1、平喘药的正确选择和使用平喘药的正确选择和使用平喘药的正确选择和使用1 1 哮喘和哮喘和COPDCOPD是严重影响人民健康的常见是严重影响人民健康的常见病、多发病。病、多发病。2 2 正确选择和使用药物是取得理想防治效果正确选择和使用药物是取得理想防治效果的关键。的关键。3 3 认真推广吸入给药造福千万病人。认真推广吸入给药造福千万病人。1 哮喘和COPD是严重影响人民健康的常见病、多发病1.1 1.1 患病率高患病率高1.2 1.2 病程长病程长1.3 1.3 危害大危害大1.4 1.4 在可预见的未来患病率几乎不可能下降在可预见的未来患病率几乎不可能下降全球哮喘患病率：全球哮喘患病率：1%1
2、8%，共约，共约3 3亿亿人；预计至人；预计至20252025年，新增年，新增1 1亿哮喘病患者；亿哮喘病患者；发达国家患病率：发达国家患病率：10%30%（美国、英国、澳大利亚、新西兰等）；（美国、英国、澳大利亚、新西兰等）；中国患病率：中国患病率：0.5%5%，患病率较，患病率较1010年前上升了年前上升了60%60%；儿童和老人的患病率为；儿童和老人的患病率为2%3%。u 哮喘哮喘1.1 1.1 患病率高患病率高实用儿科临床杂志实用儿科临床杂志20082008年年2 2月月,第第2323卷第卷第4 4期期,P241,P241；临床荟萃临床荟萃20062006年年5 5月月,第第2121卷
3、第卷第9 9期期,P683,P683 J Appl Clin Pediatr,Feb,2008,Vol 23,No.4,P241 J Appl Clin Pediatr,Feb,2008,Vol 23,No.4,P241；Clinical Focus,Mar,2006,Vol 21,No.9,P683Clinical Focus,Mar,2006,Vol 21,No.9,P683我国成人的哮喘患病情况我国成人的哮喘患病情况 我国部分城市成人哮喘患病率我国部分城市成人哮喘患病率0 00.20.20.40.40.60.60.80.81 11.21.21.41.4成人哮喘患病率成人哮喘患病率（%）北
4、京辽宁广东河南1.25%0.8%1.0%0.9%0 00.20.20.40.40.60.60.80.81 11.21.21.41.4%）北京辽宁广东河南0 00.20.20.40.40.60.60.80.81 11.21.21.41.4%）北京辽宁广东河南1.中华结核和呼吸杂志2005;28:809-811.2.中华结核和呼吸杂志2002;25:650-654.3.中华结核和呼吸杂志2007;30:538-540我国儿童的哮喘患病率我国儿童的哮喘患病率2000年年6月月10月，全国月，全国31省省43个城市个城市43.25万名的儿童（万名的儿童（015岁）接受调查，结果岁）接受调查，结果显示哮
5、喘患病率为显示哮喘患病率为1.97%，与，与1990年的年的1.00%相比有所增高。相比有所增高。儿童哮喘患病率（儿童哮喘患病率（%）1990年2000年中华儿科杂志2003;41:123-127.COPDCOPD患病率：患病率：全球范围全球范围 4-10%4-10%1 1 亚太地区亚太地区 6.3%6.3%2 2 中国（中国（4040岁及以上人群）岁及以上人群）8.2%8.2%3 3 u 慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病(COPD)1.Halbert RJ et al.Chest 2003,123:1684-16922.Chan-Yeung et al.Int J Tuberc Lung Dis
6、 20043.Zhong N et al.AJRCCM 2007,176(8):753-60中国中国COPD COPD 流行概况流行概况患病率患病率 （4040岁以上人群）岁以上人群）城城 市市0 0男性男性(%)(%)女性女性(%)(%)总计总计(%)(%)北京北京11.911.94.54.58.08.0上海上海10.610.63.43.46.56.5广州广州15.915.94.84.89.49.4沈阳沈阳9.59.56.06.07.47.4天津天津14.014.06.56.59.69.6重庆重庆24.424.48.18.113.813.8西安西安8.18.12.92.95.45.4总总 体
7、体12.412.45.15.18.28.21,PX Ran,et al.10th APSR 20051.2 1.2 病程长：反复发作。目前尚难彻底治愈病程长：反复发作。目前尚难彻底治愈1.3 1.3 危害大：严重影响工作、学习、生活质量危害大：严重影响工作、学习、生活质量 全球每年因哮喘损失的全球每年因哮喘损失的DALYsDALYs达达15001500万万/年，与糖尿年，与糖尿病、肝硬化及精神分裂症的损失数相近。病、肝硬化及精神分裂症的损失数相近。慢阻肺是慢阻肺是WHOWHO认定的重要的病残性疾病。全国每年认定的重要的病残性疾病。全国每年 有有100100万以上人死于慢阻肺。慢阻肺是农村万以上
8、人死于慢阻肺。慢阻肺是农村1515岁以岁以 上人群的第一死因上人群的第一死因,是是1515岁以上城市人的第四死因岁以上城市人的第四死因。慢阻肺患者肺癌、心脏缺血、骨质疏松、肌营养慢阻肺患者肺癌、心脏缺血、骨质疏松、肌营养 不良等发病明显增加。不良等发病明显增加。20002000年，年，WHOWHO估计全球有估计全球有274274万人死于万人死于COPDCOPD。19901990年，年，COPDCOPD在疾病造成的负担中位居第在疾病造成的负担中位居第1212位，预计到位，预计到20202020年将达到第年将达到第5 5位。位。在美国，在美国，COPDCOPD是第是第4 4位的死亡原因（仅次于心位
9、的死亡原因（仅次于心脏疾病、癌症和脑血管疾病）。脏疾病、癌症和脑血管疾病）。Source from GOLD20202020年年COPDCOPD死亡率预测死亡率预测COPDCOPD是全球范围内致是全球范围内致死的主要原因死的主要原因199019901263109714缺血性心脏病缺血性心脏病脑血管病脑血管病COPDCOPD下呼吸道感染下呼吸道感染肺癌肺癌交通事故交通事故结核病结核病胃癌胃癌2020202012345678WHO Global Burden of Disease study美国美国20012001年主要死亡原因年主要死亡原因All other causes of deathAll
10、 other causes of death 469,314 469,3149.9.NephritisNephritis26,29526,2958.8.Alzheimers diseaseAlzheimers disease53,67953,679 7.7.Pneumonia and influenzaPneumonia and influenza 62,12362,1236.6.DiabetesDiabetes71,25271,2525.5.AccidentsAccidents97,70797,7074.4.Respiratory Diseases(COPD)Respiratory Dise
11、ases(COPD)123,974 123,974 3.3.Cerebrovascular diseaseCerebrovascular disease (stroke)(stroke)163,601163,6012.2.CancerCancer 553,251553,2511.1.死亡原因死亡原因 人数人数Heart Disease 699,697 Source from GOLD10.10.SepticemiaSepticemia32,27532,27500.51.01.52.02.53.019651965年相对比例年相对比例 0.00.51.01.52.02.53.0 1965-1998
12、1965-19981965-19981965-19981965-199859%64%35%+163%7%冠心病冠心病中风中风其他脑血其他脑血管病管病COPD所有其所有其他死因他死因美国常见疾病死亡率年龄调整的百分比变化美国常见疾病死亡率年龄调整的百分比变化 1965-19981965-1998年年Source：NHLBI/NIH/DHHSCOPDCOPD的死亡率的死亡率COPDCOPD是中国主要致死性疾病是中国主要致死性疾病(2005(2005年数据年数据)城市居民城市居民主要疾病死亡构成主要疾病死亡构成占总死亡占总死亡数数(%)(%)农村居民农村居民主要疾病死亡构成主要疾病死亡构成占总死亡数
13、占总死亡数(%)(%)1 1恶性肿瘤恶性肿瘤22.722.7呼吸系统疾病呼吸系统疾病(主要是主要是COPD)COPD)23.523.52 2脑血管病脑血管病22.222.2脑血管病脑血管病21.221.23 3心脏病心脏病17.917.9恶性肿瘤恶性肿瘤20.120.14 4呼吸系统疾病呼吸系统疾病(主要是主要是COPD)COPD)12.612.6心脏病心脏病11.811.85 5损伤和中毒损伤和中毒8.38.3损伤和中毒损伤和中毒8.58.5中国卫生统计年鉴中国卫生统计年鉴200620061.4 1.4 在可预见的未来发病率几乎不可能下降在可预见的未来发病率几乎不可能下降u烟民队伍庞大烟民队
14、伍庞大(全国全国3.53.5亿人亿人)且趋于年轻化、女且趋于年轻化、女 性化。性化。u二手烟危害众多人群，全国有二手烟危害众多人群，全国有5.45.4亿人受影响。亿人受影响。u大气污染、室内空气污染导致空气质量下降。大气污染、室内空气污染导致空气质量下降。u挥发性有机物（挥发性有机物（VOCVOC）、烟尘等引起的光化学烟）、烟尘等引起的光化学烟雾导致地表空气中臭氧含量增加，成为哮喘、雾导致地表空气中臭氧含量增加，成为哮喘、COPDCOPD的重要诱因。的重要诱因。u生物多样性、侵入的外来生物（如豚草等）成生物多样性、侵入的外来生物（如豚草等）成为重要的气传变应源。为重要的气传变应源。2 正确选择
15、和使用药物是取得理想防治效果的关键2.1 正确选择药物正确选择药物2.2 正确选择联合应用的药物正确选择联合应用的药物2.3 正确选择给药径正确选择给药径2.4 正确选择剂型正确选择剂型2.5 正确使用药品正确使用药品2.1 2.1 正确选择药物正确选择药物GINAGINA将治疗哮喘的药分为两类将治疗哮喘的药分为两类缓解症状（缓解症状（Reliever MedicationsReliever Medications）：）：吸入短效吸入短效2 2激动剂激动剂 全身糖皮质激素全身糖皮质激素 抗胆碱药抗胆碱药 茶碱类茶碱类 口服短效口服短效2 2-激动剂激动剂2.1 2.1 正确选择药物正确选择药物
16、控制疾病（控制疾病（Controller MedicationsController Medications）：）：吸入糖皮质激素吸入糖皮质激素 白三烯白三烯 吸入长效吸入长效2 2激动剂激动剂 茶碱茶碱 色甘酸钠色甘酸钠 口服长效口服长效2 2激动剂激动剂 抗抗IgEIgE 全身皮质激素全身皮质激素 口服抗变态反应药口服抗变态反应药 其它控制治疗药以及特异性免疫治疗其它控制治疗药以及特异性免疫治疗2.1 2.1 正确选择药物正确选择药物GOLD将COPD的药物治疗分三部分：支气管扩张剂支气管扩张剂 2激动剂激动剂 抗胆碱药抗胆碱药 茶碱茶碱 联合用药联合用药 糖皮质激素糖皮质激素 其它药物其
17、它药物 1抗胰蛋白酶抗胰蛋白酶 抗菌药物抗菌药物 粘液裂解剂粘液裂解剂 抗氧剂抗氧剂 免疫调节剂免疫调节剂 止咳药止咳药 血管扩张剂血管扩张剂 麻醉药麻醉药 其它其它2.1 2.1 正确选择药物正确选择药物 医师和药师的任务就是从众多药物中选择适合于各个病人的药物。2.1.1 2激动剂1）短效2激动药(short acting 2 agonists,SABA)包括特布他林，沙丁胺醇。2）长效2激动药(Long acting 2 agonists,LABA)包括口服：班布特罗;吸入：福莫特罗，沙美特罗 2 2激动剂对各种细胞的作用激动剂对各种细胞的作用表表1 气道气道 2受体激动时的效应受体激动
18、时的效应效应细胞效应细胞效效 应应气道平滑肌气道平滑肌平滑肌松弛抑制增生，可对抗气道重塑上上 皮皮增强纤毛运动，促进Na+吸收与Cl、水的排出，增强黏液清除黏膜下腺体增加黏液细胞分泌，较浆液细胞分泌为强克拉拉细胞增强分泌，增加气道内张力胆碱能神经减少乙酰胆碱释放感觉神经减少神经肽释放气道血管血管扩张血管内皮抑制微血管裂隙，减少渗出肺泡型细胞促进表面活性物质的合成与分泌炎症细胞炎症细胞肥大细胞抑制介质释放嗜酸性粒细胞减少介质释放淋巴细胞提高细胞内cAMP水平，抑制IL-4、5合成与IL-4、5受体表达FDA Announces New Safety Controls for Long-Actin
19、g Beta Agonists,Medications Used to Treat AsthmaThe U.S.Food and Drug Administration today announced that drugs in the class of long-acting beta agonists(LABAs)should never be used alone in the treatment of asthma in children or adults.Manufacturers will be required to include this warning in the pr
20、oduct labels of these drugs,along with taking other steps to reduce the overall use of these medications.These new requirements are based on FDA analyses of clinical trials showing that use of these long-acting medicines is associated with an increased risk of severe worsening of asthma symptoms,lea
21、ding to hospitalization in both children and adults and death in some patients with asthma.The drugs involved include the single agent products Serevent and Foradil and combination medications Advair and Symbicort that also contain inhaled corticosteroids.These medications improve a patients ability
22、 to breathe freely and reduce the symptoms of asthma by relaxing muscles in the lungs airways.The FDA will now require that the product labels reflect the following:lThe use of LABAs is contraindicated without the use of an asthma controller medication such as inhaled corticosteroid.Single-agent LAB
23、As should only be used in combination with an asthma controller medication;they should not be used alone;lLABAs should only be used long-term in patients whose asthma cannot be adequately controlled on asthma controller medications;lLABAs should be used for the shortest duration of time required to
24、achieve control of asthma symptoms and discontinued,if possible,once asthma control is achieved.Patients should then be maintained on an asthma controller medication.lPediatric and adolescent patients who require a LABA in addition to an inhaled corticosteroid should use a combination product contai
25、ning both an inhaled corticosteroid and a LABA to ensure compliance with both medications.20100218nFDA 宣布对哮喘治疗药物宣布对哮喘治疗药物LABA采取新的安全性控制采取新的安全性控制20100218美国FDA 今天宣布长效2受体激动剂(LABA)这一类药物不得再单独单独用于成人和儿童哮喘的治疗。FDA要求生产商在这类药物的说明书中增加这一警示性语言，并采取其它措施减少此类药物的使用。上述新要求，主要是基于FDA对于一些临床研究的分析，这些研究显示LABA与哮喘症状严重恶化的风险增加相关，导致
26、一些成人及儿童哮喘患者因此住院甚至死亡。相关的药物包括LABA单药制剂施立稳和Foradil，以及含有吸入性皮质类固醇的复方制剂舒利迭与信必可。这些药物通过舒张气道平滑肌，帮助患者改善呼吸和减少哮喘症状。FDA要求在药品说明书中反应如下内容要求在药品说明书中反应如下内容:未使用诸如吸入性皮质类固醇等哮喘控制药物的情况下，禁用LABAs。LABAs单药制剂必须与一种哮喘控制药物联合使用；不能单独使用LABAs。只有那些控制药物效果不佳，哮喘不能得到很好控制的患者，才可以长期使用LABAs。LABAs使用持续时间应为控制哮喘症状所需的最短时间，如果可能，一旦达到哮喘控制就停用LABAs。随后继续使
27、用控制药物维持治疗。需要在吸入性皮质类固醇基础上添加LABA的儿童及青少年患者，应使用含有ICS以及LABA的联合制剂，以确保对两种药物的治疗依从性。什么叫部分激动剂什么叫部分激动剂(partial agonists)?(partial agonists)?部分激动剂是受体激动剂的一种，它对受体部分激动剂是受体激动剂的一种，它对受体的亲和力的亲和力(receptor affinity)(receptor affinity)较强，与受体结合较较强，与受体结合较牢固。但内在活性牢固。但内在活性(intrinsic activity)(intrinsic activity)很小，在与很小，在与受体结
28、合后只产生较弱的效应。与其他激动剂受体结合后只产生较弱的效应。与其他激动剂同时存在，可阻碍其他激动剂与受体结合，起同时存在，可阻碍其他激动剂与受体结合，起到拮抗激动剂的效应。到拮抗激动剂的效应。部分激动剂与完全激动剂的不同部分激动剂与完全激动剂的不同受体亲和力内在活性定向效应完全激动剂部分激动剂强强强弱明显较弱沙丁胺醇沙丁胺醇 亲水性亲水性 短作用短作用 起效快起效快微动力学微动力学福莫特罗福莫特罗 中度亲脂性中度亲脂性 长作用长作用 起效快起效快微动力学微动力学沙美特罗 亲脂性亲脂性 长作用长作用 起效慢起效慢油油/水水23000/1膜吸收膜吸收(1分钟分钟)慢吸入慢吸入(25分钟分钟)如穿
29、透上皮、支气管腔、平滑肌靶如穿透上皮、支气管腔、平滑肌靶微动力学微动力学空闲受体空闲受体(spare receptor)(spare receptor)作用强的激动剂不需要完全占领全部受作用强的激动剂不需要完全占领全部受体，即可引起最大效应，未被占领的受体即体，即可引起最大效应，未被占领的受体即称为空闲受体。有空闲受体存在，受体的调称为空闲受体。有空闲受体存在，受体的调度范围大，即使用阻断剂时仍能产生效应度范围大，即使用阻断剂时仍能产生效应。2.1.2 M-2.1.2 M-阻断剂阻断剂 异丙托溴铵等对异丙托溴铵等对M M受体无选择性，吸入后受体无选择性，吸入后支气管扩张作用大于支气管扩张作用大
30、于8 8小时。小时。噻托溴铵选择性作用于噻托溴铵选择性作用于M3M3和和M1M1受体，吸受体，吸入后支气管扩张作用超过入后支气管扩张作用超过2424小时。小时。气道气道MM胆碱受体各亚型分布胆碱受体各亚型分布 Muscarinic receptor subtypes in airways.M1 are localized to parasympathetic ganglia.M2 on postganglionic cholinergic nerve terminals inhibit the release of Ach.M3 that constrict airway smooth mus
31、cle.M1 M1、M2M2和和M3M3胆碱受体激动机制胆碱受体激动机制 M1和M3胆碱受体激动时，主要通过Gp/q蛋白，激活特异的磷脂酶C，加速磷脂酰4,5二磷酸（PIP2）转化为1,4,5三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）。IP3与气道平滑肌细胞内质网膜上IP3受体结合，促使内质网Ca2+释放，细胞内Ca2+水平升高。DAG与Ca2+协作，使蛋白激酶C（PKC）对Ca2+不敏感状态变为对Ca2+敏感状态，细胞内Ca2+升高促使PKC活性提高。M1胆碱受体激动结果导致神经节传导加速，气道平滑肌收缩等反应。M2胆碱受体通过Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶，使环磷酸腺苷（cAMP）形成减少，并能
32、关闭Ca依赖性钾通道（图7-3）。M2胆碱受体激动时，可拮抗肾上腺素受体激动药引起的气道松弛作用。选择性M2胆碱受体激动药，匹罗卡品可以拮抗肾上腺素受体激动药的气道作用。M1胆碱受体阻断药通过抑制副交感神经节的神经传递，具有一定的气道松弛作用，但作用强度较弱。哮喘病人的M2胆碱受体功能紊乱 选择性M3胆碱受体阻断药可以松弛气道平滑肌，减少粘液分泌及血管渗出等，可有明显的平喘作用，成为寻找一类新型平喘药的特点，但迄今尚未找到这类阻断药。噻托溴铵（tiotropium）可能有一定的选择作用。异丙托溴铵与氧托溴铵均为非选择性M胆碱受体阻断药，对M1、M2、M3胆碱受体均能阻断。表表.噻托溴铵与异丙托
33、溴铵受体亲和力（噻托溴铵与异丙托溴铵受体亲和力（KD）与解离）与解离t1/2比较比较KD（nM）解离解离t1/2（h）噻托溴铵噻托溴铵异丙托溴铵异丙托溴铵噻托溴铵噻托溴铵异丙托溴铵异丙托溴铵M10.0410.18314.60.11M20.0210.195 3.6 0.035M30.0140.20434.70.26The proposed 3-step algorithm(1,2,and 3;bold arrows)for treating mild,moderate,and severe chronic obstructive pulmonary disease.GOLD=Global Ini
34、tiative for Chronic Obstructive Lung Disease.Adapted from Chest,23 with permission from the American College of Chest Physicians.Tiotropium significantly increases the percentage of patients with an improvement 4 units in the total score of the SRGQ*.,Boehringer Ingelheim/Pfizer.2.1.3 2.1.3 糖皮质激素糖皮质
35、激素吸入糖皮质激素的作用：吸入糖皮质激素的作用：u抗炎抗炎 减少炎症细胞（粘膜下、痰液中），缓解气减少炎症细胞（粘膜下、痰液中），缓解气道重塑（调节道重塑（调节MMP-9/TIMP-1MMP-9/TIMP-1），减轻粘膜血管），减轻粘膜血管通透性。通透性。u降低气道反应性降低气道反应性u改善肺功能改善肺功能u降低住院、死亡风险降低住院、死亡风险u降低慢阻肺患者肺癌、心脏缺血、骨质疏松等降低慢阻肺患者肺癌、心脏缺血、骨质疏松等的发生率的发生率糖皮质激素的抗炎作用机制糖皮质激素的抗炎作用机制皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2(
36、COX-2)磷脂酶 A2NK2-受体内皮素-1脂皮素-1IL1受体拮抗剂IL-10、12受体内核酶中性肽链内切酶GCSGRE糖皮质激素反应分子糖皮质激素的二种作用机制糖皮质激素的二种作用机制 经典机制经典机制基因组机制基因组机制 (genomic mechanism)(genomic mechanism)胞内受体需要数日或周起效，持续控制气胞内受体需要数日或周起效，持续控制气道炎症道炎症 非经典机制非经典机制非基因组机制非基因组机制 (non-genomic(non-genomic mechanism)mechanism)膜受体介导的特异性作用快速起效，几分膜受体介导的特异性作用快速起效，几分
37、钟控制急性喘息、咳嗽和呼吸困难等症状钟控制急性喘息、咳嗽和呼吸困难等症状两种两种GRGR受体的比较受体的比较iGR（细胞浆激素受体细胞浆激素受体）mGR（细胞瞙激素受体细胞瞙激素受体）定 位 胞浆 细胞膜分子量 70-97 kD 97-150 kD数 量 75-90%10-25%解离常数*19.5 nM 239 nM*Scatchard 分析,地塞米松分 布 成熟细胞 未成熟细胞所以起始足剂量所以起始足剂量疗效更确切疗效更确切Powell,et al.1999 Endocrine环索奈德（环索奈德（ciclesonide,CID）本身无药理活性，必须在体内经酯酶水解成活本身无药理活性，必须在体
38、内经酯酶水解成活性成分。具有几大优点：性成分。具有几大优点：1)1)准位激活（准位激活（on-site-activitionon-site-activition）即定位在肺）即定位在肺/气气道内转化激活。道内转化激活。2)2)几乎完全首过消除，周身不良反应很少见。几乎完全首过消除，周身不良反应很少见。3)3)咽喉部沉积的是无活性的咽喉部沉积的是无活性的CIDCID，几无局部作用。，几无局部作用。4)32004)3200 g g一次吸入对血清皮质醇无影响。一次吸入对血清皮质醇无影响。临床试验，临床试验，800 800 g bidg bid对哮喘有较好疗效。对哮喘有较好疗效。影响影响ICSICS治
39、疗作用的因素治疗作用的因素 糖皮质激素受体亲和力糖皮质激素受体亲和力:亲和力愈高作用愈强亲和力愈高作用愈强 局部抗炎作用局部抗炎作用:皮肤变白试验筛选，体内验证皮肤变白试验筛选，体内验证 气道粘膜滞留率气道粘膜滞留率:滞留率愈高滞留率愈高,作用愈持久作用愈持久 水溶性水溶性:要有适当的水溶性要有适当的水溶性,水溶性较高的水溶性较高的GCsGCs起效更快起效更快 吸烟者对糖皮质激素敏感性降低吸烟者对糖皮质激素敏感性降低 HFA-MDIHFA-MDI糖皮质激素生物利用度大于糖皮质激素生物利用度大于CFC-MDICFC-MDI糖皮质激素糖皮质激素特性特性二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松 布地奈德布地奈德
40、 丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松受体亲和力受体亲和力低高极高局部抗炎局部抗炎 弱于BUD/FP强 强水溶性水溶性(mg/L)(mg/L)低(0.1)高(14)极低(0.04)气道滞留率气道滞留率最低最高高生物利用度生物利用度41%6-10%16%半衰期半衰期 *(hr)(hr)0.1/BMP 6.5 2.8 14.4分布容积分布容积(L/kg)(L/kg)1.32.74.5 (易蓄积)常见ICS药理学特性比较2.1.4 2.1.4 茶碱类茶碱类 支气管扩张剂，较低剂量时有一定抗炎作支气管扩张剂，较低剂量时有一定抗炎作用，对单用用吸入激素未控制的哮喘者可用作用，对单用用吸入激素未控制的哮喘者可用作辅助
41、药。辅助药。由于不良反应多，治疗窗窄由于不良反应多，治疗窗窄GINAGINA和和GOLDGOLD认为它的地位已为认为它的地位已为2 2激动剂取代。激动剂取代。使用时，尤其是大剂量时要注意监测不良使用时，尤其是大剂量时要注意监测不良反应及血药浓度。反应及血药浓度。2.2 正确选择联合应用的药物2.2.1 2激动剂+糖皮质激素 沙丁胺醇+丙酸倍氯松 （Becotide）沙美特罗+氟替卡松（舒利迭）糖皮质激素与2激动剂相互作用抗炎作用支气管扩张糖皮质激素受体糖皮质激素2激动剂2肾上腺素受体糖皮质激素可增强2受体的表达，2激动剂增强糖皮质激素的抗炎作用LABALABA与糖皮质激素合用的相互作用与糖皮质
42、激素合用的相互作用加速糖皮质激素加速糖皮质激素受体核内转移受体核内转移加强糖皮质激素加强糖皮质激素受体磷酸化受体磷酸化(活性活性)增强对增强对NF-k 阻遏作用阻遏作用抑制抑制IKK 磷酸化磷酸化从而抑制从而抑制NF-K 促进促进 2受体合成，数目增受体合成，数目增加加 2受体上调受体上调增强增强G蛋白蛋白a a亚基作用亚基作用抑制炎症介质抑制炎症介质(如如IL-1)拆离拆离 2受体受体拮抗糖皮质激素对拮抗糖皮质激素对气道上皮细胞凋亡气道上皮细胞凋亡的抑制作用的抑制作用糖皮质糖皮质激素激素LABA(+)(+)图图.2-激动药与糖皮质激素作用的相互关系激动药与糖皮质激素作用的相互关系.2-激动药
43、提高细胞内激动药提高细胞内cAMPcAMP水平，使蛋白激酶水平，使蛋白激酶A A（PKAPKA）激活，对糖皮质激素受体的核易位有直接作用，或可能通过）激活，对糖皮质激素受体的核易位有直接作用，或可能通过有丝分裂激活蛋白激酶（有丝分裂激活蛋白激酶（MAPKMAPK）间接作用）间接作用.GRE.GRE：糖皮质激素反应成份，：糖皮质激素反应成份，hsp 90hsp 90：热休克蛋白：热休克蛋白-90.-90.2.2 2.2 正确选择联合应用的药物正确选择联合应用的药物2.2.2 2激动剂+M-阻断剂 异丙托溴铵+沙丁胺醇（可必特）2.2.3 2激动剂+M-阻断剂+糖皮质激素 克伦特罗+异丙托溴铵+丙
44、酸倍氯松(平喘四号)2.2.4 2激动剂+茶碱+溴己铵+扑尔敏 （定喘止咳片、喘咳宁栓）2.3 2.3 正确选择给药途径正确选择给药途径2.3.1 注射：茶碱、糖皮质激素2.3.2 口服：2激动剂、茶碱、皮质激素、抗胆碱药2.3.3 茶碱栓、喘立平栓2.3.4 吸入 吸入给药是气溶胶技术与呼吸系统解剖生理特点巧妙结合，是防治哮喘、COPD的首选给药途径。2.3.4 2.3.4 吸入吸入2.3.4.1 2.3.4.1 呼吸系统的开放性、应答性和吸收性为呼吸系统的开放性、应答性和吸收性为吸入给药发挥局部及全身作用提供了解剖、生理吸入给药发挥局部及全身作用提供了解剖、生理基础基础2.3.4.2 2.
45、3.4.2 气溶胶及其特点气溶胶及其特点2.3.4.3 2.3.4.3 气溶胶被吸入后的命运气溶胶被吸入后的命运2.3.4.4 2.3.4.4 影响吸入药作用的主要因素影响吸入药作用的主要因素2.3.4.5 2.3.4.5 吸入给药的特点吸入给药的特点2.3.4.1 2.3.4.1 呼吸系统的开放性、应答性和吸呼吸系统的开放性、应答性和吸收性为吸入药物发挥局部及全身作用提供收性为吸入药物发挥局部及全身作用提供了解剖、生理基础了解剖、生理基础呼吸系统经鼻、口向外界环境开放。呼吸系统经鼻、口向外界环境开放。呼吸道弯曲、多次分级。呼吸道弯曲、多次分级。呼吸道复盖着粘液纤毛毯。呼吸道复盖着粘液纤毛毯。
46、呼吸道富含感受器、药物受体，如刺激感受呼吸道富含感受器、药物受体，如刺激感受器、器、2 2-受体、受体、M-M-胆碱受体等。胆碱受体等。肺吸收面积大肺吸收面积大,肺泡展开的总面积与小肠绒毛肺泡展开的总面积与小肠绒毛的展开总面积相当（约达的展开总面积相当（约达100m100m2 2）。）。肺泡与肺毛细血管床之间只隔两层上皮细胞、肺泡与肺毛细血管床之间只隔两层上皮细胞、药物转运距离短。药物转运距离短。心脏博出的血有一半流经肺部，能将吸收到心脏博出的血有一半流经肺部，能将吸收到 的物质迅速运至全身。的物质迅速运至全身。经筛孔吸收的药物可不经血脑屏障直接进入经筛孔吸收的药物可不经血脑屏障直接进入 大脑
47、。大脑。被吸收的药物避免了肝脏的首过作用以及胃肠被吸收的药物避免了肝脏的首过作用以及胃肠 道对药物的可能的降解作用。道对药物的可能的降解作用。2.3.4.1 2.3.4.1 呼吸系统的开放性、应答性和吸呼吸系统的开放性、应答性和吸收性为吸入药物发挥局部及全身作用提供了收性为吸入药物发挥局部及全身作用提供了解剖、生理基础解剖、生理基础2.3.4.2 2.3.4.2 气溶胶及其特点气溶胶及其特点 固体微粒或液体微滴悬浮在大气中形成的固体微粒或液体微滴悬浮在大气中形成的分散体体系叫气溶胶。分散体体系叫气溶胶。气溶胶的特点：气溶胶的特点：粒子数多粒子数多总表面积大总表面积大质量小质量小易稳定悬浮易稳定
48、悬浮易流动易流动2.3.4.3 2.3.4.3 气溶胶被吸入后的命运气溶胶被吸入后的命运 惯性嵌顿惯性嵌顿大于大于6 6粒子在鼻毛、鼻粘膜、气粒子在鼻毛、鼻粘膜、气道弯曲及分枝处被截留道弯曲及分枝处被截留 重力沉降重力沉降2-6 2-6 间的粒子在各级支气管沉间的粒子在各级支气管沉降降 布朗运动布朗运动22粒子在终末气道和肺泡弥散粒子在终末气道和肺泡弥散 受凝聚、静电、热泳、吸湿增大等作用的影响受凝聚、静电、热泳、吸湿增大等作用的影响2.3.4.3 2.3.4.3 气溶胶被吸入后的命运气溶胶被吸入后的命运综上，吸入后的粒子有综上，吸入后的粒子有3 3个不同命运：个不同命运：a)a)在传导性气道
49、被截留的粒子发挥局在传导性气道被截留的粒子发挥局部作用（支气管扩张剂、类固醇激素、抗部作用（支气管扩张剂、类固醇激素、抗感染药等），随粘液纤毛毯运送至咽喉部感染药等），随粘液纤毛毯运送至咽喉部,或被咳嗽吐出，或被吞咽进胃。或被咳嗽吐出，或被吞咽进胃。2.3.4.3 2.3.4.3 气溶胶被吸入后的命运气溶胶被吸入后的命运 b)b)在终末气道及肺泡被截留的粒子发挥局部在终末气道及肺泡被截留的粒子发挥局部及全身作用（弹性酶抑制剂、表面活性剂替代品及全身作用（弹性酶抑制剂、表面活性剂替代品等）可能被肺吸收，不能被肺吸收的粒子可能被等）可能被肺吸收，不能被肺吸收的粒子可能被巨噬细胞吞噬，亦可能由纤毛运
50、动转运至上呼吸巨噬细胞吞噬，亦可能由纤毛运动转运至上呼吸道，滞留在局部的粒子会对局部产生刺激，反复道，滞留在局部的粒子会对局部产生刺激，反复的刺激可导致肺泡间隔增厚，形成间质性肺炎。的刺激可导致肺泡间隔增厚，形成间质性肺炎。c)c)未被呼吸系统截留、吸收的粒子可随呼气未被呼吸系统截留、吸收的粒子可随呼气呼出体外。呼出体外。2.3.4.3 2.3.4.3 气溶胶被吸入后的命运气溶胶被吸入后的命运肺吸收的机制包括肺吸收的机制包括:u被动弥散被动弥散 紧密结合紧密结合 （亲水性）（亲水性）脂质双层脂质双层 （亲脂性）（亲脂性）u溶剂拖曳溶剂拖曳(梯度梯度)u受体介导受体介导 非特异性非特异性 特异性
