1、2021/3/21大家好大家好代谢综合征与精神分裂症中南大学精神卫生研究所 谭立文 主要内容：精神分裂症的内表型研究策略；精神分裂症的内表型研究策略；抗精神病药与代谢综合症；抗精神病药与代谢综合症；代谢综合症的防治；代谢综合症的防治；主要内容：精神分裂症的内表型研究策略；精神分裂症的内表型研究策略；抗精神病药与代谢综合症；抗精神病药与代谢综合症；代谢综合症的防治；代谢综合症的防治；内表型的定义:1)1)与疾病相关与疾病相关 2)2)可以遗传可以遗传 3)3)独立于临床症状独立于临床症状 (稳定的稳定的)4)4)在家族中与疾病共分离在家族中与疾病共分离 5)5)在一些未患病亲属中同样存在在一些未
2、患病亲属中同样存在 Gottesman and Gould 2003;Gould and Gottesman 2006;Braff et al.2006 Rationale for an Endophenotype Approach to Genetic Analysis of Disorders With Complex Genetics精神分裂症内表型模式图I I.Gottesman,2003GenotypeClinical phenotypePhenocopiesSpectrum disorderSymptom freeWhat we now studyWhat we want to s
3、tudyEnvironmentendophenotype内表型策略也是国外的研究热点内表型策略也是国外的研究热点NIMH 资助的多中心合作研究Placeholder for your own sub headline脑电生理神经影像生化改变精神分裂症内表型可能是认知功能生化指标改变糖、脂代谢异常是否可以作为精神分裂症的内表型？分裂症患者中糖尿病患病率增高l早在抗精神病药问世前的上世纪20年代初，就有研究显示慢性精神分裂症患者存在较高的糖尿病发病率；l无论是正在接受抗精神病药物治疗还是曾接受过药物治疗的患者，其2型糖尿病的患病率均增高；l 根据人种及生活环境差异，患者2型糖尿病患病率至少比普通人
4、群的高24倍；患者的糖代谢异常lMartina(2002)等对26名首发未服过药的精神分裂症患者的研究发现15.4%的患者空腹血糖受损；l加拿大的一项研究发现未服过药的精神分裂症患者（平均年龄26.6岁）较正常对照胰岛素抵抗发生率增高；亲属的糖代谢异常l1996年英国精神病研究中心对101位精神病人母亲及116位正常对照研究发现精神病人亲属的糖尿病发病率显著高于正常对照；l精神分裂症的父母或祖父母在50岁以前有31%被诊断为2型糖尿病，而相应年龄的普通人群中只有6%被诊断为2型糖尿病；亲属的糖代谢异常lLambert等对436名精神分裂症病人进行回顾性研究发现有2-型糖尿病家族史的占17%；l
5、有研究显示超过50%的精神分裂症患者有2型糖尿病的家族史，而正常成人对照组只有4.6%；证据总结l抗精神病药物问世前（1927）就有多个报道，分裂症患者易患糖尿病；l未服过药的首发精神分裂症患者存在空腹血糖受损和胰岛素抵抗增加；l分裂症患者存在较高的2型糖尿病家族史；l精神分裂症亲属存在较高的糖代谢异常；本课题组的内表型研究工作本课题组的内表型研究工作认知功能认知功能代谢综合征代谢综合征神经电生理神经电生理脑影像脑影像代谢综合征（Metabolic Syndrome,MS）l 定义：代谢综合征是指伴有胰岛素抵抗的一组疾病的症候群，具备下列4个条目中的3个或全部者可诊断为MS：肥胖：BMI250
6、 kg；高血糖：空腹血糖(FBG)61 mmolL及(或)糖负荷后血糖78 mmolL及(或)已确诊为糖尿病者；高血压：收缩压舒张压14090 mmHg及(或)已确认为高血压者；血脂紊乱：空腹血甘油三酯17 mmol/lL及(或)空腹HDL-C0，9 mmoll。(男性)，G 多态性与氯氮平引起的体重增加相关；药源性代谢综合征的机制（2）减少能量消耗抗精神病药的镇静作用（与H1受体有关）可减少活动量及能量的消耗；药源性代谢综合征的机制（3）HPA轴功能失调HPA轴激活后导致皮质醇分泌增多,促进脂肪形成,导致体重增加；研究表明长期接受高剂量抗精神病药的精神分裂症患者促皮质肾上腺激素(ACTH)明
7、显增加；药源性代谢综合征的机制（4）下丘脑-垂体-性腺轴功能失调抗精神病药治疗多伴有高泌乳素血症；催乳素可能引起食欲增加,胰岛素敏感性改变；性腺及肾上腺类固醇激素分泌失调而致脂肪堆积和肥胖。药源性代谢综合征的机制（5）胰岛素敏感性下降/胰岛素抵抗(IR)：机制1：5-HT1A受体介导的胰岛素的分泌增加；机制2：阻断葡萄糖转运体(GLUT)，抑制组织细胞对葡萄糖的摄取，从而引起高血糖；中枢神经递质，如肾上腺素(AD)、去甲肾上腺素(NE)对胰岛素释放有抑制作用；另外非典型抗精神病药(APS)可能通过影响多巴胺和5-HT受体来影响血糖；药源性代谢综合征的机制（6）细胞因子的作用：如瘦素,由脂肪细胞
8、分泌的蛋白激素，通过影响下丘脑摄食中枢的受体,抑制食欲,增加能量代谢；瘦素可通过调节胰岛素分泌和增加胰岛素抵抗，成为糖尿病的独立危险因素；瘦素基因启动子区-2548G/A多态性可能与长期使用抗精神病药物的患者发生糖尿病存在关联；药源性代谢综合征的机制（7）升高血脂：可继发于高血糖和活动量的减少；第二代抗精神病药中以氯氮平和奥氮平引起的高脂血症最明显，其次是奎硫平和利培酮，齐拉西酮最小；氯氮平增加体重最明显，而体重增加与高血脂症相关联；抗精神病药升高血压的机制非典型抗精神病药物通过阻断受体而引起NE脱抑制性释放增加，激动突触后膜受体，引起血管收缩，血压升高；体重增加，增高高血压发生率；高催乳素血
9、症降低雌激素水平，引起一氧化氮显著减少，一氧化氮能明显舒张血管作用减弱；且高催乳素血症引起水、钠、钾潴留，加重高血压。主要内容：精神分裂症的内表型研究策略；精神分裂症的内表型研究策略；抗精神病药与代谢综合症；抗精神病药与代谢综合症；代谢综合症的防治；代谢综合症的防治；代谢综合征的防治目标是：目标是：减轻体重减轻胰岛素抵抗改善血脂紊乱降低血压代谢综合征的防治-生活方式干预主要通过饮食和生活方式的改变；饮食调节：控制总热卡量，减低脂肪摄入；对于25BMI30mg/m2者，给予每日1200kcal（5021千焦）低热量饮食，使体重控制在合适范围；生活方式干预提倡每日进行轻至中等强度体力活动30分钟；
10、如骑自行车、擦地板、散步、跳舞等；但鉴于服用抗精神病药物的患者来说，其大部分人生活较为退缩及懒散，因此需要家属的督促；药物干预-减肥药西布曲明（sibutramine），可抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取，减少摄食，减轻体重；奥利司他（orlistat），获FDA批准的一种减肥药，可通过抑制胃肠道胰脂肪酶，减少脂肪的吸收；尼扎替丁是一种H2受体拮抗剂，通过增加缩胆囊素，将饱感信号传入大脑，或通过抑制胃酸分泌，导致食欲减退；药物干预-减肥药二甲双胍使胰岛素抵抗的病人增加对胰岛素的敏感性，从而降低血糖，治疗2型糖尿病；也可作为减肥药，主要是增加血糖利用达到减轻体重的目标；生活方式干预联合二甲双胍
11、治疗抗精神病药致代谢综合征结论：生活方式干预与二甲双胍联合应用疗效优于单用药物干预-调脂药调脂药物在代谢综合症中的治疗作用也很重要，常见药物有贝特类和他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）；贝特类：降低TG，同时轻至中度降低TC及LDL-C，升高HDL-C。常用药物有：非诺贝特、苯扎贝特、吉非罗齐；他汀类：降低胆固醇作用较强，轻度降低TG及增加HDL-C作用。常用药物有：阿妥伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀等；药物干预-降压药降血压药物宜选用不影响糖和脂肪代谢者：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和/或血管紧张素II受体拮抗剂（ARB），可增加胰岛素敏感性；常用药物有：卡托普利、依那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利等；科素亚、安搏维和代文；-受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂剂量偏大时可影响糖耐量及增加胰岛素抵抗，升高TC和TG；钙离子拮抗剂：宜选用长效者。常用药物有：氨氯地平、非洛地平和硝苯定控释片。其他-抗精神病药减量或换药换一种体重增加效应较轻的抗精神病药，如氯氮平换成齐拉西酮或阿立哌唑，就不再明显增加体重；加一种体重增加效应较轻的抗精神病药强化，如氯氮平减量并加用喹硫平强化，也能减轻体重。
