1、第十章第十章 激素与信号传导激素与信号传导 第一节第一节 激素的特点激素的特点 第二节第二节 激素的功能激素的功能 第三节第三节 激素的分类激素的分类 第四节第四节 激素的作用机理激素的作用机理 第五节第五节 激素作用的信号调控激素作用的信号调控 第六节第六节 激素分泌的调节激素分泌的调节 第七节第七节 激素的应用激素的应用 激素：激素：内分泌细胞合成和分泌，通过血液循环而内分泌细胞合成和分泌，通过血液循环而 使靶细胞产生生理效应的一类活性物质使靶细胞产生生理效应的一类活性物质 19051905发现了促胰液素发现了促胰液素 (secretin)(secretin)，从而，从而提出激素及内分泌的
2、概念提出激素及内分泌的概念 (secretion)(secretion)。植物激素植物激素 植物生长素：植物生长素：吲哚乙酸，常用的为合成的衍生物吲哚乙酸，常用的为合成的衍生物 赤霉素：赤霉素：促发芽、生长、开花、结实。赤霉素衍生促发芽、生长、开花、结实。赤霉素衍生 物有物有 40 40 多种多种 细胞分裂素：细胞分裂素：嘌呤衍生物，促分裂、分化嘌呤衍生物，促分裂、分化 脱落酸：脱落酸：植物生长抑制剂，引起器官脱落植物生长抑制剂，引起器官脱落 乙烯：乙烯：促果实早熟促果实早熟 由于植物激素大多不是蛋白质，因此本章主要介绍由于植物激素大多不是蛋白质，因此本章主要介绍动物激素动物激素昆虫激素昆虫激
3、素 内激素内激素 返幼激素：返幼激素：烯类衍生物烯类衍生物 蜕皮激素蜕皮激素：固醇类固醇类 脑激素：脑激素：本质不清本质不清 外激素外激素 烯或环氧烷类，烯或环氧烷类，多为挥发性物质多为挥发性物质第一节第一节 激素的特点激素的特点一、分泌特点一、分泌特点二、激素的高效性二、激素的高效性三、分泌速度的不均一性三、分泌速度的不均一性四、专一性和亲和性四、专一性和亲和性五、激素结合蛋白和受体五、激素结合蛋白和受体 一、分泌特点一、分泌特点1.1.内分泌（内分泌（endocrineendocrine）激素从产生细胞合成后，激素从产生细胞合成后，通过血液运送到靶细胞通过血液运送到靶细胞而发挥作用而发挥作
4、用2.2.旁分泌（旁分泌（paracrine paracrine）部分细胞分泌的激素，部分细胞分泌的激素，通过扩散作用于邻近通过扩散作用于邻近其它细胞其它细胞 3.3.自分泌自分泌 （autocrine autocrine）细胞分泌的激素对自身细胞分泌的激素对自身或同类细胞发生作用或同类细胞发生作用4.4.细胞内自分泌（细胞内自分泌（internal autocrineinternal autocrine）一些激素分子中没有信号肽，在细胞内一些激素分子中没有信号肽，在细胞内合成后作用与细胞本身合成后作用与细胞本身5.5.外激素外激素 从体内分泌或排出的激素（物质），通过从体内分泌或排出的激素（
5、物质），通过空气或水传播到远方，引起同种动物的行为空气或水传播到远方，引起同种动物的行为和生理效应和生理效应二、激素的高效性二、激素的高效性 很低浓度即可发挥作用，通常在很低浓度即可发挥作用，通常在 1010-2-2-10-10-6-6 g/ml g/ml 即即可发挥正常生理效应。可发挥正常生理效应。类固醇激素类固醇激素一般为一般为 1010-8-8 g/ml g/ml，PGPG(前列腺素前列腺素 )1010-9-9 g/ml g/ml，某些激素浓度在，某些激素浓度在低于生物低于生物/生化检测浓生化检测浓度下也可启动反应的进行。度下也可启动反应的进行。激素的高效性与信号放大密切相关激素的高效性
6、与信号放大密切相关三、分泌速度的不均一性三、分泌速度的不均一性 激素水平受激素水平受分泌和失活速率分泌和失活速率的控制。有的激素分泌的控制。有的激素分泌呈现呈现周期性，昼夜节律性周期性，昼夜节律性；有的是；有的是脉冲分泌脉冲分泌。这些因素。这些因素在设计分析方法时应充分考虑在设计分析方法时应充分考虑.四、专一性和亲和性四、专一性和亲和性 激素对激素对靶组织和靶器官具专一性。但有的专一性很靶组织和靶器官具专一性。但有的专一性很低。低。如睾酮如睾酮，除刺激副性器官的发育和维持第二性征，除刺激副性器官的发育和维持第二性征外，还刺激各种组织的外，还刺激各种组织的生物合成生物合成（如蛋白质的合成）（如蛋
7、白质的合成）五、激素受体和结合蛋白五、激素受体和结合蛋白 激素活性的发挥需与受体结合，受体分细激素活性的发挥需与受体结合，受体分细胞膜受胞膜受体和胞内受体体和胞内受体 激素激素活性的保持和灭活速度活性的保持和灭活速度与与激素结合蛋白质相激素结合蛋白质相关关，现已发现相当多的激素均有自己的结合蛋白，现已发现相当多的激素均有自己的结合蛋白(如如E2E2、T T、GHGH、IGFIGF、G-CSFG-CSF、TNFTNF均有自己的结合蛋白均有自己的结合蛋白)。受体的数量与进化相关受体的数量与进化相关，如人类有，如人类有384384种嗅觉种嗅觉GPCR GPCR（感知（感知384384种嗅觉分子，而小
8、鼠有种嗅觉分子，而小鼠有11941194种）。种）。受体可分成四大类受体可分成四大类-离子通道类受体离子通道类受体 -G-G蛋白偶联的受体（蛋白偶联的受体（GPCRGPCR）-与酶缔合的单跨膜受体与酶缔合的单跨膜受体 -核受体核受体另外，还有大量另外，还有大量孤儿（孤儿（主要与视觉、味觉、嗅觉主要与视觉、味觉、嗅觉相关相关）受体）受体（orphan receptor,ORorphan receptor,OR）。）。第二节第二节 激素的功能激素的功能 一、调节体液和物质代谢一、调节体液和物质代谢二、调节机体与环境的相对平衡二、调节机体与环境的相对平衡三、调节生长发育、衰老及死亡三、调节生长发育、
9、衰老及死亡四、调节生殖的功能四、调节生殖的功能一、调节体液和物质代谢一、调节体液和物质代谢1.1.调节消化道运动和消化腺分泌调节消化道运动和消化腺分泌 如如胃泌素，缩胆囊肽（胃泌素，缩胆囊肽（CCKCCK），肠促胰液），肠促胰液肽肽等，均可控制胃肠运动和唾液腺以外的消化等，均可控制胃肠运动和唾液腺以外的消化腺分泌腺分泌2.2.控制能量产生或贮存控制能量产生或贮存 参与物质的参与物质的贮存、动员、转换和利用贮存、动员、转换和利用。主要有主要有6 6种种:胰岛素、胰高血糖素、肾上腺胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素、生长素、甲状腺素和皮质醇素、生长素、甲状腺素和皮质醇3.3.控制胞外液的组成和容量控制胞
10、外液的组成和容量主要有主要有七种：七种：促肾上腺皮质激素、抗利尿素（促肾上腺皮质激素、抗利尿素（ADHADH）、）、皮质醇（皮质醇（F F）、醛固酮、降钙素、甲状旁）、醛固酮、降钙素、甲状旁腺素和血管紧张素（肽）腺素和血管紧张素（肽）二、调节机体与环境的相对平衡二、调节机体与环境的相对平衡 通过神经体液调节，由通过神经体液调节，由一系列激素共同作用一系列激素共同作用，对，对外环境变化进行适应性调节。外环境变化进行适应性调节。如来源于如来源于松果体的褪黑激素松果体的褪黑激素。光。光-暗周期转变的激暗周期转变的激素信号素信号 ,含量白昼低、黑夜高含量白昼低、黑夜高 。松果体幼年时较大，青春期后逐松
11、果体幼年时较大，青春期后逐渐变小，萎缩，钙盐沉着。渐变小，萎缩，钙盐沉着。三、调节生长发育、衰老及死亡三、调节生长发育、衰老及死亡 生长发育的研究表明，生长期中生长发育的研究表明，生长期中GHGH远高于成年，性成熟前后远高于成年，性成熟前后类类固醇激素固醇激素差异很大，差异很大，insulininsulin、IGF-1IGF-1、IGF-IIIGF-II,某些某些激素与衰老激素与衰老和死亡和死亡有关。有关。如如核因子核因子 Y Y（nuclear factor Y,nuclear factor Y,NF-YNF-Y;也称也称 CCAAT box CCAAT box binding factor
12、,binding factor,CBFCBF）使细胞不能进入使细胞不能进入 S S期期，从而使，从而使细胞衰老。细胞衰老。早老蛋白早老蛋白1 1（presenilinpresenilin，PS1PS1）增加）增加tautau蛋白的磷酸化，蛋白的磷酸化，与与阿尔茨海默氏症相关，对记忆的形成也十分重要阿尔茨海默氏症相关，对记忆的形成也十分重要。p16INK4ap16INK4a(也称也称Inhibitor of CDK4)Inhibitor of CDK4)与干细胞衰老调控密切相关与干细胞衰老调控密切相关NatureNature2006.10.2006.10.三篇文章三篇文章）.Bcl-2 Bcl-
13、2（B cell lymphoma/lewkmia-2B cell lymphoma/lewkmia-2）家族）家族是是细胞凋亡的细胞凋亡的关键调节因子关键调节因子。四、调节生殖功能四、调节生殖功能 如从如从配子的产生、发育、成熟，妊娠的识别配子的产生、发育、成熟，妊娠的识别（如滋养层蛋（如滋养层蛋白：白：oTP-1oTP-1、bTP-1bTP-1、pTP-1pTP-1）、）、建立和维持，乃至分娩和泌乳建立和维持，乃至分娩和泌乳均在激素的调控下完成，从而保证了物种的繁衍。均在激素的调控下完成，从而保证了物种的繁衍。如如PGPG、E2E2、P4 P4、FSHFSH（卵泡的发育）、（卵泡的发育）、
14、LHLH（卵泡成熟和排（卵泡成熟和排卵），卵），PMSGPMSG（pregnant more serum gonadotropinpregnant more serum gonadotropin）。）。第三节第三节 激素的分类激素的分类一、据来源分类一、据来源分类二、据化学本质分类二、据化学本质分类一、据来源分类一、据来源分类 下丘脑下丘脑垂体垂体甲状腺甲状腺肾上腺肾上腺胰腺胰腺肾肾睾丸睾丸根据合成分泌器根据合成分泌器官和部位可分为官和部位可分为 12 12 类类1.1.下丘脑激素下丘脑激素 丘脑促腺垂体丘脑促腺垂体 激素激素（10 10 种，种，促激素）促激素）丘脑促腺垂体激素丘脑促腺垂体激
15、素(10(10种种)促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素释放激素释放激素 （CRHCRH）促甲状腺激素促甲状腺激素释放激素释放激素 （TRHTRH）生长激素生长激素释放激素释放激素 （GHRHGHRH）生长激素抑制激素生长激素抑制激素 （GHIHGHIH）促乳激素促乳激素释放激素释放激素 （PRHPRH）促乳激素抑制激素促乳激素抑制激素 （PIRHPIRH）促黑激素促黑激素释放激素释放激素 （MRHMRH）促黑激素抑制激素促黑激素抑制激素 （MRIHMRIH）促黄体生成激素促黄体生成激素释放激素释放激素 （LHRHLHRH）促黄体生成激素抑制激素促黄体生成激素抑制激素 （LHIHLHIH）促卵泡激
16、素促卵泡激素释放激素释放激素 （FSHRHFSHRH）LHRHLHRH和和FSHRHFSHRH统称为统称为促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素 （GnRHGnRH）下丘脑激素受下丘脑激素受神经递质神经递质的调控的调控在中枢神经系统（在中枢神经系统（CNSCNS）中，突触传递最重要的方式）中，突触传递最重要的方式是神经化学传递。是神经化学传递。下丘脑下丘脑-神经垂体激素（垂体后叶神经垂体激素（垂体后叶）抗利尿素（抗利尿素（Antidiuretic Hormone,ADHAntidiuretic Hormone,ADH）、催产）、催产素（素（oxytocin,OToxytocin,OT）神经垂体不
17、含腺体细胞，不能合成激素。神经垂体不含腺体细胞，不能合成激素。所谓的所谓的神经垂体激神经垂体激素素是是指在下丘脑视上核、室旁核产生而贮存于神经垂体的升压指在下丘脑视上核、室旁核产生而贮存于神经垂体的升压素（抗利尿激素）与催产素，素（抗利尿激素）与催产素，在适宜的刺激作用下，这两种激在适宜的刺激作用下，这两种激素由神经垂体释放进入血液循环。素由神经垂体释放进入血液循环。下丘脑神经肽下丘脑神经肽 P P物质（物质（substance P,substance P,SPSP）、神经降压肽）、神经降压肽（neurotensin,neurotensin,NTNT）2.2.腺垂体激素腺垂体激素肽类：肽类：促
18、肾上腺激素促肾上腺激素（Adrinocorticotrphic HormoneAdrinocorticotrphic Hormone，ACTHACTH）脂肪酸释放激素脂肪酸释放激素（lipotrophic hormonelipotrophic hormone，LPHLPH）促黑激素促黑激素（-Melanocyte stimulating Hormone,-Melanocyte stimulating Hormone,MSHMSH）蛋白类蛋白类:生长激素生长激素（Growth Hormone,Growth Hormone,GHGH），），催乳素催乳素（prolactin,prolactin,PR
19、LPRL）糖蛋白类：糖蛋白类：促黄体激素促黄体激素（luteinizinghormone,luteinizinghormone,LHLH）促卵泡激素促卵泡激素（Follicle Stimulating Hormone,Follicle Stimulating Hormone,FSHFSH）3.3.甲状腺素甲状腺素甲状腺素（甲状腺素（Thyrotrophin,Thyrotrophin,T4T4）三碘甲状原氨酸三碘甲状原氨酸(T3T3）降钙素（降钙素（Calcitonin,Calcitonin,CTCT）（核受体，可形成同（核受体，可形成同/异二聚体，与异二聚体，与辅激活蛋白互作调节基因表达）辅激
20、活蛋白互作调节基因表达）4.4.甲状旁腺素（甲状旁腺素（parathyroid hormone,parathyroid hormone,PTHPTH）5.5.肾上腺素肾上腺素髓质髓质：肾上腺素肾上腺素(adrenalin)(adrenalin)、去甲肾上腺素（、去甲肾上腺素（noradrenaline,noradrenaline,NAD)NAD)、多巴胺（、多巴胺（DopamineDopamine），统称），统称儿茶酚激素儿茶酚激素。皮质：皮质：糖皮质激素（糖皮质激素（glucocorticoidglucocorticoid）醛固酮（醛固酮（aldosterone aldosterone）睾丸
21、：睾丸：睾酮（睾酮（testosterone,Ttestosterone,T）二氢睾酮（二氢睾酮（DihydrotestosteroneDihydrotestosterone，DHTDHT）卵巢：卵巢：雌激素（雌激素（estrogen,E2estrogen,E2）黄体：黄体：孕酮（孕酮（estradiol,P4estradiol,P4）6.6.性腺激素性腺激素7.7.胎盘激素胎盘激素绒毛膜促性腺激素（绒毛膜促性腺激素（Human Chorionic Human Chorionic Gonadotropin Gonadotropin，HCGHCG）胎盘促乳素（胎盘促乳素（placenta lac
22、togenplacenta lactogen，PLPL）孕酮（孕酮（P4P4）8.8.胰岛激素胰岛激素-细胞：细胞：胰高血糖素胰高血糖素 -细胞：细胞：胰岛素胰岛素-细胞：细胞：促生长激素促生长激素 抑制素抑制素9.9.胸腺激素胸腺激素 胸腺（胸腺（thymusthymus）是重要的淋巴器官，造血器官）是重要的淋巴器官，造血器官。与免疫紧密相关，分泌与免疫紧密相关，分泌胸腺激素及激素类物质胸腺激素及激素类物质。胸腺素胸腺素 F5 F5：12 12 种主要成分、种主要成分、20 20 多种次要成分多种次要成分胸腺素胸腺素 a1 a1：从从 F5 F5 中分离到中分离到胸腺素胸腺素3 3、4 4、
23、7 7：从从 F5 F5 中分离到中分离到 胸腺生成素胸腺生成素 I I，：Goldstein 1975 Goldstein 1975 年分离。年分离。血清胸腺因子：血清胸腺因子：具胸腺素活性，首先从猪血清中分离。具胸腺素活性，首先从猪血清中分离。泛素泛素(Ubiquitin):(Ubiquitin):GoldsteinGoldstein从胸腺得到，但分布广泛。从胸腺得到，但分布广泛。胸腺体液因子（胸腺体液因子（THFTHF）胸腺降钙因子胸腺降钙因子 T1T1，T2 T2 10.10.前列腺素（前列腺素（prostaglandin,PGprostaglandin,PG）前列烷酸的衍生物，脂肪酸
24、激素前列烷酸的衍生物，脂肪酸激素，可分若干型，其中，可分若干型，其中 PGAPGA、PGBPGB、PGEPGE、PGFPGF、PGI PGI 最重要。最重要。溶黄体作用（如溶黄体作用（如PGF2PGF2），心血管收缩与休克，血小板、呼），心血管收缩与休克，血小板、呼吸、胃肠系统、神经系统、皮肤炎症吸、胃肠系统、神经系统、皮肤炎症 以及与癌、内分泌代谢等以及与癌、内分泌代谢等均有作用。均有作用。11.11.消化道激素消化道激素 胃泌素胃泌素促胰液素促胰液素缩胆囊肽（缩胆囊肽（CCKCCK）抑胃多肽（抑胃多肽（GIPGIP）12.12.外激素外激素皮肤、唾液、排泄物等传播，皮肤、唾液、排泄物等传播
25、，如昆虫性诱素如昆虫性诱素二、据化学本质分类二、据化学本质分类1.1.含含 N N 激素激素（蛋白、多肽、氨基酸衍生物）（蛋白、多肽、氨基酸衍生物）2.2.类固醇激素类固醇激素 （如性激素）（如性激素）3.3.脂肪酸类激素脂肪酸类激素（前列腺素）（前列腺素）1.1.含含N N激素激素胺类胺类:儿茶酚、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺儿茶酚、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺氨基酸衍生物氨基酸衍生物:甲状腺素甲状腺素 (T4)(T4)、三碘甲状腺氨基、三碘甲状腺氨基 酸酸 (T3)(T3)肽类：肽类：抗利尿素抗利尿素(ADH)(ADH)、催产素、催产素(OT)(OT)、促黑素、促黑素(MSH)(MSH
26、)蛋白类蛋白类:胰岛素、胰岛素、GHGH、PLPL、ACTHACTH、CRHCRH、CCKCCK等等糖蛋白类：糖蛋白类：FSHFSH、LHLH、HCGHCG、TSHTSH、PMSGPMSG 2.2.类固醇激素类固醇激素E2E2、P4P4、T T、F F（肾上腺皮质激素）（肾上腺皮质激素）3.3.脂肪酸类激素脂肪酸类激素前列腺素（前列腺素（PGPG）分八类，还有很多亚类。）分八类，还有很多亚类。第四节、第四节、激素受体激素受体作用机理作用机理 激素循环于血液中，尽管可以与任何细胞接触，但激素循环于血液中，尽管可以与任何细胞接触，但它只能被靶细胞捕获，这是因为靶组织有识别不同激素它只能被靶细胞捕获
27、，这是因为靶组织有识别不同激素的受体。激素受体可分为的受体。激素受体可分为胞内受体胞内受体和和细胞膜受体。细胞膜受体。通常通常类固醇受体类固醇受体在细胞质中，在细胞质中，甲状腺素受体在细胞甲状腺素受体在细胞核内，核内，而而肽类、蛋白类和氨基酸衍生物激素的受体在细肽类、蛋白类和氨基酸衍生物激素的受体在细胞膜胞膜上。上。一、细胞内受体（即核受体）一、细胞内受体（即核受体）类固醇类激素类固醇类激素为脂溶性的小分子化合物，能穿过细胞膜。故为脂溶性的小分子化合物，能穿过细胞膜。故类固醇激素受体类固醇激素受体在细胞内均一分布在细胞内均一分布。这类受体这类受体多为反式作用因子多为反式作用因子，当与相应配体结
28、合后，能与，当与相应配体结合后，能与DNADNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。的顺式作用元件结合，调节基因转录。配体包括：配体包括：类固醇激素、类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等。甲状腺素和维甲酸等。给鼠注射生理剂量的给鼠注射生理剂量的H3H3雌二醇雌二醇，该激素，该激素选择性地浓积在生殖选择性地浓积在生殖器官器官中。因为靶组织中含有与激素亲和力很高的受体中。因为靶组织中含有与激素亲和力很高的受体(kd=10(kd=10-9-9 1010-10-10 Mol/L)Mol/L)。核受体的基本功能区核受体的基本功能区 除孕酮外，除孕酮外，其它其它类固醇激素类固醇激素的受体都是的受体都是均一的亚基均
29、一的亚基，而，而孕酮孕酮受体则由两个不同亚基受体则由两个不同亚基等量组合成多聚体。等量组合成多聚体。如鸡输卵管如鸡输卵管孕酮受体孕酮受体为为6S6S和和8S8S两种，两种，A A亚基亚基分子量分子量79,00079,000，B B亚基亚基为为108,000108,000。A A亚基与裸亚基与裸DNADNA结合结合，B B亚基与染色质的非组亚基与染色质的非组蛋白结合。蛋白结合。单独单独A A亚基亚基可促进转录，而浓度需比二聚体高可促进转录，而浓度需比二聚体高10-15 10-15 倍，倍，B B亚基亚基不能单独促进转录。不能单独促进转录。每个细胞每个细胞有类固醇受体有类固醇受体1.5-21.5-
30、2万万个，只需个，只需1000-30001000-3000个受体复个受体复合物合物与与DNADNA结合便可出现结合便可出现生理效应生理效应，受体可以再循环。，受体可以再循环。二、细胞膜受体二、细胞膜受体特点：特点：与类固醇激素不同，与类固醇激素不同，含含N N激素激素基本不基本不进入细胞进入细胞，通过细胞膜受体作用，激素，通过细胞膜受体作用，激素与受体的结合是与受体的结合是特异的、可逆的，特异的、可逆的，3737即可达到结合稳态即可达到结合稳态.生理效应相似的激素，可以作用于同一膜受体。生理效应相似的激素，可以作用于同一膜受体。（如胰岛素和（如胰岛素和IGFIGF、LHLH和和HCGHCG），
31、但多数激素作用于各自的特异受体），但多数激素作用于各自的特异受体.一个细胞含一个细胞含2-102-10万个膜受体万个膜受体，1-5%1-5%受体与激素结合即可出现受体与激素结合即可出现生理效应生理效应；20-25%20-25%结合即可达到最大结合即可达到最大.细胞膜受体的数目不是固定不变细胞膜受体的数目不是固定不变的，的，受激素浓度和细胞代谢的受激素浓度和细胞代谢的影响，使受体数增加影响，使受体数增加的称的称上升调节（上升调节（UP regulationUP regulation），使受体，使受体数下降的称数下降的称下降调节（下降调节（down regulationdown regulatio
32、n）.受体间可产生协同效应受体间可产生协同效应，即，即部分受体与激素结合后，可影响邻部分受体与激素结合后，可影响邻近受体与激素的亲和力近受体与激素的亲和力，这种作用称，这种作用称协同作用协同作用.使亲和力使亲和力称称正协同作用正协同作用 ，使亲和力，使亲和力称称负协同作用负协同作用.当细胞膜当细胞膜受体数目受体数目，与，与激素亲和力激素亲和力同时并存时同时并存时，即，即发生发生对内、外源激素不敏感和生理最大效应对内、外源激素不敏感和生理最大效应的现象的现象，这种现象称为，这种现象称为激素对（抵）抗。激素对（抵）抗。（如糖尿病因：如糖尿病因：靶细胞受体减少、亲和力下降和受体抗体；血靶细胞受体减少
33、、亲和力下降和受体抗体；血液胰岛素抵抗物质；胰岛液胰岛素抵抗物质；胰岛细胞功能障碍）。细胞功能障碍）。激素的作用是激素的作用是短暂的短暂的，过量或持续刺激过量或持续刺激会产生不良影响，也易会产生不良影响，也易产生产生激素对抗激素对抗，必须，必须迅速终止激素作用迅速终止激素作用，即，即激素激素-受体复合物受体复合物的的灭活、隔离和再循环灭活、隔离和再循环。方法是。方法是内化作用内化作用(internalization(internalization）.（一）细胞膜受体的分类（一）细胞膜受体的分类离子通道受体离子通道受体G G蛋白偶联的受体蛋白偶联的受体酶偶联受体酶偶联受体1.G1.G蛋白偶联的受
34、体蛋白偶联的受体结构共同点：结构共同点：通过激活通过激活G G蛋白三联体，蛋白三联体，间接地调节质膜内的靶蛋白间接地调节质膜内的靶蛋白活性（如活性（如ACAC）.受体：受体：胞外、跨膜和胞内胞外、跨膜和胞内三三个结构域，跨膜结构域多由个结构域，跨膜结构域多由七个跨膜区段七个跨膜区段组成。组成。与这类与这类受体相关的激素：受体相关的激素：5-HT5-HT、腺苷、高血糖素、血、腺苷、高血糖素、血管紧张肽、速激肽、管紧张肽、速激肽、LRHLRH、TRH TRH 等等.2 2、离子通道受体、离子通道受体结构特点：结构特点：多亚基组成多亚基组成，亚基有，亚基有胞外、胞外、胞内和跨膜胞内和跨膜结构域，亚基
35、的某些区段结构域，亚基的某些区段共同构成共同构成离子通道离子通道，亚基都，亚基都有数个跨有数个跨膜区段膜区段。受体与激素结合后，导致受体与激素结合后，导致离子通道开放离子通道开放，促进，促进细胞内、外离细胞内、外离子的跨膜流动子的跨膜流动，产生去极化产生去极化。相关的激素类物质：相关的激素类物质：GluGlu、GABAGABA、GlyGly、阳离子、阴离子。、阳离子、阴离子。乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体静息静息 化学系统化学系统活化化学系统活化化学系统静静息息 激激发发 不敏感不敏感 葡萄糖通道葡萄糖通道肌细胞内由胰岛素调节的葡萄糖转运肌细胞内由胰岛素调节的葡萄糖转运胰岛素上升，囊泡移动并与质膜融
36、合胰岛素上升，囊泡移动并与质膜融合胰岛素下降，泡吞使葡萄胰岛素下降，泡吞使葡萄糖转运蛋白糖转运蛋白 重新移到囊泡重新移到囊泡3 3、酶偶联受体、酶偶联受体酶偶联受体（酶偶联受体（enzyme-linked receptorsenzyme-linked receptors），），两种类型：两种类型：受体一旦激活就具有酶催化活性（如受体一旦激活就具有酶催化活性（如ErbBErbB）；）；受体没有酶活性，与配体结合后将酶激活。受体没有酶活性，与配体结合后将酶激活。这类受体称：这类受体称：受体受体Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶或受体蛋白激酶或受体TyrTyr蛋白激酶蛋白激酶。如。如InsIns、
37、EGFEGF、POGFPOGF和和CSF-1CSF-1等等生长因子受体。生长因子受体。表皮生长因子受体活化表皮生长因子受体活化 如如Ins:Ins:由由胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域组成，组成，与配体结合后与配体结合后形成二聚体形成二聚体。胰岛素受体活化胰岛素受体活化第五节第五节 激素作用的信号调控激素作用的信号调控 G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体是是最大的细胞表面受体家族最大的细胞表面受体家族，在哺乳动物中，在哺乳动物中已经发现已经发现10001000多个成员（应该有数千，小鼠嗅觉多个成员（应该有数千，小鼠嗅觉11941194）。）。G G蛋白偶联受体蛋
38、白偶联受体的发现主要采用两种方法：的发现主要采用两种方法：同源克隆（同源克隆（homology cloning homology cloning）：）：同源序列探针杂交；同源序列探针杂交；表达克隆（表达克隆（expression cloningexpression cloning）：）：从表达受体的细胞制从表达受体的细胞制备备cDNAcDNA文库，将文库，将mRNAmRNA微注射入爪蟾卵细胞微注射入爪蟾卵细胞(该卵细胞不表达该受该卵细胞不表达该受体体)实现外源表达实现外源表达,再以配体及细胞信号特征来鉴别。再以配体及细胞信号特征来鉴别。分布最广泛的是分布最广泛的是cAMPcAMP和和Ca2+C
39、a2+信号途径信号途径 一、一、cAMPcAMP信号途径信号途径二、二、Ca2+Ca2+信号传递途径信号传递途径三、三、G G蛋白和离子通道蛋白和离子通道四、酶偶联受体介导的信号传递四、酶偶联受体介导的信号传递 一、一、cAMPcAMP信号途径信号途径 SutherlandSutherland等（等（1959 1959）发现：）发现：肾上腺素和胰高血糖素结合肾上腺素和胰高血糖素结合于肝细胞表面，并诱导胞内产生于肝细胞表面，并诱导胞内产生cAMPcAMP。正常情况下，正常情况下，胞内胞内cAMPcAMP浓度浓度小于小于1010-7-7 M M;激素作用下激素作用下,胞内胞内cAMPcAMP水平在
40、几秒钟内水平在几秒钟内改变改变5 5倍倍这种快速应答依赖于这种快速应答依赖于cAMPcAMP合成合成与降解的迅速平衡与降解的迅速平衡。ATP cAMP 5-AMPAC PDEGsGs缺陷患者缺陷患者激素的应答降低，致代谢和骨发育异常，智障等。激素的应答降低，致代谢和骨发育异常，智障等。如如肾上腺素：肾上腺素：肾上腺素与受体结合肾上腺素与受体结合 使使GsGs中发生中发生GTPGTP与与GDPGDP替换替换 GsGs使使ACAC活化活化 cAMPcAMPPKAPKA活化活化 核内核内CREBCREB磷酸化磷酸化 活化的活化的CREBCREB二聚化并与早期基因二聚化并与早期基因CRECRE元件结合
41、，调控基因转录元件结合，调控基因转录 反式作用因子反式作用因子CREBCREB (CRE-binding protein,CREB)(CRE-binding protein,CREB)可与可与立早基立早基因（因（immediate early genesimmediate early genes，IEGsIEGs）启动子中启动子中顺式作用元件顺式作用元件CRECRE（cAMP response element)cAMP response element)结合，调控其表达结合，调控其表达。PKAPKA使使CREBCREB的的SerSer磷酸化而活化，磷酸化而活化，CREB2CREB2是是CREB
42、1CREB1的天然抑制剂。的天然抑制剂。cAMPcAMP产生的效应是短暂的，这对于调节细胞代谢很重要。产生的效应是短暂的，这对于调节细胞代谢很重要。所以，被所以，被PKAPKA磷酸化磷酸化的蛋白质必须的蛋白质必须去磷酸化去磷酸化。去磷酸化去磷酸化有有4 4种种SerSerThrThr蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶:包括包括蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶(protein phosphatases)-I-I、IIAIIA、IIBIIB和和IICIIC。除少数除少数IICIIC外，其他蛋白磷酸酶由一个外，其他蛋白磷酸酶由一个同源催化亚基同源催化亚基和和1 1个或个或多个调节亚基组成。多个调节亚基组成。蛋白激酶和蛋白磷酸
43、酶蛋白激酶和蛋白磷酸酶的的可逆磷酸化可逆磷酸化调节蛋白质活性的平衡。调节蛋白质活性的平衡。cAMPcAMP引起的细胞应答需引起的细胞应答需数万数百万数万数百万cAMPcAMP分子。分子。因此，激素的因此，激素的信号必须放大信号必须放大，才能产生足够的，才能产生足够的cAMPcAMP。由于由于受体和受体和GsGs在质膜中易扩散，为腺苷酸环化酶在质膜中易扩散，为腺苷酸环化酶（CACA）激活，使信号放大提供了可能。）激活，使信号放大提供了可能。1 1分子分子激素激素-受体复合物受体复合物可激活可激活100100个非活性个非活性GsGs，GsGs-GTPGTP与与CACA结合而活化，可产生大量的结合而
44、活化，可产生大量的cAMPcAMP。二、二、CaCa2+2+信号传递途径信号传递途径 CaCa2+2+像像cAMPcAMP一样，也是细胞内分布广泛的信号分一样，也是细胞内分布广泛的信号分子（尤其在植物中）。子（尤其在植物中）。现已清楚，现已清楚，CaCa2+2+对糖代谢、细胞对糖代谢、细胞分泌和增生分泌和增生等具有重要作用。等具有重要作用。细胞内存在大量的细胞内存在大量的磷酸酯磷酸酯，易生成，易生成不溶的不溶的磷酸钙磷酸钙，故故胞内胞内游离的游离的Ca2+Ca2+浓度必须维持低水平浓度必须维持低水平(小于小于10-7M)10-7M)。而而胞外胞外的的Ca2+Ca2+浓度高浓度高一万倍一万倍左右
45、。左右。胞浆内钙离子来源于胞浆内钙离子来源于两个方面两个方面,即近乎无限的即近乎无限的外钙外钙内流内流和相对有限的和相对有限的内质网内质网/肌浆网肌浆网(ER/SR)(ER/SR)钙库。钙进入胞内途径主要有三钙进入胞内途径主要有三:电压门控的钙通道电压门控的钙通道(voltage operated calcium(voltage operated calcium channel,VOC)channel,VOC)、受体门控的钙通道受体门控的钙通道(receptor(receptor operatedoperatedcalcium channel,ROC)calcium channel,ROC)和
46、和钙库控制的钙通钙库控制的钙通道道(store operated calcium channel,SOC)(store operated calcium channel,SOC)。目前。目前SOCSOC的产生机理仍然不清楚。的产生机理仍然不清楚。VOCVOC和和ROCROC的特点是的特点是短暂的短暂的大量钙进入大量钙进入,而而SOCSOC则是介则是介导较小的持续钙内流。导较小的持续钙内流。胞内存在两种钙释放通道胞内存在两种钙释放通道 即即IP3IP3受体受体,RyR(ryanodine),RyR(ryanodine)受体通道受体通道,从从ER/SRER/SR钙库中释放钙。钙库中释放钙。RyRR
47、yR受体：受体：三种亚型（三种亚型（RYR1RYR1,骨骼肌；骨骼肌；RYR2RYR2,心肌；心肌；RYR3RYR3,分布分布广，主要在脑内）；广，主要在脑内）；IP3RIP3R：同四聚体，每个亚基结合一分子同四聚体，每个亚基结合一分子iP3iP3；已知；已知IP3IP3受体分受体分子含子含SISI和和SIISII2 2个片断：其中个片断：其中SISI为为45bp45bp结合位点结合位点，而，而SIISII则为则为120bp120bp的两个磷酸化部位之间调控位点的两个磷酸化部位之间调控位点；可；可剪接成剪接成a a、b b、c 3c 3个片个片段段，从而构成从而构成S+S+，Sb-Sb-，SS
48、（bCbC）-，SS（aBCaBC）-剪接型剪接型。IP3RIP3R和和RyRRyR钙信号介导的三种途径：钙信号介导的三种途径：激活激酶或转位入核激活激酶或转位入核 磷磷酸化胞浆转录因子酸化胞浆转录因子 转录因子转位入核转录因子转位入核 。目前认为：目前认为：胞内钙离子浓度胞内钙离子浓度变化主要通过变化主要通过钙调素钙调素(CaM)(CaM)而实现的。而实现的。CaMCaM的结构特征的结构特征含含30%30%的酸性氨基酸的酸性氨基酸，为结合钙提供羧基；，为结合钙提供羧基；无易氧化的无易氧化的CysCys和和TrpTrp，因而稳定、耐热；，因而稳定、耐热；不含肽链定型的不含肽链定型的HypHyp
49、，肽链具高度柔性，利于与靶蛋白结合；，肽链具高度柔性，利于与靶蛋白结合；PhePhe和和TyrTyr比值高比值高，具特异紫外吸收峰（，具特异紫外吸收峰（5 5个）个）,便于鉴定；便于鉴定；115115位三甲基赖氨酸位三甲基赖氨酸，可增加与靶酶的亲和力。，可增加与靶酶的亲和力。（一）（一）IPIP3 3和和GqGq 肌醇三磷酸（肌醇三磷酸（IPIP3 3）是是偶联细胞表面受体和内质网膜偶联细胞表面受体和内质网膜CaCa2+2+通道的第二信使分子通道的第二信使分子。肌醇磷脂（肌醇磷脂（PIPI）有两种重要的有两种重要的衍生物衍生物(PIP(PIP和和PIPPIP2 2)，它们它们定位于细胞膜的内侧
50、定位于细胞膜的内侧。活化的受体激活特异的活化的受体激活特异的G G蛋白三聚体蛋白三聚体-Gq-Gq。GqGq PLC-PLC-(磷脂酶磷脂酶C-C-,相当于相当于AC)AC)PIPPIP2 2 IPIP3 3 DAG(DAG(甘油二脂甘油二脂)+水解水解 IP3 IP3水平的负反馈调节水平的负反馈调节 胞质胞质CaCa2+2+浓度从浓度从1010-7-7MM到到1010-6-6M M 时，时，PLCPLC活性明显活性明显。哺乳动物存在哺乳动物存在4 4种磷脂酶种磷脂酶C C：PLC-PLC-,和和。除除PLC-PLC-受受酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（RTKRTK）激活外，均受激活外，均受G G蛋白
