1、不对称氧化反应不对称氧化反应 Asymmetric Oxidation 1 主要讲解内容择要主要讲解内容择要?1、Sharpless环氧化反应（环氧化反应（AE反应）；反应）；?2、非官能团化烯烃的不对称氧化；、非官能团化烯烃的不对称氧化；?3、不对称双羟基化反应（、不对称双羟基化反应（AD反应）；反应）；?4、不对称羟氨化反应（、不对称羟氨化反应（AA反应）。反应）。2 一、一、Sharpless环氧化反应环氧化反应?1、基本概念；、基本概念；?2、Sharpless环氧化反应的特点：环氧化反应的特点：?3、Sharpless环氧化反应的机理：环氧化反应的机理：?4、2,3 环氧醇的开环反应
2、；环氧醇的开环反应；?5、Payne重排后开环。重排后开环。3（1）基本概念：）基本概念：?烯丙醇及其衍生物在钛酸酯参与下烯丙醇及其衍生物在钛酸酯参与下的不对称环氧化反应称为的不对称环氧化反应称为Sharpless环氧环氧化反应，简称为化反应，简称为AE反应反应(asymmetric epoxidation)。?1980年，由年，由Sharpless K.B.等研究发等研究发现。现。4（2）基本化学反应：）基本化学反应：R1R2ROHt-BuOOH,Ti(OPri)4L-(+)-酒石酸二烷基酯酒石酸二烷基酯R1OR2ROHR1R2ROHt-BuOOH,Ti(OPr)4D-(-)-酒石酸二烷基酯
3、酒石酸二烷基酯iR1OR2ROH5?应用应用过氧叔丁醇过氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP）为）为氧供体，氧供体，四乙氧基钛四乙氧基钛Ti(OPri)4和和酒石酸二烷酒石酸二烷基酯基酯（DET，常用的是酒石酸二乙酯）为催，常用的是酒石酸二乙酯）为催化剂，使各种化剂，使各种 烯丙伯醇衍生物烯丙伯醇衍生物 发生不对称过发生不对称过氧化。氧化。?化学产率为化学产率为70-90%，光学产率大于，光学产率大于90%。6（3）基本化学试剂：）基本化学试剂：?氧化剂：氧化剂：过氧叔丁醇过氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP）；?催化剂：催化剂：四乙氧基钛四乙氧基钛Ti(OPri)4，酒石酸二烷基酯酒石酸二烷基
4、酯（DET）；?反应底物：反应底物：烯丙醇及其衍生物。烯丙醇及其衍生物。7（4）基本反应过程：）基本反应过程：8 在不对称合成中的意义：在不对称合成中的意义：?（1）合成手性环氧醇化合物；）合成手性环氧醇化合物；?（2）得到的）得到的环氧醇环氧醇可以进行随后的可以进行随后的区域区域和立体控制的亲核开环反应和立体控制的亲核开环反应，再经过进一，再经过进一步官能团的变换，而步官能团的变换，而获得多种多样对映体获得多种多样对映体纯的目标化合物。纯的目标化合物。9?Sharpless环氧化反应是一种通用的标准环氧化反应是一种通用的标准实验室环氧化方法，其对映选择性和催化实验室环氧化方法，其对映选择性和
5、催化性的本质是：性的本质是：?通过选择具有合适手性的酒石酸酯以及通过选择具有合适手性的酒石酸酯以及选用烯丙醇的选用烯丙醇的Z-或或E-几何异构体几何异构体，可以构，可以构建起所需要的环氧化产物建起所需要的环氧化产物 的绝对构型。的绝对构型。10 AE反应有利于产生反应有利于产生1,2-反式产物。反式产物。DIPT：酒石酸二异丙基酯：酒石酸二异丙基酯 11?当使用外消旋的烯丙基仲醇当使用外消旋的烯丙基仲醇（1）时，对映时，对映体之一反应较快。体之一反应较快。?因此，就导致一个有速率差异的过程，它可因此，就导致一个有速率差异的过程，它可以用来在一对对映体同时存在的情况下，选择以用来在一对对映体同时
6、存在的情况下，选择性的氧化其中的一个反应活性较强的对映体。性的氧化其中的一个反应活性较强的对映体。?所以，可以利用所以，可以利用Sharpless环氧化环氧化反应体系反应体系对外消旋的烯丙基仲醇进行动力学拆分。对外消旋的烯丙基仲醇进行动力学拆分。12 2、Sharpless环氧化反应的特点：环氧化反应的特点：?（1）简易性：）简易性：所有的反应组份都是廉价的，并且是商所有的反应组份都是廉价的，并且是商品化的；品化的；?（2）可靠性：）可靠性：虽然大的虽然大的R取代基是不利的，但对于大取代基是不利的，但对于大多数烯丙醇，反应都能成功；多数烯丙醇，反应都能成功；13?（3）高光学纯度：）高光学纯度
7、：一般一般90%d.e.，通常，通常 95%d.e.；?（4）对底物中的手性中心相对不敏感：）对底物中的手性中心相对不敏感：在已带有手性中心的烯丙醇底物中，在已带有手性中心的烯丙醇底物中，手手性钛性钛酒石酸酯催化剂酒石酸酯催化剂具有足够强的非对映具有足够强的非对映面优先性，能够克服手性烯烃底物所固有的面优先性，能够克服手性烯烃底物所固有的非对映面优先性的影响。非对映面优先性的影响。14 举例说明举例说明:?对于对于AE反应，反应，E-取代取代的烯丙醇的反应的烯丙醇的反应较相应的较相应的Z-取代取代底物要快得多。底物要快得多。?手性手性E-烯丙醇烯丙醇A在在(+)-DET存在下进行存在下进行环氧
8、化，在环氧化，在15h内能以大于内能以大于20:1 的比例得的比例得到主要产物到主要产物B；?当用当用(-)-DET反应时，也能以大于反应时，也能以大于20:1 的非对映选择性得到的非对映选择性得到C。15 16?然而，在然而，在Z-烯丙醇烯丙醇 D的情况下，的情况下，对于对于匹配对匹配对，要用，要用2周周时间以时间以E:F=30:1 的的比例得到产物；比例得到产物；?而而对于错配对对于错配对，则以，则以E:F=3:2 的低的低得多的比例得到环氧化物。得多的比例得到环氧化物。17 18?（5）产物的绝对构型可以预见：）产物的绝对构型可以预见：对潜手性烯丙醇衍生物而言，迄今对对潜手性烯丙醇衍生物
9、而言，迄今对于图所示的规律尚未见有例外。于图所示的规律尚未见有例外。?（6）2,3-环氧醇作为中间体的多用性：环氧醇作为中间体的多用性：新的选择性转化扩大了该反应的实用新的选择性转化扩大了该反应的实用性和意义。性和意义。19 3、Sharpless环氧化反应的机理：环氧化反应的机理：?在在Sharpless环氧化环氧化反应体系中，存在着反应体系中，存在着多种多种Ti-酒石酸酯配酒石酸酯配合物，其中，以双核合物，其中，以双核配合物（见右图）占配合物（见右图）占主导地位。主导地位。20 21?反应经过反应经过Ti（IV）混合型配合物）混合型配合物A（带有烯丙氧基和（带有烯丙氧基和TBHP阴离子为配
10、体）阴离子为配体）进行，进行，烷基过氧化物二齿配位于烷基过氧化物二齿配位于 Ti(IV)中心而受到亲电活化中心而受到亲电活化，氧转移至烯键，氧转移至烯键上产生了配合物上产生了配合物B。22?在在B中，中，Ti(IV)由环氧烷氧基和叔丁由环氧烷氧基和叔丁氧基配位；然后烷氧基被烯丙醇和氧基配位；然后烷氧基被烯丙醇和TBHP取代而再生取代而再生A，完成催化循环。，完成催化循环。?可以看到，可以看到，对映选择性是由在对映选择性是由在Ti(IV)上的手性配体，通过决定配位的烯丙醇上的手性配体，通过决定配位的烯丙醇的构象来控制的。的构象来控制的。23 4、2,3-环氧醇的开环反应：环氧醇的开环反应：?Sh
11、arpless环氧化反应的最大应用价值环氧化反应的最大应用价值在于：在于：生成的环氧醇可以与多种亲核试剂发生成的环氧醇可以与多种亲核试剂发生区域选择性和立体选择性开环反应；生区域选择性和立体选择性开环反应；而而立体化学选择性常常取决于底物中的官能立体化学选择性常常取决于底物中的官能团或底物与试剂之间的配位作用。团或底物与试剂之间的配位作用。24 环氧醇开环可能的方式：环氧醇开环可能的方式：25?2，3-环氧环氧-1-醇醇(1)的开环可以发生的开环可以发生在在C2或或C3位置上。位置上。?此时，发生亲核开环位置上的碳产此时，发生亲核开环位置上的碳产生构型翻转，分别得到生构型翻转，分别得到1，3-
12、二醇和二醇和1，2-二醇。二醇。26?在碱性条件下，也可以通过在碱性条件下，也可以通过Payne重重排，首先由结构排，首先由结构1转变为末端环氧化合转变为末端环氧化合物物2；?此时，此时，C2位构型翻转并且亲核进攻位构型翻转并且亲核进攻发生在发生在Cl上。上。27 i（1）Ti(OPr)2(N3)2参与的亲核开环：参与的亲核开环：?在在150mol%的的Ti(OPri)4存在下，亲核试存在下，亲核试剂（剂（如仲醇、叠氮化物、硫醇和游离醇如仲醇、叠氮化物、硫醇和游离醇）主）主要进攻要进攻2,3-环氧环氧-1-醇（醇（1）的）的C3位，位，C3发生发生构型翻转。构型翻转。?具体开环方式见下图：具体
13、开环方式见下图：28?ii Ti(OPr)4的存在不仅增大了反应的速度，的存在不仅增大了反应的速度，而且提高了多种亲核试剂对而且提高了多种亲核试剂对C3的位进攻的的位进攻的选择性。选择性。29 iTi(OPr)2(N3)2开环开环举例说明如下：举例说明如下：30?如图所示：如图所示：C3叠氮开环得到的主要叠氮开环得到的主要产物是产物是3-叠氨基叠氨基-1，2-二醇二醇（2）。?（2）经过还原即是经过还原即是1，2-二醇二醇-3-胺胺，其骨架可以作为合成一系列药物分子其骨架可以作为合成一系列药物分子的中间体。的中间体。31 应用实例：应用实例：32?Greene采用此法，从采用此法，从顺式肉桂醇
14、（顺式肉桂醇（1）出出发，经过不对称环氧化反应和将末端羟基氧发，经过不对称环氧化反应和将末端羟基氧化成羧酸；化成羧酸；?再以重氮甲烷酯化，合成得到再以重氮甲烷酯化，合成得到环氧化合环氧化合物（物（2），76%-80%e.e.；?接着以叠氮开环得到接着以叠氮开环得到（3），经过一系列，经过一系列反应后，得到反应后，得到紫杉醇侧链（紫杉醇侧链（4）。33 反应条件如下：反应条件如下：34(2)X2iTi(OPr)参与的开环反应：参与的开环反应：4?在化学计量的在化学计量的Ti(OPri)4存在下，存在下，用用等等摩尔量的卤素（摩尔量的卤素（Br2，I2）处理处理 2，3-环氧环氧醇，醇，可以在温和
15、条件下，高通用性、高区可以在温和条件下，高通用性、高区域选择性的合成得到域选择性的合成得到卤代醇卤代醇。35 举例说明如下举例说明如下:36 37（3）由分子内的亲核试剂开环：）由分子内的亲核试剂开环：?实现实现2,3-环氧醇区域选择性开环的另一环氧醇区域选择性开环的另一条途径条途径:通过将潜在的通过将潜在的N亲核试剂或亲核试剂或O亲核试剂连接到羟基上，从而利用其分子亲核试剂连接到羟基上，从而利用其分子内亲核性的优势，进行分子内开环。内亲核性的优势，进行分子内开环。?例如：例如：L和和D鞘氨醇的对映选择性鞘氨醇的对映选择性合成。合成。38 L鞘氨醇的手性合成：鞘氨醇的手性合成：39 说明：说明
16、：?2,3-环氧醇环氧醇（1）在在DBU存在下用过量存在下用过量的的CC13CN处理，得到的三氯亚胺酯处理，得到的三氯亚胺酯（2）可用作可用作N-亲核试剂；亲核试剂；?化合物化合物（2）用三乙基铝处理，生成用三乙基铝处理，生成单一产物单一产物（3）原来的环氧乙烷（原来的环氧乙烷（2）或）或（3）中）中C3的构型被反转的构型被反转；40 化合物化合物（3）经过酸水解得到经过酸水解得到（4）；（4）用用Li/NH3还原之后，得到了还原之后，得到了L-赤赤式鞘氨醇式鞘氨醇（5a），并以其三乙酸醋，并以其三乙酸醋（5b）来表征。来表征。41 D鞘氨醇的手性合成：鞘氨醇的手性合成：42?为了制备所需的为
17、了制备所需的D-赤式异构体赤式异构体D-5，由，由碳酸对硝基苯酯碳酸对硝基苯酯（2）经过一锅反应制备苄经过一锅反应制备苄基氨基甲酸酯基氨基甲酸酯（3）。?用用5摩尔量叔丁醇钾处理摩尔量叔丁醇钾处理N-亲核试剂亲核试剂（3），生成所需的恶唑烷，生成所需的恶唑烷（4），Li/NH3裂解产生了裂解产生了D-赤式鞘氨醇赤式鞘氨醇D-5a。?它也以三乙酸酯它也以三乙酸酯D-5b得到表征。得到表征。43 5、Payne重排后开环：重排后开环：?在碱性条件下，亲核开环可以通过在碱性条件下，亲核开环可以通过Payne重排在重排在C1位上发生，生成位上发生，生成2，3-二醇二醇。-?多种亲核试剂（如：多种亲核试
18、剂（如：PhS、BH4、-CN、TsNH等）可以用于此目的。等）可以用于此目的。44?这一合成途径为手性碳水化合物的非对映选这一合成途径为手性碳水化合物的非对映选择性合成提供了一个新的方法。择性合成提供了一个新的方法。?例如：在四、五、六碳糖的合成中，不对称例如：在四、五、六碳糖的合成中，不对称环氧化和环氧醇的开环是关键步骤。环氧化和环氧醇的开环是关键步骤。45 举例说明：举例说明：丁糖醇的制备丁糖醇的制备 OOHOBnNaOH,PhSHOOHPhCH2OOHSPhHAcOCH2OAcOAcHCH2OAcL-苏糖醇苏糖醇CH2OAcSPhHHOAcOAcCH2OAcL-赤糖醇赤糖醇46+H2O
19、O(2R,3S)65 oC,3h,80%OBnOOHNaOH,PhSHOOHPhCH2O(2S,3R)+H2OOOH65 oC,3h?化合物化合物 1(2R，3S)和和 2(2S，3R)，在质子性，在质子性溶剂中，与苯硫酚和氢氧化钠反应，发生环氧溶剂中，与苯硫酚和氢氧化钠反应，发生环氧醇部分的碱催化醇部分的碱催化Payne重排。重排。?重排时，重排时，C2的构型翻转，的构型翻转，PhS-进攻发生在进攻发生在C1位上，生成苏式二醇位上，生成苏式二醇 3 和赤式二醇和赤式二醇 4 。?通过随后的反应分别转化为相应的通过随后的反应分别转化为相应的L-苏糖醇苏糖醇和和L-赤糖醇的四乙酸酯。赤糖醇的四乙
20、酸酯。47 二、非官能团化烯烃的不对称氧化：二、非官能团化烯烃的不对称氧化：?在有机合成中，非官能团烯烃的不对称在有机合成中，非官能团烯烃的不对称环氧化问题难度更大，也更具有普遍性。环氧化问题难度更大，也更具有普遍性。?此时，在烯烃与金属配合物之间不易形此时，在烯烃与金属配合物之间不易形成螯合物，因此，要实现底物反应点上对映成螯合物，因此，要实现底物反应点上对映面选择性更加困难。面选择性更加困难。?下面介绍下面介绍Salen配合物配合物对简单烯烃的对映对简单烯烃的对映选择性催化环氧化反应。选择性催化环氧化反应。48 内容提要：内容提要：?1、基本合成反应；、基本合成反应；?2、金属、金属sal
21、en配合物配合物催化剂；催化剂；?3、合成试剂及要求；、合成试剂及要求；?4、应用举例。、应用举例。49 1、基本合成反应：、基本合成反应：R1R4R2R3氧化剂氧化剂M-salen手性配合物手性配合物M=Mn,Co,Fe,Rh,Ni 等等OR4R1R2R350 2、金属、金属salen配合物配合物催化剂催化剂：RNMNNR1金属卟啉配合物金属卟啉配合物（细胞色素（细胞色素 P-450活性中心）活性中心）51 RNMOR1NNO金属金属salen配合物配合物?在氧化剂存在的条件下，金属在氧化剂存在的条件下，金属salen配合物配合物作为催化剂，具有将氧化锰（或其它过渡金作为催化剂，具有将氧化锰
22、（或其它过渡金属）活化中间体中的氧向烯烃转移的作用。属）活化中间体中的氧向烯烃转移的作用。?这是一个与细胞色素氧化酶这是一个与细胞色素氧化酶P-450作用类似作用类似的仿生过程。其设计思想来源于对的仿生过程。其设计思想来源于对P-450活性活性部位部位金属卟啉配合物的化学模拟，并引入金属卟啉配合物的化学模拟，并引入手性因子。手性因子。52 3、合成试剂及要求：、合成试剂及要求：?氧化剂：氧化剂：亚碘酰苯亚碘酰苯(PhIO，用于有机溶剂中，用于有机溶剂中)、次、次氯酸钠水溶液氯酸钠水溶液(用于水作溶剂的反应用于水作溶剂的反应)。?金属金属salen配合物：配合物：许多过渡金属离子均可以制备催化剂
23、，许多过渡金属离子均可以制备催化剂，但是，以但是，以Mn(III)-salen配合物配合物最为有效。最为有效。?底物：底物：对于底物基本无特殊要求。对于底物基本无特殊要求。53 4、应用举例：、应用举例：（1）OHNONCNOHOONC(S,S)Mn配合物配合物NaOClNCO56%OO97%e.e,96%产率产率N85%NCOHOHOONNONMeMe54 催化剂结构：催化剂结构：HNMnOClOHN(S，S)Mn(III)salen配合物配合物55 应用举例应用举例:(2)?Tonabersat的合成：的合成：英国英国Smithkine Beecham Plc.公司正在公司正在研究的抗偏头
24、痛新药，研究的抗偏头痛新药，II期临床。期临床。作用机制为：作用机制为：抑制抑制K+介导的电势传导和相关介导的电势传导和相关的的NO的释放。的释放。化学结构见右图：化学结构见右图：56 合成关键步骤合成关键步骤烯键不对称环氧化烯键不对称环氧化：OH3COMn3+H3COOOCH3CH3CH3CH3NH3OHH3COCH3CH357 catalystONH2EtOHOCH3H3COHClCH3H3COMn3+H3COOCH3OClCH3CH3OCH3catalystFOONH3EtOHOH3CNH2OHCH3CH3OClFClDASTCH2Cl2H3COONOCH3CH3O2.5mol/L H2
25、SO4H3COOHNOHCH3CH3FClClH3CFOHNOHCH3CH3O58 三、烯烃的不对称双羟基化反应三、烯烃的不对称双羟基化反应(AD):?1、基本合成反应：、基本合成反应：?2、反应体系简介；、反应体系简介；?3、金鸡纳生物碱体系的面选择性；、金鸡纳生物碱体系的面选择性；?4、作用机理；、作用机理；?5、应用举例。、应用举例。59 1、基本合成反应：、基本合成反应：?1912年年Hoffman首次表明：在次级氧供体首次表明：在次级氧供体（例如：氯酸钾、氯酸钠）的存在下，使用催（例如：氯酸钾、氯酸钠）的存在下，使用催化量的四氧化锇化量的四氧化锇(OsO4)，烯烃可以发生顺式催，烯烃
26、可以发生顺式催化双羟基化反应。化双羟基化反应。?1980年年，Sharpless首次报道了真正意义上的首次报道了真正意义上的用四氧化锇为双羟基化试剂的烯烃不对称双羟用四氧化锇为双羟基化试剂的烯烃不对称双羟基化反应（基化反应（AD反应反应，或，或Sharpless双羟基化反双羟基化反应应）：）：60 双羟基化基本合成反应：双羟基化基本合成反应：HOK2OsO2(OH)4K2CO3,K3Fe(CN)6金鸡纳生物碱配体金鸡纳生物碱配体OHRMRSRLRMHRSRLRSHRMRLHOHOH61 2、反应体系简介：、反应体系简介：?金属锇源：金属锇源：OsO4?次级氧供体：次级氧供体：过氧化氢、过氧化氢
27、、t-BuOOH、N-甲基吗甲基吗啉啉-N-氧化物、过碘酸钠、氧化物、过碘酸钠、O2、次氯酸钠、铁氰、次氯酸钠、铁氰化钾等。化钾等。?亲核性配体：亲核性配体：吡啶、叔胺等碱性物质。例如：吡啶、叔胺等碱性物质。例如：金金鸡纳生物碱奎宁、奎尼定及其衍生物鸡纳生物碱奎宁、奎尼定及其衍生物。?溶剂：溶剂：水或水性混合溶剂水或水性混合溶剂（非均相反应）（非均相反应）。62（1）亲核性配体举例：）亲核性配体举例：63 亲核性配体设计思想：亲核性配体设计思想：?通过大量的研究工作，人们总结出的通过大量的研究工作，人们总结出的亲核性配体设计的经验规律为：亲核性配体设计的经验规律为：配体与四氧化锇配位结合越牢固
28、，催配体与四氧化锇配位结合越牢固，催化性配合物就越稳定，最终产物的化性配合物就越稳定，最终产物的e.e.值值就可能越高。就可能越高。常用的亲核性配体列表如下：常用的亲核性配体列表如下：64 65 66（2）标准化商用试剂：）标准化商用试剂：?将手性催化剂将手性催化剂DHQD-OAr或或DHQ-OAr、金、金属锇源、氧化剂和配体联合配制成的属锇源、氧化剂和配体联合配制成的AD-mix-和和AD-mix-，可以控制双羟基化反应从底物平，可以控制双羟基化反应从底物平面的面上或面下发生。面的面上或面下发生。?AD-mix-和和AD-mix-已经商品化。利用已经商品化。利用AD-mix-和和AD-mix
29、-作为不对称双羟基化试剂，可作为不对称双羟基化试剂，可实现各种烯烃的不对称双羟基化反应。实现各种烯烃的不对称双羟基化反应。67 3、金鸡纳生物碱体系的面选择性：、金鸡纳生物碱体系的面选择性：68?通过使用立体结构不同的金鸡纳生通过使用立体结构不同的金鸡纳生物碱衍生物物碱衍生物（例如：（例如：9-乙酰氧基二氢奎乙酰氧基二氢奎尼定尼定 DHQD-OAc或或9-乙酰氧基二氢乙酰氧基二氢奎宁奎宁 DHQ-OAc），），即可以控制双即可以控制双羟基化反应的面选择性是羟基化反应的面选择性是-面还是面还是-面。面。69 4、作用机理：、作用机理：?在有机化学中，四氧化锇与烯烃的不对在有机化学中，四氧化锇与烯
30、烃的不对称双羟基化反应是最可靠并最具选择性的称双羟基化反应是最可靠并最具选择性的转化方法之一。转化方法之一。?应用二胺和金鸡纳生物碱衍生物作手性应用二胺和金鸡纳生物碱衍生物作手性配体，实现烯烃不对称双羟基化的作用机配体，实现烯烃不对称双羟基化的作用机理为：理为：70 71 5、应用举例：、应用举例：72?芳基丙基醚芳基丙基醚（1），以良好的，以良好的e.e.值进值进行双羟基化反应，生成化合物行双羟基化反应，生成化合物（3），这，这是合成手性普萘洛尔是合成手性普萘洛尔（4）的途径之一。的途径之一。73 四、不对称羟氨化反应四、不对称羟氨化反应(AA反应反应):?1、Sharpless不对称羟氨化
31、反应；不对称羟氨化反应；?2、反应体系简介；、反应体系简介；?3、反应机理；、反应机理；?4、应用举例。、应用举例。74?许多生物活性的化合物许多生物活性的化合物(包括药物包括药物)，均具有，均具有-氨基醇氨基醇的结构单元。的结构单元。?将氨基和羟基直接引入到烯烃分子中，是制将氨基和羟基直接引入到烯烃分子中，是制备备-氨基醇的最简单和最有效的方法。氨基醇的最简单和最有效的方法。?最理想的结果最理想的结果:所使用的反应不但能高效的所使用的反应不但能高效的在目标分子中在目标分子中 同时引入氨基和羟基同时引入氨基和羟基，而且，具，而且，具有区域选择性或对映选择性。有区域选择性或对映选择性。75 1、
32、Sharpless不对称羟氨化反应：不对称羟氨化反应：?在锇催化剂作用下，氮和氧对烯烃的不对在锇催化剂作用下，氮和氧对烯烃的不对称加成反应称为称加成反应称为Sharpless不对称羟基氨基化不对称羟基氨基化反应，反应，也叫做不对称羟氨化反应或简称称为也叫做不对称羟氨化反应或简称称为AA反应反应(asymmetric aminohydroxylation)。?Sharpless不对称羟氨化反应能以优异的对不对称羟氨化反应能以优异的对映选择性和极好的产率，直接将羟基和氨基映选择性和极好的产率，直接将羟基和氨基两种官能团引入到烯烃分子中去。两种官能团引入到烯烃分子中去。76 不对称羟氨化基本合成反应
33、：不对称羟氨化基本合成反应：手性配体手性配体K2OsO2(OH)4ClNaN-X,t-Buoh,H2OR1RRHOR1NHX77 2、反应体系简介：、反应体系简介：?金属锇源：金属锇源：OsO4?亲核性配体：亲核性配体：与不对称双羟基化反应相同与不对称双羟基化反应相同?氮源供体：氮源供体：对甲苯磺酰基氯化物对甲苯磺酰基氯化物(氯胺氯胺T)等等?氧源供体：氧源供体：水水?底物要求：底物要求：最好是强的缺电子烯烃及其衍生最好是强的缺电子烯烃及其衍生物；而且物；而且E-烯烃的反应选择性高于烯烃的反应选择性高于Z-烯烃。烯烃。78 3、应用举例：、应用举例：?以对甲苯磺酰基氯化物（氯胺以对甲苯磺酰基氯
34、化物（氯胺T）为氮源、用水作）为氮源、用水作为氧源处理时，为氧源处理时，烯烃烯烃（1）发生磺酰氨基和羟基的对发生磺酰氨基和羟基的对映选择性加成反应，得到羟氨化合物映选择性加成反应，得到羟氨化合物（2）和和（3）。79?根根 据据 选选 择择 配配 体体 的的 不不 同同例例 如如(DHQD)2PHAL和和(DHQ)2PHAL，可以得，可以得到不同构型的羟氨衍生物（例如：化合物到不同构型的羟氨衍生物（例如：化合物2和化合物和化合物3）。）。80 反应举例反应举例:81?比较图中的比较图中的4个例子，可以看出：个例子，可以看出：底物为强缺电子烯烃时手性选择性较好。底物为强缺电子烯烃时手性选择性较好
35、。这这可可能能是是由由于于Os=NTs基基团团的的极极化化作作用用比比Os=O基团的要大的原因。基团的要大的原因。?同在同在AD反应中一样，反应中一样，E-烯烃的反应选择烯烃的反应选择性较性较Z-烯烃好。烯烃好。82?在磺酰胺衍生物中，用连接在硫原子上在磺酰胺衍生物中，用连接在硫原子上的带有较小取代基胺的化合物作为氧化剂时，的带有较小取代基胺的化合物作为氧化剂时，例如：甲磺酰胺衍生的氯胺盐（氯胺例如：甲磺酰胺衍生的氯胺盐（氯胺M），），可以得到更好的结果。可以得到更好的结果。?例如：用氯胺例如：用氯胺M作为氧化剂，可以将作为氧化剂，可以将E-肉桂酸乙酯选择性地一步转化为相应的肉桂酸乙酯选择性地
36、一步转化为相应的-羟羟基基-氨基化合物氨基化合物（b），e.e.=95%：83 84?空间要求较小的氮源显示优越的反应活性并空间要求较小的氮源显示优越的反应活性并给出较高对映选择性，导致出现新的氮源给出较高对映选择性，导致出现新的氮源/氧化氧化剂剂N-氯氯-N-钠氨基甲酸钠氨基甲酸-2-三甲基硅烷基乙酯三甲基硅烷基乙酯（TeocNClNa）。）。85?TeocNClNa的高反应性，使得的高反应性，使得AA反应一反应一般能得到更好的区域选择性、对映选择性和般能得到更好的区域选择性、对映选择性和产率，显著扩大了锇催化的烯烃产率，显著扩大了锇催化的烯烃AA反应的反应的范围。范围。?Teoc基团可在温
37、和的条件下，用氟化物裂基团可在温和的条件下，用氟化物裂解，得到高对映体纯的游离氨基醇。解，得到高对映体纯的游离氨基醇。?反应结果见下表：反应结果见下表：86 87 4、反应机理：、反应机理：RHOR1NHXOOOsONXL*H2OR1OOOsX*RNXSharpless 不对称不对称羟胺化反应机理羟胺化反应机理OOOOsL*R1RONNXLR1O-ClN-XOOOsL*XNR1ROOOOsL*XNR88 89?各种苯乙烯衍生物、乙烯基芳烃和一些各种苯乙烯衍生物、乙烯基芳烃和一些其它烯酮，用四氧化锇其它烯酮，用四氧化锇-生物碱衍生的配体生物碱衍生的配体-卤胺组合进行的催化不对称氨基羟基化反卤胺组合进行的催化不对称氨基羟基化反应已得到广泛的研究，并用于合成应已得到广泛的研究，并用于合成-氨基氨基酸、紫杉醇侧链、氨基环多醇、酸、紫杉醇侧链、氨基环多醇、2,3-二氨基二氨基丁酸、丁酸、-氨基酮、氨基酮、氨基氨基-羟基膦酸衍生羟基膦酸衍生物和二胺等多种有机化合物，这个反应的物和二胺等多种有机化合物，这个反应的开发和应用仍是一个活跃的研究领域。开发和应用仍是一个活跃的研究领域。90
