1、基于缺血性卒中病因和基于缺血性卒中病因和发病机制分型的早期干预策略发病机制分型的早期干预策略徐安定，暨南大学附属第一医院徐安定，暨南大学附属第一医院On behalf of Stroke International Academy 基于缺血性卒中的病因和基于缺血性卒中的病因和发病机制分型的早期干预策略发病机制分型的早期干预策略l依据循证医学依据循证医学(EBM)+个体化治疗原则个体化治疗原则(case-based care,CBA)l结合病因结合病因/发病机制分型的理论基础，就几个针对性问题提出发病机制分型的理论基础，就几个针对性问题提出基于证据的推荐意见基于证据的推荐意见具有针对性的参考性治
2、疗建议具有针对性的参考性治疗建议介绍一些最新动态，趋势，甚至是争议介绍一些最新动态，趋势，甚至是争议l不涉及具有广泛共性的治疗，如院前、诊断、不涉及具有广泛共性的治疗，如院前、诊断、SU、康复、并发症、合、康复、并发症、合并症处理，等并症处理，等 早期再通治疗早期再通治疗l缺血性卒中早期干预中有确凿循证证据的措施静脉静脉rt-PA溶栓！溶栓！1）静脉溶栓静脉溶栓 ECASS-3：4.5h获益直接证据获益直接证据Positive启动静脉启动静脉rt-PA溶栓！（溶栓！（I,A)虽然虽然ASA2007，ESO2008指南尚未推荐，但即将被修改指南尚未推荐，但即将被修改 时间就是大脑！时间就是大脑！
3、ASA 2007 guideline 开展多模式影像学检查不应延迟急诊处理（开展多模式影像学检查不应延迟急诊处理（III,C)起病起病3h内的急性缺血性卒中，不应因为开展血管影像学检查而内的急性缺血性卒中，不应因为开展血管影像学检查而延误治疗。新的推荐，延误治疗。新的推荐，III，B 发病时间发病时间3 h，BA闭塞仍可考虑静脉溶栓（闭塞仍可考虑静脉溶栓（III B）。）。3)ASA2007l25,NINDS排除标准排除标准)ASA:Caution should be exercised in treating a patient with major deficitsl关于单独评价心源性脑栓
4、塞患者的溶栓的研究较少关于单独评价心源性脑栓塞患者的溶栓的研究较少lNINDS研究中纳入了研究中纳入了115例例AF患者，结果显示卒中后患者，结果显示卒中后3个月溶栓组神经功能康复优于安慰剂组个月溶栓组神经功能康复优于安慰剂组早期再通中基于分型的特殊问题早期再通中基于分型的特殊问题 lMolina等等72例病例对照研究，发现例病例对照研究，发现CE溶栓后早期再通率明显增高，梗塞溶栓后早期再通率明显增高，梗塞体积更小；虽体积更小；虽ICH也增高，但也增高，但3个月时生活独立能力明显高于安慰剂组。个月时生活独立能力明显高于安慰剂组。1)l韩国韩国155例回顾性分析：例回顾性分析：CE Vs non
5、 CE:临床预后较差，临床预后较差，ICH增高，是溶栓增高，是溶栓后不完全再通、对后不完全再通、对rt-PA反应不佳、临床预后不良和颅内出血的预测因反应不佳、临床预后不良和颅内出血的预测因素素.2)以以AF为代表的一般为代表的一般CE患者，不是溶栓的禁忌症。在符合患者，不是溶栓的禁忌症。在符合现有溶栓指针前提下积极开展溶栓。但应注意排除一些现有溶栓指针前提下积极开展溶栓。但应注意排除一些特定病因者（如细菌性栓塞）。特定病因者（如细菌性栓塞）。1.Molina CA,et al.2001,32(12):2821-2827.2.Hyo Suk Nam,et al.Stroke,2008,39(2)
6、:598.早期再通中基于分型的特殊问题早期再通中基于分型的特殊问题 lCISS中的小中的小/微血管病变微血管病变=经典经典“腔隙性梗死腔隙性梗死”l穿支小动脉的血管壁增厚，小动脉中膜的发生透明变性，穿支小动脉的血管壁增厚，小动脉中膜的发生透明变性，HE染色可见小染色可见小动脉中膜均质性红染。小动脉内膜的内弹力膜破裂伴纤维增生，同时可动脉中膜均质性红染。小动脉内膜的内弹力膜破裂伴纤维增生，同时可见血管外膜的纤维组织增生。见血管外膜的纤维组织增生。VirchowRobin空隙的增大，偶见小的粥空隙的增大，偶见小的粥样斑块伴有血栓形成样斑块伴有血栓形成。l主要危险因素：高血压，与脑出血相关性更为密切
7、主要危险因素：高血压，与脑出血相关性更为密切l可能很轻神经功能缺损可能很轻神经功能缺损:ASA指南指南:The neurological signs should not be minor and isolated.l溶栓获益否？溶栓获益否？早期再通中基于分型的特殊问题早期再通中基于分型的特殊问题 l经典溶栓研究并未将腔隙性梗死排除在外，整体获益经典溶栓研究并未将腔隙性梗死排除在外，整体获益l目前可供分析的资料罕见目前可供分析的资料罕见l早期因为时间窗关系，无法确定基底节或脑桥的小梗死是动脉粥样硬化早期因为时间窗关系，无法确定基底节或脑桥的小梗死是动脉粥样硬化闭塞穿支，还是真正的小闭塞穿支，还
8、是真正的小/微血管病变微血管病变l值得挑战和将来关注的问题：随着现代影像学发展，如斯坦福大学的高分辨值得挑战和将来关注的问题：随着现代影像学发展，如斯坦福大学的高分辨率率MR从主动脉弓到颅内的快速扫描模块从主动脉弓到颅内的快速扫描模块在时间窗内，符合溶栓指针者，启动溶栓，而不必考虑在时间窗内，符合溶栓指针者，启动溶栓，而不必考虑是否真正的微是否真正的微/小血管病！小血管病！早期再通中基于分型的特殊问题早期再通中基于分型的特殊问题 l动脉动脉-动脉栓塞；动脉粥样硬化闭塞穿支：溶栓！动脉栓塞；动脉粥样硬化闭塞穿支：溶栓！l低灌注：？低灌注：？l栓子清除障碍（传统分水岭梗死）：？栓子清除障碍（传统分
9、水岭梗死）：？l原位血栓原位血栓?：溶栓！：溶栓！l 1)在时间窗内，符合前述溶栓治疗者，启动溶栓，不必考在时间窗内，符合前述溶栓治疗者，启动溶栓，不必考 虑其病因或发病机制分型。虑其病因或发病机制分型。2)非溶栓者，对低灌注和栓子清除障碍者，可探索早期血非溶栓者，对低灌注和栓子清除障碍者，可探索早期血 管内成形管内成形/支架术的应用。支架术的应用。早期抗血小板治疗早期抗血小板治疗 阿司匹林阿司匹林 l早期使用阿司匹林是除溶栓外唯一具有循证医学A级证据的治疗措施l1997年IST研究（325mg/d)，CAST研究(160mg/d)l入选对象：所有急性缺血性卒中，包括心源性脑梗死l主要效益：减
10、少早期复发和死亡风险（虽然其纯效益不够理想），而不是降低残疾和改善神经功能。l溶栓前使用阿司匹林是溶栓后sICH的可能危险因素非溶栓的所有急性缺血性卒中，应将尽早使用阿司匹林非溶栓的所有急性缺血性卒中，应将尽早使用阿司匹林（160-325mg/d）视为抗血小板药物的基石。溶栓者，）视为抗血小板药物的基石。溶栓者，应在溶栓后应在溶栓后24h开始使用。开始使用。未发现安全性问题未发现安全性问题 三个双盲三个双盲RCT研究（研究（IST，CAST，瑞典阿司匹林进展卒中研究中），瑞典阿司匹林进展卒中研究中）阿司匹林组远期死亡或依赖率：阿司匹林组远期死亡或依赖率：30.5%-63.5%。4 weeks
11、3 months 死亡或依赖 Dead or dependent 有效率 Efficiency rate1）死亡或依赖 Dead or dependent 良好预后率Favorable outcome2）负荷剂量 LD n=32 n(%)12（37.50）19（59.38）8（25.00）21（65.63）常规剂量 SD n=31 n(%)14（45.16）13（41.94）12（38.71）18（59.06）负荷剂量 Vs 常规剂量 LD Vs SD RR(95%C.I.)P Value 0.830(0.459-1.501)0.537 1.416(0.856-2.343)0.166 0.64
12、6(0.306-1.362)0.243 1.130(0.765-1.670)0.537 脑梗死患者负荷剂量与脑梗死患者负荷剂量与 主要终点主要终点常规剂量氯吡格雷疗效比较常规剂量氯吡格雷疗效比较 徐安定，曾进胜，等.中国神经与精神疾病杂志，2008,34(11):658-662 早期抗血小板治疗早期抗血小板治疗 氯吡格雷单用氯吡格雷单用 l正式研究:Clopidogrel of loading dosage to treat acute ischaemic stroke in China（CLASS-CHINA）：）：ISRCTN07057952l入选标准：修订为动脉粥样硬化性脑梗死l08-2
13、-28启动 在获得进一步证据前，除非研究，对所有急性缺血性卒在获得进一步证据前，除非研究，对所有急性缺血性卒中目前不推荐用氯吡格雷单用代替阿司匹林，即使是动中目前不推荐用氯吡格雷单用代替阿司匹林，即使是动脉粥样硬化性脑梗死。脉粥样硬化性脑梗死。早期抗血小板治疗早期抗血小板治疗氯吡格雷氯吡格雷+阿司匹林联合应用阿司匹林联合应用 提示缺血性卒中早期二者联合干预的初步证据lFASTER：预研究，早期干预lLOAD：预研究，早期干预lCARESS研究，二级预防研究lMATCH研究，二级预防研究-整体不支持联合应用，增加严重出血并发症-亚组分析：15）lDanaparoid iv gtt X 7 d；l
14、7天时良好率 34 VS 28,p0.01；90d时为阴性结果时为阴性结果 预后良好预后良好*颅内出血颅内出血复发复发 治疗组治疗组 75.2 83.0 对照组对照组 73.7 1 2.9 *预后良好：BI:12-20；Glasgow：1-2分亚组分析亚组分析：心源性脑栓塞、腔隙性脑梗死无益，可降低心源性脑栓塞、腔隙性脑梗死无益，可降低DVT发生发生 l对大动脉粥样硬化患者可能有潜在益处对大动脉粥样硬化患者可能有潜在益处l预后良好率：预后良好率：68.1 VS 54.7（P=85:NS次要终点事件：mRS 01 VS 26LAD:Fraxiparin better than ASAnon-LA
15、D:ASA better than Fraxiparinl阴性结果！l几个小规模超早期抗凝研究的提示：超早期抗凝存在获益的可能Lancet Neurol 2007;6:40713早期抗凝治疗AHA2007推荐意见（推荐意见（III，A）l不推荐对急性缺血性卒中使用抗凝，以预防早期复发、防止恶化或改善预后。如果额外的证据表明超早期抗凝治疗心源性栓塞或大动脉粥样硬化性脑梗死有效，这个推荐可能改变。l不推荐用抗凝代替溶栓。l对中度和严重缺血性卒中，不推荐抗凝，因为增加严重ICH并发症（III,A).对不溶栓的动脉粥样硬化性脑梗死，且非严重神经功能障对不溶栓的动脉粥样硬化性脑梗死，且非严重神经功能障碍
16、和出血转换者，可以进一步开展超早期抗凝的的临床研碍和出血转换者，可以进一步开展超早期抗凝的的临床研究。对心源性栓塞，目前不推荐早期抗凝。究。对心源性栓塞，目前不推荐早期抗凝。早期他汀治疗早期他汀治疗 30卒中急性期他汀治疗卒中急性期他汀治疗显著降低显著降低90天时的死亡率、住院期间恶化比率天时的死亡率、住院期间恶化比率 回顾性分析，基于人群的研究，年龄回顾性分析，基于人群的研究，年龄40岁的岁的ISA患者，患者，N=650 其中其中57人发生卒中时在接受降脂治疗（人发生卒中时在接受降脂治疗（90.9为他汀），其余未接为他汀），其余未接受降脂治疗受降脂治疗1.81.81 0.61 0.60 02
17、 24 46 68 81 01 01 21 2降 脂 治 疗降 脂 治 疗无 降 脂 治 疗无 降 脂 治 疗Mitchell S.V.NEUROLOGY 2005;65:253258P=0.03卒中后卒中后90天死亡率（）天死亡率（）6.36.31 8.21 8.20 02 24 46 68 81 01 01 21 21 41 41 61 61 81 82 02 0降 脂 治 疗降 脂 治 疗无 降 脂 治 疗无 降 脂 治 疗90d死亡率死亡率住院时的病情恶化情况住院时的病情恶化情况早期他汀治疗早期他汀治疗 l目前尚缺乏急性缺血性卒中使用他汀的充分证据l小规模临床及动物实验提示急性缺血性卒
18、中他汀获益l有研究提示急性缺血性卒中中断他汀可能有害l从稳定斑块的角度，以及大量冠心病的临床研究，提示早期强化他汀对动脉粥样硬化性脑梗死的动脉-动脉栓塞及栓子清除障碍者可能更多获益 推荐对急性缺血性卒中早期使用他汀开展临床研究；对动脉粥样硬化推荐对急性缺血性卒中早期使用他汀开展临床研究；对动脉粥样硬化性脑梗死，特别是动脉性脑梗死，特别是动脉-动脉栓塞、栓子清除障碍型或其他伴易损斑块动脉栓塞、栓子清除障碍型或其他伴易损斑块证据的动脉粥样硬化性脑梗死，建议尽早使用强化他汀。其他非心源证据的动脉粥样硬化性脑梗死，建议尽早使用强化他汀。其他非心源性脑梗死，尽早按照二级预防策略开始使用他汀。性脑梗死，尽
19、早按照二级预防策略开始使用他汀。5 5 扩容扩容/血浆稀释、诱导高血压治疗血浆稀释、诱导高血压治疗 ASA2007：lIn exceptional cases,a physician may prescribe vasopressors to improve cerebral blood flow.If drug induced hypertension is used,close neurological and cardiac monitoring is recommended(Class I,Level of Evidence C)lDrug-induced hypertension,o
20、utside the setting of clinical trials,is not recommended for treatment of most patients with acute ischemic stroke(Class III,Level of Evidence B).l动脉粥样硬化型的低灌注、栓子清除障碍这两类发病机制者，具有扩容/血浆稀释疗法、诱导高血压的理论基础.但尚缺乏大规模临床研究。扩容扩容/血浆稀释、诱导高血压治疗血浆稀释、诱导高血压治疗 对非溶栓的低血流动力机制（低灌注、栓子清除障碍）对非溶栓的低血流动力机制（低灌注、栓子清除障碍）型脑梗死，在心脏情况允许的
21、条件下，并排除严重梗死型脑梗死，在心脏情况允许的条件下，并排除严重梗死关的脑水肿，可考虑早期扩容、药物诱导高血压的治疗，关的脑水肿，可考虑早期扩容、药物诱导高血压的治疗，特别是低血压和正常血压者，推荐开展相应的临床研究。特别是低血压和正常血压者，推荐开展相应的临床研究。早期高血压的干预早期高血压的干预 l如前所述，急性缺血性卒中合并高血压干预依然是一个争议的话如前所述，急性缺血性卒中合并高血压干预依然是一个争议的话题题l现有指南对高血压的干预推荐意见，主要是专家建议现有指南对高血压的干预推荐意见，主要是专家建议l队列研究发现增高的血压是预后不良的危险因素队列研究发现增高的血压是预后不良的危险因
22、素l近年开始尝试对急性缺血性卒中的高血压是否能相对积极降压进近年开始尝试对急性缺血性卒中的高血压是否能相对积极降压进行探索行探索l2008年年CHHIPS预研究预研究 急性缺血性卒中合并血压增高者的早期干预总体上应该遵循急性缺血性卒中合并血压增高者的早期干预总体上应该遵循目前指南的建议。对于低灌注、栓子清除障碍型脑梗死更不目前指南的建议。对于低灌注、栓子清除障碍型脑梗死更不宜降压。开展急性缺血性卒中的降压临床研究，应建立在发宜降压。开展急性缺血性卒中的降压临床研究，应建立在发病机制分型的基础上。病机制分型的基础上。早期高血压的干预早期高血压的干预 l但是但是CHHIPS包含脑出血和脑梗死包含脑
23、出血和脑梗死l脑梗死和脑出血是截然不同的疾病，脑梗死和脑出血是截然不同的疾病，l脑梗死本身的高度异质性是脑梗死本身的高度异质性是CISS的基础的基础l从发病机制看，对低灌注、栓子清除障碍型脑梗死或者混合机制从发病机制看，对低灌注、栓子清除障碍型脑梗死或者混合机制中伴低血流动力学改变，降压带来的后果将是灾难性的！这类病中伴低血流动力学改变，降压带来的后果将是灾难性的！这类病人可能需要扩容、升压人可能需要扩容、升压!早期早期CEACEA或血管内介入或血管内介入 针对症状性颈动脉狭窄的早期CEA或 l基于2004年发表的对ECST和NASCET的汇总分析，ESO2008给出症状性狭窄的CEA手术应尽
24、量在发病2周内的新推荐(II B)Lancet 2004,363:915924 l相关机制：动脉-动脉栓塞，或低血流动力学 对于颈动脉症状性狭窄，可以早期选择CEA；结合国内CAS的相对优势，可以考虑CAS代替CEA。但是超早期手术，仍需考虑整体效益/风险比。早期早期CEACEA或血管内介入或血管内介入 l针对症状性颅内动脉狭窄，导致低血流动力学梗死，针对症状性颅内动脉狭窄，导致低血流动力学梗死，相关血管内相关血管内成形成形/支架植入术支架植入术 l系列小规模、非随机对照实验提示其可行性、有效性和安全性系列小规模、非随机对照实验提示其可行性、有效性和安全性，并有研究与动脉溶栓相结合并有研究与动
25、脉溶栓相结合 对于颅内动脉症状性狭窄导致的低血流动力学梗死，可以早期选择对于颅内动脉症状性狭窄导致的低血流动力学梗死，可以早期选择颅内血管成形颅内血管成形/支架植入术，但是尚缺乏相应的确凿证据。推荐开支架植入术，但是尚缺乏相应的确凿证据。推荐开展相关临床研究。展相关临床研究。其其 他他 明确其他特殊病因者，应该针对其病因给以相应明确其他特殊病因者，应该针对其病因给以相应的针对性治疗。的针对性治疗。明确原因但无法归类，或者混合发病机制者，应明确原因但无法归类，或者混合发病机制者，应尽可能按照其更高危的原因尽可能按照其更高危的原因/机制进行干预，充分机制进行干预，充分考虑合并原因考虑合并原因/合并机制可能带来的效益合并机制可能带来的效益/风险比的风险比的变化。变化。基于缺血性卒中的病因和发病机制的特异基于缺血性卒中的病因和发病机制的特异性治性治疗缺血性卒中（Ischemic Stroke)动脉粥样硬化性动脉粥样硬化穿支闭塞阿司匹林他汀 动脉到动脉栓塞双重抗血小板强化他汀低灌注扩容急诊支架抗血小板栓子清除障碍扩容、支架强化他汀双重抗血小板混合型心源性小微血管病其他原因原因不明不能查明原因能够原因不能归类
