1、制药企业制药企业GMP认证实施指南认证实施指南第一章第一章 总则总则 第一节第一节 厂址和总图厂址和总图n一、药品生产工厂的厂址选择，应根据下列原则，并经技一、药品生产工厂的厂址选择，应根据下列原则，并经技 术经济方案比较后确定术经济方案比较后确定n应在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好，对药品质量无有害因素，卫生条件较好的区域。n应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂（如化工厂、染料厂及屠宰厂等）、贮仓、堆场等有严重空气污染、水质污染、振动和噪音干扰的区域。如不能远离严重空气污染区，则应位于其最大频率风向上风侧，或全年最小频率风向下风侧。n排水良好，应无洪
2、水淹没危险。n目前和可预见的市政区域规划，不会使厂址环境产生不利于药品质量的影响。n水、电、燃料、排污、物资供应和公用服务条件较好或所存在的问题在目前和今后发展时能有效、妥善地解决。第一节第一节 厂址和总图厂址和总图n二、药品生产工厂的总平面布置（即总图）应根据下列原二、药品生产工厂的总平面布置（即总图）应根据下列原 则，并经技术经济方案比较后确定则，并经技术经济方案比较后确定。n药品生产工厂的总平面布置在遵循国家有关工业企业总体设计原则外，还应按照不对药品生产产生污染，营造整洁的生产环境的原则确定。n生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理、不得互相妨碍。n生产厂房应布置在厂区环境清洁区域，
3、厂区的地面、路面及运输不应对药品的生产造成污染。n药品生产厂房与市政交通干道之间距离不宜小于50m。n对于兼有原料药和制剂的药厂，应考虑产品的工艺特点和防止秤时交叉污染，合理布局、间距恰当。原料药生产区应置于制剂秤区的下风侧，青霉素生产厂房的设置应严格考虑与其他产品的交叉污染。第一节第一节 厂址和总图厂址和总图n在符合消防安全和尽量减少互相交叉污染的原则下，宜减少独立厂房幢数，建立联合厂房，以减少厂区道路及其造成的污染，减少厂区运输量和缩短运输线路。但生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施；避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开；生产用菌毒种和非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产
4、用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。n危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、隆温、消防措施；麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库，并且防盗措施。n动物房的设置应符合国家颁布的有关规定，并有专用的排污和空调设施。第一节第一节 厂址和总图厂址和总图n厂区布置和主要道路应贯彻不流与货流分流的原则，尽量避免相互交叉。n厂区道路面应选用整体性好、灰尘少的材料，如沥青、混凝土。n厂房与道路之间应有一定距离的卫生缓冲带，缓冲带可种植草坪，严禁种花，树木周围以卵石覆盖土壤，绿化设计做到“土不见天”。
5、n厂房周围宜设环形消防车道（可利用交通道路），如有困难时，可沿厂房的两个长边设置消防通道。n药品生产厂房周围不宜设置排水明沟。n车辆的停车场应远离药品生产厂房。n生产废弃物的回收应独立设置。第二节第二节 药品生产区域的环境参数药品生产区域的环境参数n一、一般规定一、一般规定n药品生产区域的环境参数主要包括空气洁净度（尘粒数和微生物数）、温度和湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声等。n为了保证药品生产质量、防止生产环境对药品的污染，生产区域必须满足规定的环境参数标准。n药品生产区域应以空气洁净度（尘粒数和微生物数）为主要控制对象，同时还应对其温度、湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声等参数作出必要的
6、规定，其中至少应对温度、湿度、压差、悬浮粒子、微生物进行验证。n环境空气中不应有不愉快气味以及有碍药品质量和人体健康的气味。第二节第二节 药品生产区域的环境参数药品生产区域的环境参数n二、环境参数和的设计标准二、环境参数和的设计标准n（一）药品生产洁净室（区）空气洁净度分为四个等级n参见参见【表表2.1】洁净室（区）空气洁净度级别表洁净室（区）空气洁净度级别表n药品生产环境对洁净度的具体分区，可参见【表表2.2】药品生产环境洁净度分区表，但应以有关具体规定为准。n（二）温度和相对湿度n 洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺相适应。无特殊要求时，温度应控制在1826，相对温度应控制在45
7、%65%。第二节第二节 药品生产区域的环境参数药品生产区域的环境参数n（三）压差n洁净室必须维持一定的正压，可通过使送风量大于排风量的办法达到，并应有指示压差的装置。n空气洁净度等级不同的相邻房间之间的静压差应大于5Pa，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10Pa，并应有批示压差的装置。n工艺过程产生大量粉尘、有害物质、易烯易爆物质及生产青霉素类强致敏性药物，某些甾体药物，任何认为有致病作用的微生物的生产工序，其操作室与其相邻房间或区域应保持相对负压。第二节第二节 药品生产区域的环境参数药品生产区域的环境参数n（四）新鲜空气量n 洁净室内应保持一定的新鲜空气量，其数值应取下列风量中的最大值：
8、非单向流洁净室总送风量的10%30%，单向流洁净室总送风量的2%4%；补偿室内排风和保持正压值所需的新鲜空气量;保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于40。n（五）照度n 洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300Lx；在辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化用室可低于300Lx，但不宜低于150Lx；对照度不特殊要求的生产部位可设置局部照明，厂房应有应急照明设施。第二节第二节 药品生产区域的环境参数药品生产区域的环境参数n（五）噪声n 洁净室内噪声级就符合下列要求：n动态测试时，洁净室的噪声级不宜在于75dBA；n静态测试时，n乱流，洁净室的噪声级不宜大于60d
9、BA；n层流，洁净室的噪声级不宜大于65dBA。n洁净厂房的噪声控制设计必须考虑生产环境的空气洁净度要求，不得因控制噪声而影响洁净室的净化条件。第三节第三节 工艺布局及厂房工艺布局及厂房n一、工艺布局基本要求一、工艺布局基本要求1.工艺布局应按生产流程要求做到布置合理、紧凑，有利于生产操作，并反保证对生产过程进行有效果管理。2.工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，并符合下列要求。1)分别设置人员和物流进入生产区域的通道，必要时应设置极易造成污染的物料和废弃物的专用出入口；2)进入洁净区的人员必须有相应的净化用室和设施，其要求应与生产区洁净级别相适应；3)进入洁净区的物料必须有与生产区
10、洁净级别相适应的净化用室和设施，根据秤实际情况可采用物料清洁室、货淋（气闸室）或传递窗（柜）进入洁净区，进入非最终灭菌无菌药品生产区的原辅料、包装材料和其他物品必要时还应设置灭菌室或灭菌设施，但不得对洁净环境产生不良影响；第三节第三节 工艺布局及厂房工艺布局及厂房n4)洁净区内物料传递输送路线尽量要短，减少折返；n5)生产中的废弃物不宜与物料进口合用一个气闸或传递窗（柜）；n6)洁净区内的半成品不宜直接进入一般生产区，可采用传递窗（柜）、气闸或设置相应的设施进入一般生产区，传输带不得穿越不同洁净级别区域。第三节第三节 工艺布局及厂房工艺布局及厂房n3.生产操作区内应只设置必要的工艺设备和设施。
11、用于生产、贮存的区域不得作为非本区域内工作人员的通道。n4.人员和物料使用的电梯宜分开。电梯不宜设施在洁净区内，必须设置时，电梯前设气闸室或采取确保洁净区空气洁净度的其他措施。n5.在满足工艺条件的前提下，为了提高净化效果，节约能源，有空气洁净度要求的房间戽量做到以下要求：n1)空气洁净度相同的房间或区域相对集中；n2)空气洁净度高的房间面积合理布置；n3)不同空气洁净度房间之间相互联系应有防止污染措施，如气闸室或传递窗（柜）等。第三节第三节 工艺布局及厂房工艺布局及厂房n6.在药品洁净生产区域内应设置与生产规模相适应的备料室、原辅材料、中间体、半成品、成品存放区域。存放区域内应安排待验区、合
12、格品区和不合格品区，并按下列要求布置；n1)备料室、原辅材料存放区、中间体存放区、半成品存放区其空气洁净度与生产区空气洁净度相同；n2)备料室可视生产规模设置在仓库或生产车间内，并配备相应的称量室（区）；n3)不合格中间体、半成品需设置专用回收间，其空气洁净等级宜同生产区的等级；n4)原辅材料、中间体、半成品存放区尽可能靠近与其相联系的生产区域，减少运输过程中的混杂和污染；n5)成品待检区与成品仓库区应有明显区别标志，不得发生混杂。成品待检区可布置在生产区或入库前区。第三节第三节 工艺布局及厂房工艺布局及厂房n二、洁净厂房基本要求二、洁净厂房基本要求1.建筑平面和空间布局应具有适当的灵活性。洁
13、净区的主体结构不宜采用内墙承重。2.洁净厂房主体结构的耐久性应与室内装备、装修水平协调，并应具有防火、控制温度变形和不均匀沉陷性能。建筑伸缩缝应避免穿过洁净区。3.洁净区内设置技术夹层或技术夹道，用以布置风管和各种管线。4.洁净区内通道应有适当宽度，以利于物料运输、设备安装、检修等。5.洁净区内有防爆要注的区域宜靠外墙布置，并符合国家现行建筑设计防火规范和爆炸和火灾危险环境电力装置设计规范。第三节第三节 工艺布局及厂房工艺布局及厂房6.洁净区应按建筑设计防火规范的要求调协安全出口，满足人员疏散距离要求。7.放射性药品生产厂房应符合国家关于辐射防护的有关规定。8.洁净区的室内装修应选用气密性良好
14、，且在温度和湿度变化的作用下变形小的材料。9.洁净室墙壁和顶棚的表面应无裂缝、光洁、平整、不起灰、不落尘土、耐腐蚀、耐冲击、易清洗、避免眩光（如采用瓷釉漆涂层墙面和金属隔热夹芯板），阴阳角均宜做成圆角，以减少灰尘积聚和便于清洁。10.洁净室地面尖整体性好，平整、无缝隙、耐磨、耐腐蚀、耐撞击、不易积静电、易除尘清洗（如采用环氧自流平整地坪或现浇水磨石地面）。第三节第三节 工艺布局及厂房工艺布局及厂房洁净室的门窗造型要简单、平整、不易积尘、易于清洗，密封性能好。门窗不应采用木质等引起微生物繁殖的材料，以免生霉或变形。门窗与内墙宜平整，不应设门槛，不留窗台。洁净室内的门宽度应能满足一般设备安装、修理
15、、更换的需要。气闸室、货淋室的出入门应有不能同时打开的措施。洁净厂房每层高度应满足洁净室操作面净高和技术夹层布置管线要求的净空高度。需在技术夹层内更换高效过滤器的技术夹层墙面、顶棚宜刷涂料饰面。送风道、回风道、回风地沟的表面装修应与整个送、回风系统相适应，并易于除尘。厂房应有防止昆虫和其他动物进入的措施。洁净室安装的水池、地漏不得对药品生产产生污染。100级洁净区（室）不得设置地漏。洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑避免出现不易清洁的部位。第四节第四节 设备选型及安装设备选型及安装n一、设备的选型和设计一、设备的选型和设计1.设备的选型和设计应满足生产规模
16、及生并工艺的要求；用于制剂生产的配料、混合、灭菌等主要设备和用于原料药精制、干燥、包装的设备其容量应与生产批量相适应。2.洁净室（区）内的设备，应易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染，设计和选用时应满足下列要求：结构简单，需要清洗和灭菌的零部件要不得易于拆装，不便拆装的设备要设清洗口。设备表面应光洁，易清洁。与物料直接接触的设备内壁应光滑、平整、避免死角，易清洗，耐腐蚀；凡与物料直接接触的设备内表层应采用不其反应，不释出微粒及时不吸附物料的材料；第四节第四节 设备选型及安装设备选型及安装设备的传动部件要密封良好，所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染；
17、洁净室（区）内使用的设备尖尽量密闭，并具有防尘、防微生物污染的措施；无菌作业所需的设备，除符合以上要示外，还应满足灭菌的需要。3.对生产中发尘量大的设备如粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、压片、包衣等设备应附带防尘围帘和捕尘、吸粉装置；以除尘后排入大气的尾气应符合国家有关规定。4.干燥设备进风口应有过滤装置，出风口有防止空气倒流装置。第四节第四节 设备选型及安装设备选型及安装5.洁净室（区）内应尽量避免使用敞口设备，若无法避免时，应有避免污染措施。6.无菌药品生产所使用的灭菌柜宜采用双扉式，并具有自动监测、记录装置，其容积应与生产规模相适应。7.无菌药品生产药液接触的设备、容器具、输送泵等应采购员
18、用优质耐腐蚀材质，密封垫宜采用硅橡胶等材料。8.无菌制剂生产中使用的封闭性容器应用蒸汽灭菌，宜在原们清洗、灭菌。9.应设计或选用轻便、灵巧的物料传送工具（如传送带、小车等）；不同洁净级别区域传递工具不得混用；1万级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越其他较低级别区域。第四节第四节 设备选型及安装设备选型及安装10.设备的自动化或程控设备的性能及准确度应符合生产要求，并有安全报警装置。11.不得选用可能释出纤维的药液过滤装置，否则须另加非纤维释出性过滤装置，禁止使用含石棉的过滤装置。12.设备外表不得采用易脱落的涂层。13.洁净室（欧）内使用或加工铁燃易爆介质的设备既满足洁净要求又要满足防火、防爆
19、要求。14.设备设计合理，驱动平稳，无明显震动；洁净室（区）内的设备噪音应符合国家规定。15.选用的生产和检验的仪器、仪表、量器、衡具等的适用范围和精密度符合生产的质量要求。16.设备的设计或选用应能满足产品验证的有关要求，合理设置有关参数的测试点。17.青毒素等强致敏性药物、某些甾体药物、高活性、有毒害药物的生产设备必须专用。第四节第四节 设备选型及安装设备选型及安装n二、设备的安装二、设备的安装1.设备布合理，其安装不得影响产品的质量；安装间距要便于生产操作、拆装、清洁和维修保养、并避免发生差错和交叉污染。2.设备穿越不同洁净室（区）时，除考虑；固定外，还应采用可靠的密封隔断装置，以防止污
20、染。3.洁净室（区）内的设备，除特殊要求外，一般不宜设地脚螺栓。4.对产生噪声、振动的设备，应分别采用消声、隔振装置，改善操作环境。5.设备保温层表面必须平整、光洁，不得有颗粒性物质胶落。表面不得用石棉水泥抹面，宜采用金属外壳保护。第四节第四节 设备选型及安装设备选型及安装n三、管道安装三、管道安装1.管道材料应根据所输送物料的理化性质和使用工况选用。采用的材料应保证满足工艺要求，使用可靠，不吸附和污染介质，施工和维护方便。2.引入洁净室（区）的明管材料应采用不锈钢。3.输送纯化水、注射用水、无菌介质和成品和管道的材料宜采用低碳优质不锈钢或其他不污染物料的材料。4.工艺管道上的阀门、管件的材料
21、应与所在管道的材料相适应。5.洁净室（区）内采用的阀门、管件除满足工艺要求外，应采用拆卸、清洗、检修均方便的结构型式。6.管道与阀门连接宜采用法兰、螺纹或其他密封性能优良的连接件。凡接触物料的法兰和螺纹的密封应采用聚四氟乙烯。无菌药品生产中，药液的输送管咱的安装尽量减少连接处，密封垫宜采用硅橡胶等材料。第四节第四节 设备选型及安装设备选型及安装7.穿越洁净室（区）墙、楼板、顶棚的管道应有可靠的密封措施。8.洁净室（区）内各种管道，在设计和安装时庆考虑使用中避免出现不易清洗的部位。9.引入洁净室（区）的支管宜暗敷。10.10.管道保温层表面必须平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落，并宜用金属外壳保护
22、。11.洁净室（区）内的冷保温管道的保温层外壁温度不得低于环境的露点温度。12.洁净室（区）内的各类固寂静管道均标明管内物料名称、流向。13.洁净室（区）内的配电设备的管线应暗敷，进入室内的管线口应严格密封，电源插座宜采用嵌入式 第五节第五节 空气净化系统空气净化系统n一、生产区域环境参数一、生产区域环境参数（一）一般规定生产区域环境参数主要包括：空气洁净度、温度和相对湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声级。为了保证医药产品生产质量，防止生产环境对产品的污染，生产区域必须具备GMP规定的和与其生产工艺相适应的环境参数。医药工业洁净室（区）应以空气洁净度（尘粒数和微生物数）为主要控制对象，同时还应
23、相应控制其环境的温度、湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声等参数，其中验证内容至少包括温度、湿度、压差、悬浮粒子，微生物。环境空气中不应有不愉快气味以及有碍药品质量和人体健康的气体。第五节第五节 空气净化系统空气净化系统生产区域环境参数应由管理生产工艺的技术人员，根据生产工艺的要求和保证产品质量的前提下提出，经与空气净化技术人员充分协调，和技术经济多方面比较论证后最后确定。n（二）环境参数药品生产各工序生产区域的环境参数参见：【表【表2.2】药品生产环境洁净度分区表第五节第五节 空气净化系统空气净化系统n二、净化空气调节系统及通风装置二、净化空气调节系统及通风装置1.对面积较大，空气洁净度较高，
24、位置集中及消声、振动要求严格的洁净室采用集中式空调系统。反之，可采用分散式净化空调系统。2.下列情况的空气净化系统宜分开设置。单向流洁净室与非单向流洁净室；高效空气净化系统与中效空气净化系统；运行班次和使用时间不同的洁净室；特殊药物的空气净化系统应符合本节第六条要求。第五节第五节 空气净化系统空气净化系统3.下列情况的空气净化系统，如经处理仍不能避免交叉污染时，则不应利用回风。固体物料的粉碎、秤量、配料、混合、制粒、压片、包衣、灌装等工序；固体口服制剂的颗粒、成品干燥设备所使用的净化空气；用有机溶媒精制的原料药精制干燥工序。凡工艺生产中产生大量有害物质、挥发性气体的生产工序。4.洁净室内产生粉
25、尘和有毒有害气体的工艺设备，应设单独的局部除尘和排风装置。第五节第五节 空气净化系统空气净化系统5.局部除尘土和排风系统在下列情况下，应单独设置：非同一净化空气调节系统；排风介质混合后能产生加加剧腐蚀性、毒性、燃烧爆炸危险性；所排出的有害物毒性相差很大。6.需要消毒灭菌的洁净室，应设排风设施。7.洁净室排风系统应有防倒灌措施。如在排风总管上设止回阀，中效以上空气过滤器或电动密闭阀，工与排风风机连锁。8.含有易燃、易爆物质的排风系统应有防火、防爆措施。第五节第五节 空气净化系统空气净化系统9.换鞋室、存外衣室、盥洗室以及厕所、淋浴室应采取通风措施，其室内静压值应低于有洁净要求的生产区。10.洁净
26、区内的送风机、回风机及与洁净室风量平衡有关的排风机的启闭应联锁，系统的开启程序为先开送风机，再开回风机和排风机，关闭时侧其联欢锁程序相反。11.非连续运行的洁净室可根据生产工艺要求设置什班风机，并保持室内空气洁净度和正压、防止室内结露。12.事故排风装置的控制开关应与净化系统联锁，并分别设在洁净室和室外便于操作的地点，室内宜设报警装置。第五节第五节 空气净化系统空气净化系统n三、空气净化处理三、空气净化处理1.空气洁净度100 000级及高于100 000级的空气净化处理，应采用初效、中效、高效空气过滤器三级过滤，其中100 000级空气净化处理，也可采用亚高效空气过滤代替高效空气过滤器。洁净
27、室300 000级空气净化处理，宜采用初效，中效过滤器二级过滤，但需经计算确定。2.净化空气调节系统除直流式系统和设置值班风机的系统外，应采取防止室外污染空气通过新风口渗入洁净室内的防倒灌措施。第五节第五节 空气净化系统空气净化系统3.空气过滤器的选用，布置方式，应符合下列要求：初效过滤器不应选用浸油式过滤器；中效空气过滤器且集中设置在净在空气调节系统的正压器；高效空气过滤器或亚高效空气器宜设置在净化空气调节系统终端；中效以上空气过滤器宜按额定风量选用。n送风机可按净化空气调节系统的总送风量和总阻力值进行选择，中效以上空气过滤器的阻力宜按初阻力的两倍计算。n 净化空气调节系统如需电加热时，应选
28、用管状电加热器，位置应布置在高效空气过滤器的上风侧，并应符防火安全措施。第五节第五节 空气净化系统空气净化系统n四、气流组织和送风量四、气流组织和送风量1.气流组织的选择应以有利于微粒排除；气流方向尽可能与微粒沉降方向一致为原则，并应符合下列要求：洁净工作区的气流速度，应满足洁净度和人体健康要求，并应使洁净工作区气流单一。送风口应靠近洁净室内洁净度要求高的工序；回风口宜均匀布置在洁净室下部，易产生污染的工艺设备附近应有回风口；余压阀宜设在洁净室气流下风侧，不宜设在洁净工作面高度范围内。第五节第五节 空气净化系统空气净化系统2.非单向流洁净室内设置洁净工作台时，其位置应远离回风口。3.洁净室内有
29、局部排风装置时，其位置应设在工作区气流的下风侧。4.洁净室的送风量，应取下列规定的最大值：为控制室内空气洁净度所需的送风量；根据热、湿负荷计算和稀释有害气体所需的送风量；按空气平衡所需要的送风量。5.洁净室气流组织宜按（【表5.1】气流组织）选用。第五节第五节 空气净化系统空气净化系统n五、风和管和附件五、风和管和附件1.风管断面尺寸的确定，应考虑能对风管内壁进行清洁处理，并在适当位置密闭的清扫口。2.净化空气调节系统的新风管、回风总管，应设置密闭调节阀。送风机的吸入口处和需要调节风量处，应设置调节阀。洁净室内的排风系统，应设置调节阀、止回回阀或密闭阀。3.净化空气调节系统的风管和调节阀以及高
30、效空气过滤器的保护网、孔板和扩散板等附件的制作材料和涂料，应根据输送空气的洁净要求及其所处的空气环境条件确定。洁净室内排风系统的风管、调节阀和止顺阀等附件的制作材料和涂料，应根据排除气体的性质及其所 处的空气环境条件确定。4.在中效和高效空气过滤器前后，应设置测压孔。在新风管和送回风总管以及需要调节风量的支管上，应设置风量测定孔。5.排除腐蚀性气体的风管，可采用塑料风管，菘他风管以及风管的保温和消声材料及其粘结剂，应采用非燃烧材料或难燃烧材料。第五节第五节 空气净化系统空气净化系统n六、特殊药物生产洁净室六、特殊药物生产洁净室1.青霉素类等高致敏性药品、避孕药品、激素类、抗肿瘤类化学药品、放射
31、性药品、强毒微生物及芽胞菌制品加工或操作病原体等任何认国有致病作用的微生物的房间室内要保持正压，与相邻房间之间要保持相对负压。2.上述房间的送风口和排风口均应安装高效空气过滤器。3.生产或分装上述药品应有独立的净化空调系统，其排风口与其他药作净化空调系统的机关报风口之间定相隔一定距离。4.来自病原体作业区的空气不得再循环，来自危险度为2类以上病原体作业区的空气应通过除菌过滤器排放。5.放射性药品生产区排出的空气不得再循环，排气应采用过滤装置，使其符合国家关于辐射性药品应采用各自独立的空气净化系统。第六节第六节 工艺用水系统工艺用水系统 n一、工艺用水分类及水质标准一、工艺用水分类及水质标准1.
32、工艺用水分类n工艺用水分三大类：饮用水、纯化水、注射用水。n纯化水又可分为去离子水和蒸馏水两种n（二）饮用水应符合卫生部生活饮用水标准GB5749-85。2.去离子水电阻率应大于0.5Mcm/251 Mcm/25其他项参考中国药典蒸馏水标准。n蒸馏水应符合中国药典蒸馏水标准。n注射用水应符合中国药典注射用水标准。第六节第六节 工艺用水系统工艺用水系统n二、制药工艺用水质量标准举例二、制药工艺用水质量标准举例n详细内容见【表6.1】制药工艺用水质量标准。n三、工艺用水制备三、工艺用水制备1.饮用水n 一般宜采用城市自来水管网提供的符合国家饮用水标准的给水。若当地无符合国家饮用水标准的自来水供给，
33、可采用水质较好的井水、河水为原水，视能保障供给的原水水质，采用沉淀、过滤、消毒灭菌等处理手段，自行制备符合国家饮用水标准的用水。n需定期检测饮用水水质，不应因饮用水水质波动影响药品质量。第六节第六节 工艺用水系统工艺用水系统2.纯化水 应用饮用水作纯化水制备的原水。n采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热水处理纯化水，一般又称去离子水。n采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。n纯化水应严格控制离子含量CI、SiO2、NO、重金属离子。目前采用控制纯化水电阻率的方法控制离子含量。纯化水的电阻率应大于0.5Mcm/25。注射剂、滴眼剂容器冲洗用纯化水电阻率宜大1Mcm/25。n制
34、备纯化水设备应采用优质低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的材料。n应定期检测纯化水水质。定期清洗设备管道，更换膜材或再生离子活性。第六节第六节 工艺用水系统工艺用水系统3.注射用水n 注射用水是纯化水作原水，以特殊设计的蒸馏器、冷凝冷却后经膜过滤制备而得。n目前一般采用蒸馏顺有多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机等。n 过滤膜的孔径应为0.45m。n注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢（如316L 不锈钢）或其他以验证不对水质产生污染的材料。n注射用水水质应逐批检测，保证符合中国药典标准。n注射用水制备装置应定期清洗、消毒灭菌，验证合格方可投入使用。第六节第六节 工艺用水系统工艺用水系统n四、工艺用水
35、储存和保护四、工艺用水储存和保护1.纯化水储存罐宜采用不锈钢材料或以验证无毒、耐腐蚀不渗出污染离子的其他材料制作。储罐通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应光滑，接管口和焊缝不形成死角或沙眼。不宜采用可能滞水污染的液位计和温度表。2.注射用水储存罐应采用优质低碳不锈钢或其他经验证合格的材料制作。储罐宜采用保温夹套，保证注射用水在80以上存放。无菌制剂用注射用水宜采用氮气保护。不用氮气保护的注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐宜采用球形或贺柱形，内壁应光滑，接管和焊缝不应有死角和沙眼。应采用不会形成滞水污染的显示液面、温度、压力等参娄和的传感器。3.纯化水储存周
36、期不宜大于24小时，注射用水储存周期不宜大于12小时。4.储存纯化水和注射用水的储罐要定期清洗、消毒灭菌，并对清洗，灭菌效果验证。第六节第六节 工艺用水系统工艺用水系统n五、工艺用水输送五、工艺用水输送1.纯化水宜采用循环管路输送。管路设计应简洁，应避免盲管和死角。管路应采用不锈钢管或经验证无毒、耐腐蚀、不渗出污染离子的其他管材。阀门宜采用无死角的隔膜阀。2.注射用水应采用循环管路输送。管路应保温，注射用水在循环中应控制温度不低于65。管路设计简洁，应避免盲管和死角，从供水主干线的中心线为起点，不宜具有长于6倍直径的死终端。管路应采用优质低碳不锈钢管。阀门宜采用无死角隔膜阀。3.纯化水和注射用
37、水宜采用易拆卸清洗、消毒的不锈钢泵输送。在需用压缩空气或氮气压送纯化水和注射用水的场合，压缩空气或氮气必须净化处理。4.输送纯化水和注射用水的管道、输送泵应定期清洗、消毒灭菌，验证合格投入使用。第六节第六节 工艺用水系统工艺用水系统n六、药物产品的冷却用水六、药物产品的冷却用水n在使用水冷却药物产品、包装容器的地方，特别是在注射剂生产中，冷却水必须进行处理以消除微生物，微生物控制指标应符合规定。宜采用去离子水作冷却用水。第六节第六节 生产辅助设施生产辅助设施 n一、人员净化用室和生活用室一、人员净化用室和生活用室1.人员净化用室宜包括雨具存放室、换鞋室、存外衣室、盥洗室，换洁净工作服室、气闸室
38、或空气吹淋室等。厕所、淋浴室、休息室等生活用室，可根据需要设置，其设置不得对洁净室（区）产生不良影响。人员净化用室和生活用室的洁净度等级应和生产区相适应，可低于生产区，由外到内逐步提高。对于要求严格分隔的洁净区，人员净化用室和生活用室应布置在同一层。2.根据不同的洁净度和工作人员数量，人员净化用室和生活用室的建筑面积应合理确定，一般可按洁净区人数平均每人46m计算。3.人员净化用室和生活用室的布置应避免往复交叉，一般可按下列程序进行布置第六节第六节 生产辅助设施生产辅助设施a)非无菌产品，可灭菌产品生产区人员净化程序b)不可灭菌产品生产区人员净化程序n注1：阴影内的设施可根据需要设置；n注2：
39、多层厂房或同一平机生产区中空气洁净等级不同时，到达各区域前的人员净化程序可参照（a）（b）要求，并结合具体情况进行组合。第六节第六节 生产辅助设施生产辅助设施4.人员净化用室和生活用室应符合下列要求：人员净化用室的入口处应有净鞋设施；100级、10 000级洁净区的人员净化用室，存放外衣定和洁净工作服室应分开设置，外衣存衣柜和洁净工作服柜宜按岗位人数每人一柜；盥洗室应设洗手和消毒设施，宜装烘干器。水龙头按最大班人数每10人设一个，龙头开启方式以不直接用手为宜；有空气洁净度要求的生产区内不得设厕所、浴室，厕所宜设在人员净化室外，如需设在人员交化用室内的厕所应有前室，供进入前换鞋、更衣用；为保持洁
40、净区域的空气洁净度和正压，洁净区域的入口处可设置气闸室或空气吹淋室，气闸室的出入门应有防止同时打开的措施，可采用连续系统或视觉/听觉警报系统，设置单人空气吹淋室时，宜按最大班人数每30人设一台，洁净区域工作人员超过5人时，空气吹淋室一侧应设旁通门。第六节第六节 生产辅助设施生产辅助设施5.洁净工作服及其洗涤灭菌设施如下：洁净工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度等级要求相适应，并不得混用；洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物；洁净工作服、手套、面罩等应定期更换、清洗，必要时使用一次性服装，不同空气洁净
41、度等级使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌，灭菌时不应带入附加的颗粒物质；洁净工作服的洗涤、干燥；其洁净度可低于生产区一个级别；无菌服装的整理、灭菌和存放室，洁净级别宜与生产区相同。第六节第六节 生产辅助设施生产辅助设施n二、设备清洗及其运行的维修设施二、设备清洗及其运行的维修设施1.设备及容器具清洗室n需要在洁净区内清洗的设备及容器具，其清洗室的空气洁净度等级应与本区域相同。100级、10 000级洁净区的设备及容器具宜在本区域外清洗，其清洗室的空气洁净度不应低于100 000级。2.清洁、消毒工具及洗涤、存放n清洁在拆卸维修、重机关报装配后，应重新灭菌。如设备的维修在洁净区内进行
42、应使用洁净的工具，在维修工作期间，如不能保持所要求的洁净度或无菌标准，应在生产重新开始前，对该区进行清洗并适当的消毒。第六节第六节 生产辅助设施生产辅助设施n三、离线检测的质检设施三、离线检测的质检设施1.质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察及其他各类实验室应与药品生产区分开。生物检定及微生物限度检定和放射同位素养检定要分室进行。2.质量控制实验室应适合实验操作，有足够的空间，以避免混淆和交叉污染。并有适当的保存样品，参考标准品（必要时冷藏）及记录的场所。3.实验室应考虑建筑材料的适宜性，防烟防毒通风。生物制品、微生物和放射性同位素实验室需发独立的空调装置和其他措施。4.对有特殊
43、要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其他外界因素影响的设施。5.实验动物房应与生产区域严格分开，其设计建造应符合国家有关规定，并有专用的排污和空调设施。第六节第六节 生产辅助设施生产辅助设施n四、物料净化设施四、物料净化设施1.进入有空气洁净度要求区域的原辅料、包装材料等应有清洁措施，如设置原辅料外包装清洁室，包装材料清洁室等。2.进入不可灭菌产品生产区的原辅料、包装材料和其他物品，除满足上一条要求外，还应设置灭菌室灭菌设施。3.清洁室或灭菌室与洁净室之间应设置气闸室或传递窗（柜），用于传递原辅料、包装材料和其他物品。4.物料出口处应设置气闸室和传递窗（柜），以
44、保证洁净区域的洁净度和正压。5.生产过程中产生的废弃物出口不宜与物料进出口合用一个气闸或传传递窗（柜），宜单独设置专用传递设施。第六节第六节 生产辅助设施生产辅助设施n五、与药品直接接触的辅助气体五、与药品直接接触的辅助气体1.用于设备灭菌的无菌蒸汽应经净化处理，并在使用点设置无菌过滤器。2.与药品直接接触的干燥用空气应经净化处理。3.与药品直接接触的压缩空气、惰性气体应根据生产需要进行除油、除湿、除尘和除菌处理，并在使用点设置终端过滤器。第六节第六节 生产辅助设施生产辅助设施n六、其他辅助设施六、其他辅助设施1.洁净厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。2.洁净厂房每一生产层或每一洁净区域均
45、应设置安全出口，并应设在便于疏散，不使疏散人员迂回绕道的地方。安全门应向疏散方向开启。3.药品生产企业应对所有与生产和质量有关的人员进行GMP理论和实践的培训和考核，并设置培训场所。第七节第七节 原料药认证要点原料药认证要点 n原料药系指以化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应方法或从天然物质中提取制得，它是加工药物制剂的主要原料。为了确保制剂队主品的质量，原料药的精制、干燥、包装的操作应符合药品生产质量管理规范要求。其硬件认证要点如下。1.不同生产工序操作能有效隔离，不得相互妨碍。2.厂房洁净室（区）内表面（墙、地成、天棚等）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，不
46、易积尘，不长霉。3.洁净室（区）的水、电、汽、建筑管线必须暗装。4.生产厂房必须按生产工艺和产品质量要求划分洁净级别，洁净室（区）内空气的尘埃粒子数和微生物数应符合规定，结果须予记录。第七节第七节 原料药认证要点原料药认证要点5.原料药精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度级别要求：法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为10 000级背景下局部100级；其他原料药的生产暴露环境不低于300 000级。6.洁净室应气密。7.生产青霉素类等高致敏性原料药的精制、干燥、包装必须使用独立的厂房与设施，室内保持相对负压，并与其制市生产车间分开。8.生产-内酰胺结构类的原料药的精制、干燥、包
47、装必须使用专用的设备和独立的空气净化系统，并与其他药品生产区域严格分开。第七节第七节 原料药认证要点原料药认证要点9.避孕药品生产的厂房应与其他药品生产厂房分开，使用独立的专用的空气净化系统。10.生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统。11.不合格、回收或退回产品应单独存放，并有明显标志。12.易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和贮存的厂房设施应符合国家的有关规定。13.生产设备与生产要求相适应，便于生产操作和维修、保养。14.与药品直接接触的设备、工具、容器表面光洁、平整、易清洗消毒。15.洁净室（区）内设备保温层应平整、光洁、不得有颗粒性物质脱落。第七节第七节 原料药认证要点原料药认证要点16.10 000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。17.灭菌柜应具有自动监测、记录装置、其能力应与生产批量相适应。18.纯化水、注射用水的生产设备能保证水质量。19.贮水罐、输水管道、管件阀门等应为无毒、耐腐蚀的材质制造。20.贮水罐密闭，排气口有无菌过滤装置，输不管线能防止滞留。并易于拆洗、消毒。21.物料应分开，并按规定条件贮存，不得使其受潮、变质、污染或易于发生差错。22.麻醉药品、精神药品、毒性药品（包括药材）的验收、贮存、保管、使用、销毁等应严格执行国家有关规定。
