1、2023-2-2免疫调节、免疫失调与自身免疫病免疫调节、免疫失调与自身免疫病Immunoregulation，Immunodysregulation and Autoimmune Disorders2023-2-2Part I Concept of Immunohomeostasis Part II Immunological TolerancePart III Immunoregulation and ImmunodysregulationPart IV Mechanisms of Autoimmune DiseasesContents2023-2-2Part I Concept of Im
2、munohomeostasis 免疫平衡的概念免疫平衡的概念2023-2-2Two systems(innate and adaptive)Two systems(innate and adaptive)Organs and connecting networkOrgans and connecting networkDifferent lineage of cellsDifferent lineage of cellsNumerous T and B cell clones Numerous T and B cell clones with unique Ag specificitywith
3、 unique Ag specificityHas to be able to distinguish Has to be able to distinguish self from non-selfself from non-selfComplexity of the Immune System2023-2-22Stay in harmony with self-antigens and tissues of the host3Maintain appropriate magnitude when responding to foreign Ags challenge1 Defend aga
4、inst infectious microorganisms A properly coordinated(regulated)immune system will:2023-2-2Combination of good genesGood luckRegulationImmune homeostasis免疫细胞的调亡免疫细胞的不断更新免疫耐受的维持免疫记忆的传递免疫分子的平衡2023-2-2Immuno-imbalanceHypersensitivityOverreaction to foreign substancesAthmaHayfeverContact hypersensitivit
5、y2023-2-2Immuno-imbalance ImmunodeficiencyFrequent infectionImmunodeficiencyunable to control infectionFrequent infection with various pathogens2023-2-2SLE Rheumatoid ArthritisDiabetesASImmuno-imbalanceAutoimmunityAttack of self-antigensAutoimmunityAutoimmune diseases2023-2-2Part II Immunological to
6、lerance 免疫耐受免疫耐受2023-2-22-1 中枢免疫耐受中枢免疫耐受 免疫系统无时无刻不与许许多多的自身抗原发生直接的接触，免疫系统的淋巴细胞并不因此而被激活并对自身抗原发生免疫反应。这种现象被称作自身免自身免疫耐受疫耐受。自身免疫耐受是通过中央和外周免疫耐受来实现和维持的。2023-2-2 固有免疫识别受体与适应性免疫识别受体的区别 适应性免疫识别受体的多样性产生机制 基因重排,随机性与独立性,质量控制步骤2023-2-22-2 外周免疫耐受外周免疫耐受 T 细胞免疫耐受 B 细胞免疫耐受 淋巴细胞循环限制2023-2-2非专职APC诱导初始 T 细胞进入免疫失能状态T T 细胞
7、外周免疫耐受细胞外周免疫耐受2023-2-2T-B 细胞之间的协作限制 BBCRTCRT-B T-B 细细 胞胞 经经 典典 活活 化化 途途 径径 外来抗原外来抗原MHC IITh辅 助2023-2-2 BBCRTCRT-B T-B 细细 胞胞 免免 疫疫 耐耐 受受自身抗原MHC II活性封闭 T 细胞协作限制是维持B细胞耐受的主要机制之一2023-2-2Part III Immunoregulation and dysregulation免疫调节与免疫失调免疫调节与免疫失调2023-2-2 调节性调节性T细胞是主动维持自身免疫耐受的关键细胞细胞是主动维持自身免疫耐受的关键细胞 Th1/T
8、h2/Th17细胞之间的相互调节细胞之间的相互调节 细胞因子的免疫调节作用细胞因子的免疫调节作用(IL-2,IL-10,TGF-b b)淋巴细胞淋巴细胞(活化活化)状态的自身调节机制状态的自身调节机制(ITIM,LAIRE,AICD)神经内分泌系统对免疫系统的调节作用神经内分泌系统对免疫系统的调节作用2023-2-2经典实验-1主动维持免疫耐受的专职调节性主动维持免疫耐受的专职调节性 T T 细胞细胞2023-2-2Anti-CD25-PEBefore depletionAfter depletionAnti-CD4-FITC5-10%2023-2-2Normal mouseCD4+T cel
9、ls eliminated CD25+cellsT cell-deficient mouseAutoimmune diseases thyroid stomach salivary gland Langerhans islets adrenal glands ovaries testes经典实验-22023-2-22023-2-2 CD4+CD25+Tregs:A naturally occurring unique lineage of regulatory T cells Comprise 5-10%of peripheral CD4 T cells in human and mice C
10、apable of maintaining self tolerance in vivo Characterized by expression of CD4 and CD25 on surface,FOXP3 in the nucleus Require activation and cell contact to repress proliferation of CD4+CD25-T cells in vitroCD4EffectorsRegulators2023-2-2调节抗原特异性免疫应答抑制天然免疫应答调节肿瘤免疫抑制病毒特异性免疫应答（HIV为例）抑制各种自身免疫性疾病（RA，MS
11、等）The“miracle”CD4+CD25+Tregs:2023-2-2B,1010CD8,1010CD4,1010Peripheral Lymphocyte Repertoire在在CD25+Treg 细胞之前的免疫学理论细胞之前的免疫学理论ImmunizationCD4BAbsCD8Th1,Th2,Th3CTL2023-2-2B,1010CD8,1010CD4,1010Peripheral Lymphocyte Repertoire 新的假说新的假说-CD25Treg+-CD25+,109ImmunizationCD4BCD82023-2-2IPEX Immune deficiency/
12、dysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy(Often have Ab against gut epithelium)X-linked inheritance2023-2-2CD25FOXP3IPEX Normal2023-2-2FOXP3 Mutations Zn-finger FKH(DNA binding)Zip ATGA38SC424YR397WR397WR397LdelGA(TGA)1317-1318delT(TGA)13115-1316I363VF371CAgG+4AgGA384TA384T A384TA384TR347Pdel251E
13、C565T splicingC565T splicingL76frameshift1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 PolyA 2023-2-2Immuno-dysregulationAutoimmunityImmunodeficiencyHypersensitivityLeukemia and lymphoma2023-2-2Mechanisms of autoimmune disorders自身免疫疾病发病原理自身免疫疾病发病原理Part IV2023-2-2自身免疫病自身免疫病 是免疫系统对宿主自身抗原发生正性应答、造成其组织或器官的病理性损伤、影响其生理功能、并最终导致各
14、种临床症状的结果。2023-2-2 确认自身免疫病的条件确认自身免疫病的条件2023-2-2 常常见见的的几几种种人人类类自自身身免免疫疫性性疾疾病病自自身身免免疫疫病病自自身身抗抗原原免免疫疫应应答答H Ha as sh hi im mo ot to o 氏氏甲甲状状腺腺炎炎甲状腺素及细胞自身抗体A Ad dd di is so on n 氏氏病病肾上腺细胞自身抗体I I 型型糖糖尿尿病病（I ID DD DM M）胰岛b细胞TDTH，自身抗体多多发发性性硬硬化化症症 (M MS S)神经髓鞘蛋白TDTH，CTL 及自身抗体自自身身免免疫疫性性贫贫血血红细胞膜表面蛋白自身抗体G Go oo
15、od dp pa as st tu ur re es s 综综合合症症肾及肺部基底膜自身抗体重重症症肌肌无无力力（M MG G）乙酰胆碱受体自身抗体（阻断）G Gr ra av ve e 氏氏病病甲状腺素受体自身抗体（刺激）自自发发性性不不育育症症精子自身抗体强强直直性性脊脊椎椎炎炎（A AS S）脊椎关节CTL？硬硬皮皮病病（S Sc cl le er ro od de er rm ma a）胞核，心，肺，胃肠道，肾自身抗体类类风风湿湿性性关关节节炎炎 (R RA A)结缔组织，IgG自身抗体，免疫复合物系系统统性性红红斑斑狼狼疮疮DNA，核蛋白，红细胞，血小板自身抗体，免疫复合物2023-
16、2-2 年轻 雄激素 无易感基因避免微生物感染 清新的环境 少有组织损伤 良好的 饮食习惯 免疫平衡 好运气 高龄 雌激素 易感基因组合 诱病微生物感染 环境因素（紫外线，化学污染等）不良饮食习惯 组织损伤 免疫失衡 运气不佳 影响自身免疫病发病的主要因素2023-2-21 自身免疫潜能细胞的概念 体内表达对自身抗原特异性的受体但尚处于 未活化或者活性封闭状态的淋巴细胞。自身免疫病发病机制自身免疫病发病机制2023-2-2 2 自身免疫潜能细胞的实验证据-动物实验2023-2-23 自身免疫潜能细胞在体内被活化的可能原因（1）病源微生物感染（2）多克隆淋巴细胞的非特异性活化（3）T-B T-B
17、 细胞的旁路活化（4）免疫调节网络失调2023-2-2（1）病源微生物感染 LCMV （LCMV 蛋白表达于胰岛 b 细胞）TCR （90%T细胞表达转基因TCR）LCMV LCMV/TCR TCR Non病毒 感染25%25%25%25%糖糖 尿尿 病病2023-2-2麻疹病毒 P331EISDNLGQE61EISFKLGQE麻疹病毒 P313LECIRALK髓鞘碱性蛋白18LECIRACKHIV P24160GVETTTPS人 IgG 恒定区466GVETTTPS促肾上腺皮质激素肺炎杆菌定氮酶186SRQTDREDEHLAB27KAQTDREDE70微生物和人体蛋白交叉抗原举例2023-2
18、-2（2）淋巴细胞的多克隆非特异性活化内内 因因 与凋亡和增殖有关的基因突变 （Fas、CD5 和 CTLA-4基因敲除小鼠）抑制性细胞功能不全 免疫抑制受体（CD22，CD5，CD72，PD-1，FcgRIIB）突变外外 因因 IL-2等细胞因子的应用 LPS 及超抗原的作用2023-2-2 BBCRTh-b辅 助T-B T-B 旁旁 路路 活活 化化 MHC IITh-aTh-c新的自身抗原超抗原MHC分子修饰物T-B 细胞之间的旁路活化打破协作限制2023-2-2Immune Dysregulation and Autoimmunity Mechanisms:auto-antibody
19、formation auto-aggressive infiltrating lymphocytes Examples:CVID;IgA deficiency;relatives of CVID DiGeorge Syndrome;Omenn Syndrome Wiskott Aldrich Syndrome IPEX(FOXP3)APECED(AIRE)ALPS(FAS Ia,FASL Ib,Caspase 10 IIa,Cas 8 Iib)2023-2-2易感性个体易感性个体 如抗核抗体如抗核抗体(2-4%的正常人群阳性的正常人群阳性)遗传因素对自身免疫病的影响2023-2-2谢谢聆听谢谢聆听
