.7不同不同阻滞剂降血压的特点阻滞剂降血压的特点11非选择性阻滞剂(代表药物：普萘洛尔)选择性1阻滞剂（代表药物：美托洛尔、比索洛尔）1阻断作用发挥降压疗效，2受体的阻断作用使周围血管阻力升高，一定程度抵消了心输出量下降对血压的有利影响降低心输出量，抑制肾素释放等机制发挥降压作用。2受体
7、抑制作用，在药物剂量较大时，不可避免的升高外周血管阻力由于对受体的阻断作用，很大程度抵消了2受体阻断带来的血管阻力增高、支气管收缩等不良反应。阻滞剂降低靶器官损害心保护作用12胡大一，严晓伟等主编肾上腺素能受体阻制剂的规范使用.北京：人民卫生出版社，2009.7u 综上所述阻滞剂不仅能降低心肌梗死急性期死亡率、猝死率，而且能降低梗死后总死亡率、心血管死亡率、猝死率和非致死性再梗死的发生率。阻滞剂在心血管的预防和治疗方面起着重要作用，对心脏疾病起着不容忽视的保护作用 降低心肌耗氧量及抗心肌缺血作用抗心律失常及预防心源性猝死的作用保护血管功能减少缺血再灌注损伤延缓心肌梗死后心室重塑和改善心功能常见
8、不良反应l房室传导阻滞l支气管痉挛l糖脂代谢异常l直立性低血压l外周动脉疾病症状恶化l心动过缓l加重心力衰竭症状加一点，有效改善不良反应l扩张冠脉，降低冠脉阻力l扩张血管，并降低周围血管阻力，使血压下降l不影响心脑肾血管血流量，保护靶器官l在血脂和胰岛素抵抗方面，产生有益影响13郭冀珍.受体阻滞剂及/或 受体阻滞剂在治疗高血压中的地位.心脑血管病防治.2006 年10 月第6 第5期.胡大一，严晓伟等主编肾上腺素能受体阻制剂的规范使用.北京：人民卫生出版社，2009.7保护靶器官，改善糖脂代谢保护靶器官，改善糖脂代谢郭冀珍.阿罗洛尔无代谢不良反应的肾上腺素 受体阻滞药 中国新药与临床杂志，20
9、08年4月，第27卷第4期14CRF:慢性肾功能衰竭双重阻滞肾交感，增强降压保护肾脏双重阻滞肾交感，增强降压保护肾脏肾交感神经肾血管1AR肾小球旁器细胞AR肾小管上皮1AR单纯阻滞剂出入球小动脉收缩肾素分泌Na+-K+-ATP酶活性肾血流量GFRRAAS肾小管水钠重吸收Na+-K+交换高血压RAAS:肾素-血管紧张素-醛固酮系统GFR:肾小球滤过率 阿罗洛尔阻滞剂独特的受体阻滞作用不影响糖脂代谢中国新药与临床杂志，2008年4月，第27卷第4期盐酸阿罗洛尔的优势盐酸阿罗洛尔的优势心、肾保护作用心、肾保护作用第八届中华肾脏病学会慢性肾脏病高血压治疗专家协作组受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中实践
10、指南，中华医学杂志2013年12月24日第九卷第48期17通过阻断受体，发挥负性肌力的作用，降低心肌氧耗而保护心脏还能降低血浆肾素、醛固酮活性清除和抑制ROS的生成，减轻心、肾组织的纤维化其抗氧化活性是维生素E46倍，长期治疗对肾功能无不利影响对于合并高血压，心力衰竭或存在猝死高危的CKD患者，可提供心、肾保护作用ROS:氧化应激反应盐酸阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并盐酸阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并高血压的多中心研究高血压的多中心研究参与单位p 仁济医院：17 例 p 中山医院：16例p 长征医院：15 例 p 长海医院：14 例 p 第六人民医院：14 例 p 瑞金医院：9 例p 华山医院
11、：5 例入选对象p 总例数：90例p 年龄：18-75岁，平均年龄(55.79 14.14)岁p Scr 1.5 5 mg/dLp 血压：140/90mmHg18钱家麒,等.盐酸阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并高血压的多中心研究上海第二医科大学学报Vol.24 No.12 Dec.2004上海市七家综合性医院(按入选病例数多少顺序排列)研究结果及结论研究结果及结论盐酸阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全高血压的近期疗效确实,能明显降低患者收缩压和舒张压,且不良反应少,安全性和顺应性良好。19对照组：无治疗组：给予盐酸阿罗洛尔钱家麒,等.盐酸阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并高血压的多中心研究上海第二医科大学学
12、报Vol.24 No.12 Dec.200420阿罗洛尔治疗肾性高血压对BUN及SCr的影响P0.05BUN:尿素氮SCr：血肌酐RAS：肾素血管紧张素系统钱家麒,等.盐酸阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并高血压的多中心研究上海第二医科大学学报Vol.24 No.12 Dec.2004盐酸阿罗洛尔在慢性肾功能不全患者高血压伴左心室肥大的肾脏和心脏的保护作用研究目的本研究中，分别比较和与联合应用，对患慢性肾功能不全高血压病人的肾衰竭和左心室肥大(LVH)进程的影响。研究表明，a-肾上腺素能受体z阻滞剂对充血性心衰、高血压、缺血性心脏病患者有治疗价值血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)贝那普利受体阻滞剂
13、长效钙拮抗剂氨氯地平21Suzuki H，Moriwaki K，Kanno Y，et al.Comparison of the effects of anACE inhibitor and alphabeta blocker on the progression of renal failurewith left ventricular hypertrophy:preliminary reportJ.Hypertens Res，2001;24(1):153-8.研究目的盐酸阿罗洛尔在慢性肾功能不全患者高血压伴左心室肥大的肾脏和心脏的保护作用研究对象分配到肾脏疾病中心和四个合作医院总例数：65例
14、男性：37例 女性：28例年龄平均数为52.52.5LVH的超声心动图诊断（心室后壁厚度12 mm）血清肌酐大于1.5mg/dl。22Suzuki H，Moriwaki K，Kanno Y，et al.Comparison of the effects of anACE inhibitor and alphabeta blocker on the progression of renal failurewith left ventricular hypertrophy:preliminary reportJ.Hypertens Res，2001;24(1):153-8.盐酸阿罗洛尔在慢性肾功能
15、不全患者高血压伴左心室肥大的肾脏和心脏的保护作用研究方法23Suzuki H，Moriwaki K，Kanno Y，et al.Comparison of the effects of anACE inhibitor and alphabeta blocker on the progression of renal failurewith left ventricular hypertrophy:preliminary reportJ.Hypertens Res，2001;24(1):153-8.氨氯地平5mg/天+贝那普利2.5mg/天本文研究：慢性肾功能不全患者高血压伴左心室肥大氨氯地平5
16、mg/天+阿罗洛尔20mg/天钙离子拮抗剂和受体阻断剂联合应用治疗对伴有肾功能障碍高血压患者的有效性（血压及心率的变化）研究结果及结论24120140160100注：ACEI组：（n=29，苯那普利+钙拮抗剂氨氯地平）受体阻断剂组：（n=31，阿罗洛尔+钙拮抗剂氨氯地平）P12mm）、血清肌酐值大于1.5mg/dl的伴肾功能障碍的高血压患者65名，跟踪其服药两年的血压、心率、肾功能及心功能（超声心动法）的变化。治疗6个月及1年后，受体阻断剂组较ACEI组的舒张压得到了有统计学差异的改善。Suzuki H，Moriwaki K，Kanno Y，et al.Comparison of the ef
17、fects of anACE inhibitor and alphabeta blocker on the progression of renal failurewith left ventricular hypertrophy:preliminary reportJ.Hypertens Res，2001;24(1):153-8.盐酸阿罗洛尔在慢性肾功能不全患者高血压伴左心室肥大的肾脏和心脏的保护作用研究结果及结论25在使用氨氯地平和ACEI或受体拮抗剂的治疗中，血清肌酐酸在治疗1年和2年时均显著增加P0.05,+P0.01。在治疗后1年和2年时，受体拮抗剂治疗可显著降低左心室质量指数（在治
18、疗后1年P0.05;在治疗后2年 P0.01,另外，在两组之间有显著差异P130mmHg），（2）视网膜损害（两侧的线形或火焰形出血和/或絮状沉淀）和进行性肾功能衰竭（血清肌酸酐2.0 mg/dl和/或肾小球滤过率50 ml/min/1.73 m3)。31Hidetomo Nakamoto,Hironori Nemoto,Souichi Sugahara,Hirokazu Okada,and Hiromich i Suzuki硝苯地平和阿罗洛尔联合治疗急进型恶性高血压：一年随访结果 Hypertens Res Vol.22,No.2(1999)盐酸阿罗洛尔治疗恶性高血压合并肾功能衰竭研究方法3
19、2Hidetomo Nakamoto,Hironori Nemoto,Souichi Sugahara,Hirokazu Okada,and Hiromich i Suzuki硝苯地平和阿罗洛尔联合治疗急进型恶性高血压：一年随访结果 Hypertens Res Vol.22,No.2(1999)硝苯地平缓释剂40-80mg，2次/天阿罗洛尔20mg，2次/天目标血压：控制血压至低于135/80mmHg中枢降压药胍那苄(每天睡前2到4mg)若血压控制不达标盐酸阿罗洛尔治疗恶性高血压合并肾功能衰竭研究结果l13 例患有恶性高血压病人进行间歇性血液透析治疗，口服硝苯啶阿罗洛尔l阿罗洛尔联合钙离子拮抗
20、剂硝苯地平治疗透析前期慢性肾功能衰竭并伴有重度高血压的病人，不仅显示了有效的降压作用，还能有效缓解肾功能的进一步减退和心血管并发症的发生。Hidetomo Nakamoto,Hironori Nemoto,Souichi Sugahara,Hirokazu Okada,and Hiromich i Suzuki硝苯地平和阿罗洛尔联合治疗急进型恶性高血压：一年随访结果 Hypertens Res Vol.22,No.2(1999)Suzuki H 等报道33050100150200250治疗前治疗3天后治疗1个月后阿罗洛尔收缩压（mmHg)舒张压（mmHg)组别血清肌酐阿罗洛尔治疗前6.2 1.
21、0 mg/dl治疗1个月后3.6 0.4 mg/dl对照组：无治疗组：阿罗洛尔+硝苯啶盐酸阿罗洛尔治疗恶性高血压合并肾功能衰竭研究结论钙离子通道拮抗剂和受体阻滞剂联合既可以有效降低血压水平又可以有效保护肾脏，从而治疗急进型恶性高血压。34Hidetomo Nakamoto,Hironori Nemoto,Souichi Sugahara,Hirokazu Okada,and Hiromich i Suzuki硝苯地平和阿罗洛尔联合治疗急进型恶性高血压：一年随访结果 Hypertens Res Vol.22,No.2(1999)急进型恶性高血压第八届中华肾脏病学会慢性肾脏病高血压治疗专家协作组受
22、体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中实践指南，中华医学杂志2013年12月24日第九卷第48期受体阻滞剂在CKD高血压治疗中的独特优势/受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南盐酸阿罗洛尔治疗维持性血液透析合并高血压疗效观察韩文伦,胡岗,赵丽平,骆美良,刘连升,鲁盈.阿罗洛尔治疗维持性血液透析合并高血压疗效观察.中国现代医生,2013 年8 月,第51 卷,第24 期.75%12%13%显效（例）有效（例）无效（例）170.06163.63153.19144.13137.319589.25847875.9487.818276.817267020406080100120140160180治疗前治
23、疗后1周治疗后2周治疗后3周治疗后4周收缩压（mmHg)舒张压（mmHg）心率（次/分）36注：n=16，与治疗前比较，P0.0516 例完成4 周治疗。均为联合用药：7 例为二联用药（、受体阻滞剂+ARB），9 例为三联用药（、受体阻滞剂+CCB+ARB）。治疗后，显效12 例，有效2 例，无效2 例，总有效率为87.5%。治疗4 周后，患者收缩压、舒张压及心率均较治疗前显著改善（P0.05）。对照组：无（采用治疗前后自身对照）治疗组：应用阿罗洛尔盐酸阿罗洛尔治疗非卧床持续性腹膜透析(CAPD)合并顽固性高血压疗效观察及对脂质代谢的影响高益昌,王春雨,吴鸣凤.盐酸阿罗洛尔治疗非卧床持续性腹膜
24、透析合并顽固性高血压疗效观察及对脂质代谢的影响.齐齐哈尔医学院学报,2010 年,第31 卷第2期.38例CAPD患者治疗前后血压和心率的变化与治疗开始时比较与P0.01，同期对照组比较P 0.055.212.051.053.311.41.045.352.130.943.051.41.07胆固醇（mmol/L)三酰甘油（mmol/L)高密度脂蛋白低密度脂蛋白载脂蛋白A1载脂蛋白B治疗组治疗前后血脂变化治疗组 开始时治疗组 4周5.232.091.013.181.421.15.182.150.983.241.381.08胆固醇（mmol/L)三酰甘油（mmol/L)高密度脂蛋白低密度脂蛋白载脂蛋
25、白A1载脂蛋白B对照组治疗前后血脂的变化对照组 开始时对照组 4周TC：胆固醇、TG：甘油三酯（三酰甘油）、H DL：高密度脂蛋白、LDL：低密度脂蛋白、Apo-A1：载脂蛋白-A1、Apo B：载脂蛋白B对照组：多种降压药物联合治疗治疗组：多种降压药物联合阿罗洛尔/受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南受体阻滞剂的药理学/受体阻滞剂的特点和优势心肾保护血液透析不能清除不需调整剂量不会诱发或加重高钾血症受体双重阻滞作用降压作用在低剂量时主要为受体阻滞所致，高剂量时则是1受体阻滞的作用抗震颤改善患者脑血流量抑制体内氧化震颤素受体双重阻滞作用降低心肌氧耗降低肾素、醛固酮浓度减轻心、肾组织的纤
26、维1.Curr Med Res Opin,2005,21:1191-1200.2.Cardiovasc Drugs Ther,2008,22:169-176.3.Pediatr Cardiol,2008,29:343-351.4.Chin Med Sci J,2007,22:224-227.5.中华医学杂志2013,93(48):3812-3816./受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南/受体阻滞剂在CKD治疗中的临床适应证受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南,中华医学杂志2013,93(48):3812-3816.合理控制血压是慢性肾脏病治疗的最重要的策略之一，/受体阻滞剂具
27、有其独特的药理特性及对CKD和心血管疾病(CVD)的双重保护作用，在临床上具有较广泛的适应证。合并交感神经兴奋的高血压有效降压抗心律失常改善心功能等合并糖或脂代谢紊乱的高血压清除氧自由基抑制氧自由基生成提高胰岛素敏感性改善糖脂代谢紊乱顽固性高血压有效地降低血压保护靶器官功能合并其他缺血性心脏病高血压非杓型高血压脑血栓或震颤高血压临床适应症结语：盐酸阿罗洛尔对CKD合并高血压疗效肾功能不全合并高血压恶性高血压合并肾功能衰竭终末期慢性肾功能衰竭合并高血压维持性血液透析合并高血压慢性肾脏病合并高血压各个阶段的肾性高血压均可使用强阻断比达峰时间2小时半衰期10-12小时水脂双溶无药物蓄积中毒排泄途径-
28、肝脏84%，肾脏16%高蛋白结合率-不需要调整剂量无首关效应物理、药理特性优势l有效阻断肾脏交感神经系统，对容量依赖性与肾素依赖性高血有效阻断肾脏交感神经系统，对容量依赖性与肾素依赖性高血压的治疗均有协同作用；压的治疗均有协同作用；l具有延缓肾衰进程的肾保护作用；具有延缓肾衰进程的肾保护作用；l可减少左室肥厚患者的室壁厚度、降低左室重量指数，从而起可减少左室肥厚患者的室壁厚度、降低左室重量指数，从而起到保护心功能德效果；到保护心功能德效果；l对中、重度肾功能障碍的患者不需要调整剂量；对中、重度肾功能障碍的患者不需要调整剂量；l主要经肝脏排泄，用于透析患者无蓄积，且蛋白结合率高，较主要经肝脏排泄，用于透析患者无蓄积，且蛋白结合率高，较少被透析清除，临床容易掌握。少被透析清除，临床容易掌握。综合评价：阿尔马尔适用于CKD各个阶段43
