1、第一节第一节 同种异体器官移植排斥的机制同种异体器官移植排斥的机制第二节第二节 移植排斥的类型移植排斥的类型第三节第三节 移植排斥反应的防治原则移植排斥反应的防治原则第四节第四节 器官移植相关的免疫学问题器官移植相关的免疫学问题第第2121章章 移植免疫移植免疫移植(transplantation)指应用异体(或自体)正常细胞、组织、器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能。数十年来，有赖于组织配型技术、器官保存技术和外科手术方法的不断改进，以及高效免疫抑制剂陆续问世，移植术已成为治疗多种终末期疾病的有效手段。移植的移植的类型类型第一节 同种异体器官移植排斥的机制一
2、一介导同种移植排斥反应的抗原介导同种移植排斥反应的抗原二二T细胞识别同种抗原的机制细胞识别同种抗原的机制三三移植排斥反应的效应机制移植排斥反应的效应机制一、介导同种移植排斥反应的抗原一、介导同种移植排斥反应的抗原1.MHC抗原 供受者间HLA型别差异是发生急性移植排斥反应的主要原因；2.次要组织相容性抗原(minor histocompatibility antigen,mH抗原)表达于组织细胞表面，包括性别相关的mH抗原(如Y染色体基因编码产物)、常染色体编码的mH抗原。HLA完全相同的供受者间移植所发生的排斥反应主要由mH抗原所致；3.人类ABO血型抗原 主要分布于红细胞表面，也表达于肝肾
3、等组织细胞和血管内皮细胞表面。供受者间血型不合，受者血清中的血型抗体可与供者抑制物血管表面ABO抗原结合，通过 激活补体而引起血管内皮细胞损伤和血管内凝血，导致超急性排斥反应；4.组织特异性抗原 特异性表达于某一器官、组织或细胞表面的抗原，如血管内皮细胞抗原和皮肤抗原等。二、二、T T细胞识别同种抗原的机制细胞识别同种抗原的机制受者受者T细胞细胞Th,TcTh排斥反应强度排斥反应强度非常强烈非常强烈较弱较弱排斥反应类型排斥反应类型急性排斥反应早期急性排斥反应早期急性排斥反应急性排斥反应(中晚期中晚期)、慢性排斥、慢性排斥T T细胞是介导移植排斥反应的关键细胞细胞是介导移植排斥反应的关键细胞参与
4、移植排斥反应的非特异性效应机制参与移植排斥反应的非特异性效应机制1.外科手术所致的机械性损伤；2.移植物被摘取并植入受者体内的过程中经历缺血和缺氧，可致组织损伤；3.移植物植入并恢复血液循环经历缺血-再灌注，通过产生大量氧自由基而损伤组织细胞；上述作用的综合效应是诱导细胞应激，继发炎性“瀑布式”反应，导致移植物组织细胞发生炎症、损伤和死亡。第二节 移植排斥反应的类型Host versus graft reaction,HVGRGraft versus host reaction,GVHR一、宿主抗移植物反应类型一、宿主抗移植物反应类型发生发生时间时间排斥强度排斥强度反应机制反应机制病理表现病理
5、表现超急性超急性排斥反排斥反应应血管接通后数分钟至24h见于反复输血、多次妊娠、长期血液透析或再次移植的个体受者体内预先存在抗供者组织抗原的抗体，包括ABO、血小板、HLA、血管内皮细胞抗原毛细血管和小血管内皮细胞损伤、血栓使移植器官发生不可逆性缺血、变性和坏死急性排急性排斥反应斥反应移植后1个月内移植器官疼痛或功能障碍，及早给予适当的免疫抑制剂可缓解Th1细胞介导迟发型超敏反应，CTL、mf、NK直接杀伤移植组织出现大量mf和淋巴细胞浸润慢性排慢性排斥反应斥反应移植后数周、数月甚至数年Th1细胞介导迟发型超敏反应，Th2细胞辅助B细胞产生抗体；急性排斥反复发作，引起移植物血管内皮细胞持续性轻
6、微损伤，并不断分泌多种生长因子，导致血管平滑肌细胞增生，动脉硬化、血管壁炎性细胞浸润血管内皮细胞损伤，与组织器官退行性变有关，诱发因素为供者年龄过小或过大、三高及巨细胞病毒感染等二、移植物抗宿主反应二、移植物抗宿主反应是由移植物中抗原特异性淋巴细胞识别是由移植物中抗原特异性淋巴细胞识别宿主组织抗原所致的排斥反应，发生后难以宿主组织抗原所致的排斥反应，发生后难以逆转，不仅移植失败，还可能危及生命。逆转，不仅移植失败，还可能危及生命。GVHR的发生与下列因素有关：供受者的发生与下列因素有关：供受者间间HLA型别不符；移植物中含有足够数量型别不符；移植物中含有足够数量的免疫细胞，尤其是成熟的的免疫细
7、胞，尤其是成熟的T细胞；移植受细胞；移植受者处于免疫无能或免疫功能极度低下的状态者处于免疫无能或免疫功能极度低下的状态(被抑制或免疫缺陷被抑制或免疫缺陷)。GVHR常见于骨髓移植后，此外胸腺、常见于骨髓移植后，此外胸腺、脾脏移植以及新生儿接受大量输血时也可能脾脏移植以及新生儿接受大量输血时也可能发生。发生。急性急性GVHR主要引起皮肤、肝脏和胃肠主要引起皮肤、肝脏和胃肠道等多器官上皮细胞坏死，临床表现为皮疹、道等多器官上皮细胞坏死，临床表现为皮疹、黄疸和腹泻等，严重者皮肤和肠道粘膜剥落，黄疸和腹泻等，严重者皮肤和肠道粘膜剥落，由于受者抵抗力低下，易继发感染而死亡。由于受者抵抗力低下，易继发感染
8、而死亡。慢性慢性GVHR可引起皮肤病、血小板减少、一可引起皮肤病、血小板减少、一或多个器官纤维化和萎缩。或多个器官纤维化和萎缩。第三节第三节 移植排斥反应防治原则移植排斥反应防治原则第四节第四节 器官移植相关的免疫学问题器官移植相关的免疫学问题一、诱导同种移植耐受一、诱导同种移植耐受1.封闭同种反应性封闭同种反应性TCR 人工合成供者人工合成供者MHC分子的模拟肽，或分离供者的分子的模拟肽，或分离供者的可溶型可溶型MHC分子给予受者；分子给予受者；2.阻断共刺激信号阻断共刺激信号 应用抗协同刺激分子和粘附分子抗体，能阻断受者同种应用抗协同刺激分子和粘附分子抗体，能阻断受者同种反应性反应性T细胞
9、的共刺激信号，诱导细胞的共刺激信号，诱导T细胞失能而建立耐受；细胞失能而建立耐受；3.供者特异性输血供者特异性输血 可诱导实验动物产生移植耐受，机制尚不完全清楚；可诱导实验动物产生移植耐受，机制尚不完全清楚；4.过继性输注过继性输注Treg细胞细胞 同种抗原特异性同种抗原特异性CD4+CD25+Treg可抑制可抑制Tc细胞介细胞介导的同种移植排斥反应，同时下调导的同种移植排斥反应，同时下调DC表达粘附分子，抑制同种反应性表达粘附分子，抑制同种反应性T细胞激活、增殖，并诱导其失能或凋亡；细胞激活、增殖，并诱导其失能或凋亡；5.过继性输注或诱导过继性输注或诱导imDC imDC表面共刺激分子和表面
10、共刺激分子和MHCII表达水平低，表达水平低，可使特异性可使特异性T细胞由于缺乏活化信号而失能或凋亡；细胞由于缺乏活化信号而失能或凋亡；6.定向调控定向调控Th细胞亚群分化细胞亚群分化 阻断阻断Th1细胞及其分泌细胞及其分泌CK的效应，或增强的效应，或增强Th2细胞及其分泌细胞及其分泌CK的效应，有利于建立移植耐受；的效应，有利于建立移植耐受；7.阻断效应细胞向移植物局部浸润阻断效应细胞向移植物局部浸润 阻断移植物局部产生的趋化因子阻断移植物局部产生的趋化因子二、排斥反应的特殊情况二、排斥反应的特殊情况 免疫豁免区内不发生或仅发生轻微的免疫豁免区内不发生或仅发生轻微的移植排斥反应，包括角膜、眼
11、前房、软骨、脑、胎盘滋养层、某移植排斥反应，包括角膜、眼前房、软骨、脑、胎盘滋养层、某些内分泌腺等。些内分泌腺等。免疫豁免区形成机制可能是淋巴细胞难以到达、免疫豁免区形成机制可能是淋巴细胞难以到达、体内存在特殊屏障、某些组织免疫原性较弱、某些豁免区组织细体内存在特殊屏障、某些组织免疫原性较弱、某些豁免区组织细胞高表达胞高表达FasL;三、异种移植的试验研究三、异种移植的试验研究 一般认为猪是为人类提供异种移植物一般认为猪是为人类提供异种移植物最理想的物种，其特点是数量众多；饲养与繁殖方便；脏器的主最理想的物种，其特点是数量众多；饲养与繁殖方便；脏器的主要解剖学和生理学指标与人类接近；一般不引起
12、伦理学争议。要解剖学和生理学指标与人类接近；一般不引起伦理学争议。超急性排斥是首要障碍，由于灵长类动物血清中存在针对猪超急性排斥是首要障碍，由于灵长类动物血清中存在针对猪血管内皮细胞表面血管内皮细胞表面a a-半乳糖的天然抗体；猪细胞表面的补体调节半乳糖的天然抗体；猪细胞表面的补体调节蛋白与人补体成分不协同，不能抑制人补体激活及其溶细胞作用。蛋白与人补体成分不协同，不能抑制人补体激活及其溶细胞作用。防治策略包括清除受者体内的天然抗体；清除供者移植物组防治策略包括清除受者体内的天然抗体；清除供者移植物组织器官的半乳糖或抑制其表达；阻断受者补体激活途径。织器官的半乳糖或抑制其表达；阻断受者补体激活途径。四、造血干细胞移植四、造血干细胞移植 目前已被广泛用于治疗血液系统恶性疾病、目前已被广泛用于治疗血液系统恶性疾病、遗传性血液病等，以重建造血和免疫功能。理论上可同时导致遗传性血液病等，以重建造血和免疫功能。理论上可同时导致GVHR和和HVGR，但由于受者多伴严重免疫缺陷，主要表现为，但由于受者多伴严重免疫缺陷，主要表现为GVHR。
