1、亨廷顿舞蹈讲课亨廷顿舞蹈讲课 概述概述 亨廷顿舞蹈症（亨廷顿舞蹈症（Huntingtons disease HD），是一种常染色体），是一种常染色体显性遗传的变性性疾病。显性遗传的变性性疾病。是是18721872年美国医生年美国医生George George Huntington Huntington 首先报道，后来将此首先报道，后来将此病命名为病命名为HDHD病因病因 1993年，国际亨廷顿协作研究组克隆出该病的致病基因IT15，该病致病基因也称为亨廷顿基因，就处在第4号染色体的上部，其代谢产物亨廷顿蛋白，亨廷顿蛋白在全身各个器官包括中枢神经系统广泛表达，其正常功能尚未完全明确，可能与神经系
2、统发育、细胞内吞和分泌及抑制细胞凋亡有关。亨廷顿病患者的异常亨廷顿蛋白有许多重复的谷氨酰胺，病因病因 异常亨廷顿蛋白容易粘连、聚集，最终导致神经细胞的死亡。也称为脑细胞神经元也称为脑细胞神经元持续退化。这种退化会造成不能控制的运持续退化。这种退化会造成不能控制的运动，失去智能，及情绪上的困扰，特别是动，失去智能，及情绪上的困扰，特别是影响到控制协调动作神经节时。在神经节影响到控制协调动作神经节时。在神经节内，亨丁顿蛋白会针对脑皮层神经原，特内，亨丁顿蛋白会针对脑皮层神经原，特别是尾状核特定攻击。也会影响到控制思别是尾状核特定攻击。也会影响到控制思想，领悟力及记忆的脑部外层表面。想，领悟力及记忆
3、的脑部外层表面。遗传机制遗传机制 造成亨丁顿舞蹈症的基因是在第四对染色体，与性别无关，因此男女得到的机会一样。第4对染色体内的DNA基质重复排序数目太多时会造成亨丁顿舞蹈症，而亨丁顿舞蹈症会重复复制亨廷顿蛋白为正常的十多倍。每个父母只提供半对染色体给下一代，因此下一代遗传的机会为50%。流行病学资料流行病学资料 性别性别两性的发病率无差异两性的发病率无差异 年龄年龄差异很大，从差异很大，从2 2岁到岁到8080岁均可发病。但岁均可发病。但1010岁以岁以下和下和7070岁以上的患者罕见岁以上的患者罕见大部分研究显示平均发病年龄为大部分研究显示平均发病年龄为35-4435-44岁岁基因的改变和环
4、境因素可能是不同人群发病年基因的改变和环境因素可能是不同人群发病年龄不同的原因龄不同的原因病病 理理 外观可见不同程度脑萎缩 最显著的神经病理改变发生在基底节及大最显著的神经病理改变发生在基底节及大脑皮层脑皮层尾状核萎缩最明显尾状核萎缩最明显广泛的神经元变性广泛的神经元变性伴有选择性的星型胶质细胞增生伴有选择性的星型胶质细胞增生 在大脑的其他部位，包括苍白球、丘脑、在大脑的其他部位，包括苍白球、丘脑、下丘脑核、黑质和小脑均可有不同程度的下丘脑核、黑质和小脑均可有不同程度的萎缩萎缩发病机制发病机制 异常蛋白的聚集异常蛋白的聚集正常情况下，正常情况下，HDHD蛋白位于神经元细胞浆中，蛋白位于神经元
5、细胞浆中，但在但在HDHD患者由于其第患者由于其第4 4号染色体上的号染色体上的HDHD基因基因发生变异，导致发生变异，导致CAGCAG的重复扩增产生了变异的重复扩增产生了变异的蛋白质，该蛋白质在细胞内逐渐聚集，形的蛋白质，该蛋白质在细胞内逐渐聚集，形成包涵体，沉积在细胞核内成包涵体，沉积在细胞核内导致细胞凋亡导致细胞凋亡临床表现临床表现舞蹈症状是舞蹈症状是HDHD最常见的运动障碍最常见的运动障碍lHDHD的舞蹈样动作通常为全身性的。缓的舞蹈样动作通常为全身性的。缓慢的、肢体远端的、扭转的运动，称慢的、肢体远端的、扭转的运动，称之为手足徐动症之为手足徐动症l最初轻度的舞蹈可表现为烦躁不安，最初
6、轻度的舞蹈可表现为烦躁不安，严重的舞蹈可表现为无法控制的肢体严重的舞蹈可表现为无法控制的肢体连续打击（如投掷运动）而影响肢体连续打击（如投掷运动）而影响肢体的功能的功能临床表现临床表现舞蹈症状是舞蹈症状是HDHD最常见的运动障碍最常见的运动障碍lHDHD的舞蹈样动作通常为全身性的。缓的舞蹈样动作通常为全身性的。缓慢的、肢体远端的、扭转的运动，称慢的、肢体远端的、扭转的运动，称之为手足徐动症之为手足徐动症l最初轻度的舞蹈可表现为烦躁不安，最初轻度的舞蹈可表现为烦躁不安，严重的舞蹈可表现为无法控制的肢体严重的舞蹈可表现为无法控制的肢体连续打击（如投掷运动）而影响肢体连续打击（如投掷运动）而影响肢体
7、的功能的功能临床表现临床表现l随着疾病的进展，舞蹈症状常和肌张力障碍、随着疾病的进展，舞蹈症状常和肌张力障碍、帕金森病样症状（如运动徐缓、肌强直和姿帕金森病样症状（如运动徐缓、肌强直和姿势不稳）并存，并逐渐被后两者取代，这常势不稳）并存，并逐渐被后两者取代，这常常比舞蹈本身更加重患者的残疾程度常比舞蹈本身更加重患者的残疾程度l青少年型青少年型HDHD（2020岁之前发病）表现为帕金森岁之前发病）表现为帕金森病特征、肌张力障碍、长束征、痴呆、癫痫，病特征、肌张力障碍、长束征、痴呆、癫痫，舞蹈症状轻微，舞蹈症状轻微，甚至没有甚至没有临床表现临床表现 认知功能下降认知功能下降，但进展的速度因人而异，
8、但进展的速度因人而异lHDHD痴呆综合征包括早发的行为紊乱，如易激惹，痴呆综合征包括早发的行为紊乱，如易激惹，不爱整洁、兴趣缺乏。逐渐出现认知下降、智不爱整洁、兴趣缺乏。逐渐出现认知下降、智能受损和记忆障碍能受损和记忆障碍lHDHD的早期特征是近期记忆缺陷，中期出现运动的早期特征是近期记忆缺陷，中期出现运动障碍和各种认知功能改变，包括词语的流畅性、障碍和各种认知功能改变，包括词语的流畅性、注意力和执行功能、视空间障碍和抽象思维、注意力和执行功能、视空间障碍和抽象思维、推理能力下降，终末期时则出现语言能力下降，推理能力下降，终末期时则出现语言能力下降，语言提取困难语言提取困难临床表现临床表现 行
9、为障碍在行为障碍在HDHD很常见很常见 抑郁较常见，少部分病人表现为双相型精神抑郁较常见，少部分病人表现为双相型精神障碍，障碍，HDHD患者和患者和HDHD高危人群自杀率增加高危人群自杀率增加 HDHD患者可发生强迫观念和行为、睡眠障碍及患者可发生强迫观念和行为、睡眠障碍及人格的改变人格的改变其它临床特征其它临床特征 运动徐缓和运动不能是运动徐缓和运动不能是HDHD的常见体征的常见体征运动徐缓、肌强直和姿势不稳是运动徐缓、肌强直和姿势不稳是HDHD患者自患者自主运动功能丧失的主要原因，但这一点常常主运动功能丧失的主要原因，但这一点常常被舞蹈所掩盖被舞蹈所掩盖在疾病终末期患者可表现为无动在疾病终
10、末期患者可表现为无动-强直综合强直综合征征肌张力障碍，频繁引起扭转、重复运动和肌张力障碍，频繁引起扭转、重复运动和姿势异常伴有舞蹈动作的轻度肌张力障碍可姿势异常伴有舞蹈动作的轻度肌张力障碍可引起舞蹈引起舞蹈-手足徐动症手足徐动症青少年型青少年型HDHD患者肌张力障碍可非常突出患者肌张力障碍可非常突出 辅助检查辅助检查 脑电图可呈弥漫性遗传，但无特异性。脑电图可呈弥漫性遗传，但无特异性。尚无单独的图像技术足够诊断尚无单独的图像技术足够诊断HD.HD.头颅头颅CTCT或或MRIMRI可显示大脑皮质萎缩、尾状核萎缩变小、可显示大脑皮质萎缩、尾状核萎缩变小、脑室扩大。测量两侧的尾状核直径有助于脑室扩大
11、。测量两侧的尾状核直径有助于HDHD的诊断的诊断 也有文献报道也有文献报道PETPET和和fMRIfMRI有助于有助于HDHD的诊断，的诊断，但其临床价值仍有限但其临床价值仍有限 基因诊断基因诊断 CAGCAG重复序列拷贝大于重复序列拷贝大于4040可确诊可确诊诊断 发病年龄以3040多见，也可见于儿童及老年人 男女发病无显著差异 绝大多数有阳性家族史 缓慢起病，进行性发展 主要临床表现为舞蹈样动作和进行性痴呆鉴别诊断 小舞蹈：小舞蹈：常见于515岁女性，亚急性起病，有风湿病史，具有典型的舞蹈样动作及肌张力减低，病程具有自限行性，治疗效果好转。神经棘红细胞增多症：神经棘红细胞增多症：运动障碍或
12、共济失调、人格改变运动障碍或共济失调、人格改变 认知功能改变、周围神经病认知功能改变、周围神经病外周血中有棘红细胞（外周血中有棘红细胞（10%-30%10%-30%）鉴别诊断 肝豆状核变性：肝豆状核变性：青少年起病，典型的椎体青少年起病，典型的椎体系症状，肝病体征，角膜系症状，肝病体征，角膜K-F环及阳性家族环及阳性家族史。史。良性家族性舞蹈：良性家族性舞蹈：婴幼儿发病，常染色体婴幼儿发病，常染色体显性或隐性遗传，症状无进展，无行为，显性或隐性遗传，症状无进展，无行为，人格改变，无痴呆。人格改变，无痴呆。治治 疗疗目前仍没有确切的方法能延迟目前仍没有确切的方法能延迟HDHD症症状的发生或预防疾
13、病的进展状的发生或预防疾病的进展症状性治疗可提高症状性治疗可提高HDHD患者的生活质患者的生活质量和预防并发症。当患者伴有其它量和预防并发症。当患者伴有其它神经系统疾患时，神经系统疾患时，HDHD患者更容易对患者更容易对治疗产生副作用，特别是认知功能治疗产生副作用，特别是认知功能的副作用，尽可能避免药物治疗的副作用，尽可能避免药物治疗症状影响日常生活，则需要药物治症状影响日常生活，则需要药物治疗疗药物治疗可分为运动障碍的治药物治疗可分为运动障碍的治疗、精神症状的治疗和行为障碍疗、精神症状的治疗和行为障碍的治疗三种的治疗三种运动障碍的治疗运动障碍的治疗多巴胺能耗竭剂多巴胺能耗竭剂丁苯那嗪丁苯那嗪
14、第一个被第一个被FDAFDA批准的专门治疗批准的专门治疗HDHD相关的舞蹈症的多相关的舞蹈症的多巴胺耗竭药物巴胺耗竭药物耗竭脑中神经元内的多巴胺、耗竭脑中神经元内的多巴胺、5-HT5-HT和去甲肾上腺和去甲肾上腺素的贮存，可逆性抑制单胺转运体囊泡素的贮存，可逆性抑制单胺转运体囊泡2 2（VMAT2VMAT2）功能功能，改变大脑控制运动的电信号的传导，从而，改变大脑控制运动的电信号的传导，从而减轻减轻HDHD的舞蹈症状的舞蹈症状其疗效优于利血平，较少产生低血压其疗效优于利血平，较少产生低血压利血平利血平多巴胺耗竭剂，以往用来控制血压多巴胺耗竭剂，以往用来控制血压用法及注意事项用法及注意事项 丁苯
15、那嗪丁苯那嗪初始剂量：初始剂量：12.5mg qd12.5mg qd；1 1周后改为周后改为12.5mg bid12.5mg bid；每周增加每周增加12.5mg12.5mg直到舞蹈减轻或达最大耐受剂直到舞蹈减轻或达最大耐受剂量量75-100mg/75-100mg/天，分天，分3 3次服用。每天剂量不要次服用。每天剂量不要超过超过100mg100mg 副作用：常见副作用有失眠、抑郁、嗜睡、坐立副作用：常见副作用有失眠、抑郁、嗜睡、坐立不安和恶心；也可能使心情恶化，加重认知障碍，不安和恶心；也可能使心情恶化，加重认知障碍，加重肌强直，生活能力下降，延长加重肌强直，生活能力下降，延长QTQT间期间
16、期 利血平利血平 成人初始剂量为成人初始剂量为0.05-0.1 mg/d 0.05-0.1 mg/d 口服，每周逐渐口服，每周逐渐增加剂量直到症状好转或出现副作用增加剂量直到症状好转或出现副作用抗惊厥药物抗惊厥药物 主要用来减轻舞蹈时的肌肉痉挛，有研究报道主要用来减轻舞蹈时的肌肉痉挛，有研究报道丙戊酸和氯丙戊酸和氯硝西泮可有效治疗舞蹈，且相对安全，可首先选用硝西泮可有效治疗舞蹈，且相对安全，可首先选用 丙戊酸丙戊酸作用可能与增加脑中作用可能与增加脑中GABAGABA水平有关。几项有关不同病因所致的舞水平有关。几项有关不同病因所致的舞蹈的小规模试验提示该药对舞蹈有效蹈的小规模试验提示该药对舞蹈有
17、效成人：初始剂量：口服成人：初始剂量：口服250mg/250mg/天，每日最大剂量天，每日最大剂量2000mg2000mg，分，分2-32-3次次口服，不要超过口服，不要超过60mg/kg/60mg/kg/天天 氯硝西泮氯硝西泮增强增强GABAGABA的活性，对舞蹈可能有效。不会诱发神经安定剂引起的的活性，对舞蹈可能有效。不会诱发神经安定剂引起的parkinsonismparkinsonism或增加迟发性运动障碍的发生，因此，或增加迟发性运动障碍的发生，因此，可在使用多可在使用多巴胺受体拮抗剂前使试用该类药物巴胺受体拮抗剂前使试用该类药物成人初始剂量：成人初始剂量：0.25-0.5mg/0.2
18、5-0.5mg/天天 popo；最大剂量；最大剂量2-4mg2-4mg，分，分2-32-3次使次使用用缓慢增加剂量，避免过度镇静作用缓慢增加剂量，避免过度镇静作用神经镇定剂神经镇定剂 可能会改善病人的舞蹈样动作，但会加重可能会改善病人的舞蹈样动作，但会加重HDHD的其它症状，的其它症状，如运动迟缓和肌强直，进一步导致运动功能下降，如运动迟缓和肌强直，进一步导致运动功能下降，不推荐不推荐首选首选 利培酮（维思通）利培酮（维思通）新的非典型抗精神病药物，为新的非典型抗精神病药物，为DADDAD2 2和和5-HT5-HT受体拮抗剂，受体拮抗剂，很少出现典型神经安定剂引起的很少出现典型神经安定剂引起的
19、EPSEPS成人初始剂量成人初始剂量0.5-1mg/d,0.5-1mg/d,口服；逐渐增加剂量直至有口服；逐渐增加剂量直至有效或出现副作用，最大剂量不超过效或出现副作用，最大剂量不超过6mg/d6mg/d，分两次服用，分两次服用 氟哌啶醇氟哌啶醇经典的抗精神病药物，对多巴胺受体有拮抗作用，经典的抗精神病药物，对多巴胺受体有拮抗作用，仅仅在最后才考虑使用该药物来治疗舞蹈在最后才考虑使用该药物来治疗舞蹈成人初始剂量成人初始剂量0.5 mg/d 0.5 mg/d 口服口服;谨慎增加剂量达谨慎增加剂量达6-8 6-8 mg/dmg/d后逐渐减少剂量到最低有效维持剂量并取得令人后逐渐减少剂量到最低有效维
20、持剂量并取得令人满意的疗效满意的疗效精神症状及行为异常的治疗精神症状及行为异常的治疗 抑郁在抑郁在HDHD患者相对常见，诊断后应尽快地患者相对常见，诊断后应尽快地给予相应的治疗给予相应的治疗SSRISSRI类类一线用药一线用药SSRI SSRI 可每天可每天1 1次服用次服用.因其可产生刺激作用，因其可产生刺激作用，且可引起失眠，大多数患者需在上午使用，如且可引起失眠，大多数患者需在上午使用，如果出现镇静作用，则应该在入睡前服用果出现镇静作用，则应该在入睡前服用其它的抗抑郁药物也可使用，包括其它的抗抑郁药物也可使用，包括丁罗环酮丁罗环酮、丁氨苯丙酮、丁氨苯丙酮、文拉法辛文拉法辛 、奈法唑酮以及、奈法唑酮以及三环三环类抗抑郁药类抗抑郁药
