1、第第12章章弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血 disseminated intravascular coagulation(DIC)n 概述n 病因和发病机制n 诱发因素n 分期分型n 机能代谢变化-临床表现概念：致病因子激活凝血系统血液凝固性微血栓形成凝血因子血小板激活纤溶系统血液凝固性出血微循环障碍休克器官功能障碍微血管病性溶血性贫血内凝系统内凝系统外凝系统外凝系统（传统通路）（传统通路）（选择通路）（选择通路）血液凝固机制血液凝固机制凝血旁路凝血旁路凝血过程三个阶段：凝血过程三个阶段：内凝途径内凝途径 外凝途径外凝途径 凝血活酶形成凝血活酶形成 （a PL Ca2+）反馈性加速凝血酶原反
2、馈性加速凝血酶原 向凝血酶的转化向凝血酶的转化 凝血酶生成凝血酶生成 诱导血小板的不可逆聚集诱导血小板的不可逆聚集 激活激活、III 激活纤溶酶原，增强激活纤溶酶原，增强 纤溶系统活性纤溶系统活性 纤维蛋白生成纤维蛋白生成DIC病因病因如内毒素等如内毒素等a激肽释放酶原激肽释放酶原纤溶酶纤溶酶 激肽释放酶激肽释放酶激肽原激肽原 激肽激肽 低血压低血压激肽的激活激肽的激活af激肽释放酶原激肽释放酶原激肽释放酶激肽释放酶激肽原激肽原 激肽激肽纤溶酶原活纤溶酶原活 纤溶酶原纤溶酶原 化素原化素原 活化素活化素纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶纤维蛋白（原）纤维蛋白（原）FDPC1 C1aC3 C3a凝血
3、系统凝血系统激肽系统激肽系统纤溶系统纤溶系统补体系统补体系统凝血、纤溶、补体和激肽系统之间的关系凝血、纤溶、补体和激肽系统之间的关系凝血抗凝血1.内源性凝血系统内源性凝血系统（因子激活开始）因子激活开始）2.外源性凝血系统外源性凝血系统（TF因子激活开始）因子激活开始）3.旁路途径旁路途径1.完整的血管内皮；完整的血管内皮；2.血流速度相对较快血流速度相对较快；3.单核吞噬系统作用；单核吞噬系统作用；4.生理性抗凝物质；生理性抗凝物质；5.纤溶系统。纤溶系统。DIC的本质是什么？凝血功能异常 血液凝固性先升高-表现为微血栓形成；再转变为血液凝固性降低-表现为出血DIC的病因一、急性感染一、急性
4、感染1.细菌：革兰氏阴性菌（脑膜炎球菌、大肠杆菌、绿脓细菌：革兰氏阴性菌（脑膜炎球菌、大肠杆菌、绿脓 杆菌、变形杆菌）；杆菌、变形杆菌）；革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌、溶血性链球革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌、溶血性链球 菌等）。菌等）。2.病毒：流行性出血热、急性重症病毒性肝炎等。病毒：流行性出血热、急性重症病毒性肝炎等。3.立克次体：斑疹伤寒。立克次体：斑疹伤寒。4.其它：恶性疟疾、黑热病、重度霉菌病。其它：恶性疟疾、黑热病、重度霉菌病。三、妇产科疾病三、妇产科疾病 羊水栓塞、胎盘早期剥离、死胎滞留、感染流产羊水栓塞、胎盘早期剥离、死胎滞留、感染流产四、恶性肿瘤四、恶性肿瘤转移性癌、肉瘤、恶
5、性淋巴瘤、白血病转移性癌、肉瘤、恶性淋巴瘤、白血病五、休克及其他五、休克及其他肾小球肾炎、肝硬化、大动脉瘤等肾小球肾炎、肝硬化、大动脉瘤等二、大量组织损伤二、大量组织损伤 严重创伤（挤压伤、烧伤、冻伤）严重创伤（挤压伤、烧伤、冻伤）大手术（体外循环、器官移植、人工瓣膜置换、大手术（体外循环、器官移植、人工瓣膜置换、门脉高压分流术等）门脉高压分流术等）发病机制发病机制血管壁、血浆蛋白、血小板中任何一个部分的改血管壁、血浆蛋白、血小板中任何一个部分的改变足够严重时，均有可能产生变足够严重时，均有可能产生DICDIC一、血管内皮细胞受损，激活一、血管内皮细胞受损，激活，启动内凝系统，启动内凝系统启动
6、步骤：启动步骤：因子活化因子活化 原原 因：异物入血，激活因：异物入血，激活 VEC损伤，胶原暴露，激活损伤，胶原暴露，激活 机机 制：制：1）固相激活固相激活：因子因子与表面带负电荷的物质接触，与表面带负电荷的物质接触，其精氨酸上的胍基构型改变，活性部位丝氨酸残基暴露其精氨酸上的胍基构型改变，活性部位丝氨酸残基暴露而被激活，称为固相激活。而被激活，称为固相激活。（例如，内毒素的脂多糖，体外的试管壁等）（例如，内毒素的脂多糖，体外的试管壁等）2）液相激活液相激活：液相激活又称酶液相激活又称酶 性激活，性激活，和和a在在激肽释放酶、纤溶酶或胰蛋白酶等可溶性蛋白水解酶作激肽释放酶、纤溶酶或胰蛋白酶
7、等可溶性蛋白水解酶作用下，生成用下，生成a和碎片和碎片f，称液相激活。，称液相激活。PK、HMW-K PK、HMW-K （a)负电荷负电荷PK KKa、f、a（正反馈）（正反馈）注：注：细菌、病毒、螺旋体，持续的缺血、缺氧、酸中毒，细菌、病毒、螺旋体，持续的缺血、缺氧、酸中毒，抗原抗体复合物以及内毒素在一定条件下均可损伤血管抗原抗体复合物以及内毒素在一定条件下均可损伤血管内皮细胞。内皮细胞。一方面暴露内皮下胶原，激活内凝途径；一方面暴露内皮下胶原，激活内凝途径；另一方面内皮细胞损伤，暴露或表达组织因子，也同时启另一方面内皮细胞损伤，暴露或表达组织因子，也同时启动外凝途径。动外凝途径。二、二、组
8、织严重破坏，大量组织因子入血，启组织严重破坏，大量组织因子入血，启动外凝系统动外凝系统1.启动步骤：组织因子（启动步骤：组织因子（tissue factor,TF）释放）释放,并与并与因子结合。因子结合。2.原因：组织损伤释放原因：组织损伤释放TF VEC损伤表达损伤表达TF（感染等）（感染等）组织因子（组织因子（TFTF）：由由263263个氨基酸残基构成的跨膜个氨基酸残基构成的跨膜糖蛋白糖蛋白 组织组织 组织因子活性（组织因子活性（/mg）肝脏肝脏 10 肌肉肌肉 20 脑脑 50 肺脏肺脏 50 胎盘蜕膜胎盘蜕膜 2000 为什么产妇容易发生为什么产妇容易发生DICDIC？常见于：常见于
9、：1.产科意外：约占产科意外：约占DIC病例的病例的8.620%见于：羊水栓塞、胎盘早剥、宫内死胎等，其中见于：羊水栓塞、胎盘早剥、宫内死胎等，其中羊水栓塞最为常见羊水栓塞最为常见2.外科手术及外伤：约占外科手术及外伤：约占12.715%见于：胃、肠、肾脏、胆道等手术，大面积烧伤，见于：胃、肠、肾脏、胆道等手术，大面积烧伤，挤压综合征挤压综合征3.肿瘤组织大量破坏：约占肿瘤组织大量破坏：约占2028.3%多发生于癌肿晚期，临床表现以慢性型为主。可多发生于癌肿晚期，临床表现以慢性型为主。可见于前列腺、肺、肾、乳腺、胰腺、胆道等癌肿，以见于前列腺、肺、肾、乳腺、胰腺、胆道等癌肿，以广泛转移者诱发广
10、泛转移者诱发DIC4.感染性疾病感染性疾病机制：aa a TF Ca2+aa(+)(+)传统通路传统通路选择通路选择通路aa激活激活因子的活性可因因子的活性可因TFTF的有无相差的有无相差4000040000倍倍组织损伤组织损伤三、血小板被激活，血细胞大量破坏三、血小板被激活，血细胞大量破坏1.血小板被激活血小板被激活血小板在凝血过程中的作用血小板在凝血过程中的作用 血小板的生理特性：粘附，聚集，释放血小板的生理特性：粘附，聚集，释放 激活的血小板提供磷脂表面、与凝血因子的结合、释激活的血小板提供磷脂表面、与凝血因子的结合、释放颗粒内容物，加速凝血过程。放颗粒内容物，加速凝血过程。原因：血管内
11、皮细胞损伤原因：血管内皮细胞损伤 机制：血小板激活机制：血小板激活 粘附，聚集，释放粘附，聚集，释放胶原胶原 vWF 血小板血小板Gpb 血小板黏附并被激活血小板黏附并被激活 表达血表达血小板膜糖蛋白小板膜糖蛋白 Gpb/a+纤维蛋白原纤维蛋白原+Gpb/a（Gpb/a)（搭桥作用，使血小板聚集）（搭桥作用，使血小板聚集）血小板结构血小板结构 血小板细胞骨架蛋白再构筑血小板细胞骨架蛋白再构筑表达表达“配体诱导的结合部位配体诱导的结合部位”（血小板扁平，伸展）（血小板扁平，伸展）表面出现磷脂酰丝氨酸表面出现磷脂酰丝氨酸 或肌醇磷脂或肌醇磷脂 结合结合、等等 （带负电荷磷脂）（带负电荷磷脂）凝血因
12、子在血小板磷脂表面被浓缩、局限凝血因子在血小板磷脂表面被浓缩、局限纤维蛋白网形成纤维蛋白网形成 （网罗血细胞形成（网罗血细胞形成 凝块）凝块）血块回缩血块回缩 形成坚固血栓形成坚固血栓（血小板中肌动蛋白收缩）（血小板中肌动蛋白收缩）血小板在DIC中一般为继发性作用 RBC大量损伤的原因：异型输血，各种原因大量损伤的原因：异型输血，各种原因的溶血的溶血 2.红细胞大量破坏：红细胞大量破坏：RBC破坏破坏 释放释放ADP（血小板激活剂）（血小板激活剂）促进血小板粘促进血小板粘 附聚集附聚集 RBC膜磷脂膜磷脂局限局限、等等促发凝促发凝 血反应血反应 中性白细胞、单核细胞破坏能释放组织凝血活酶，中性
13、白细胞、单核细胞破坏能释放组织凝血活酶，促进促进DIC发展发展 3.白细胞破坏白细胞破坏 中性粒中性粒C，单核，单核C，急性早幼粒，急性早幼粒C白血病的早幼粒白血病的早幼粒C内含有丰富的内含有丰富的促凝物质促凝物质-组织因子组织因子 如：内毒素，如：内毒素，IL-1，TNF诱导中性粒诱导中性粒C表达表达TF四、促凝物质入血四、促凝物质入血1.蛇毒：如圆斑蝰蛇蛇毒、蛇毒：如圆斑蝰蛇蛇毒、锯鳞蝰蛇毒等锯鳞蝰蛇毒等 a2.急性坏死性胰腺炎：胰蛋白酶入血急性坏死性胰腺炎：胰蛋白酶入血 a 影响影响DICDIC发生发展的因素发生发展的因素一、单核巨噬细胞系统功能受损一、单核巨噬细胞系统功能受损 吞噬及清
14、除血液中的凝血酶、纤维蛋白、其他促凝物质吞噬及清除血液中的凝血酶、纤维蛋白、其他促凝物质 清除纤溶酶、纤维蛋白降解产物及内毒素清除纤溶酶、纤维蛋白降解产物及内毒素 如：内毒素休克、大剂量的应用肾上腺皮质激素如：内毒素休克、大剂量的应用肾上腺皮质激素二、肝功能严重障碍二、肝功能严重障碍合成凝血因子（合成凝血因子（、）灭活灭活a、a、a、等、等合成具有抗凝和纤溶作用的物质（合成具有抗凝和纤溶作用的物质（PC、AT-、纤溶酶原）、纤溶酶原）1.合成合成 AT-、PC、纤溶酶原减少、纤溶酶原减少2.肝细胞灭活肝细胞灭活a、a、a能力下降能力下降3.肝炎病毒等激活凝血因子肝炎病毒等激活凝血因子4.肝细胞
15、大量坏死，释放组织凝血活酶（肝细胞大量坏死，释放组织凝血活酶（TF）样物质）样物质三、血液的高凝状态三、血液的高凝状态 血液凝固性增高而抗凝功能降低的一种病理状态血液凝固性增高而抗凝功能降低的一种病理状态 1.妊娠妊娠血小板及凝血因子血小板及凝血因子（、）抗凝及纤溶物抗凝及纤溶物（AT-、t-PA、u-PA）来自胎盘的纤溶抑制物来自胎盘的纤溶抑制物（纤溶酶原活化素抑制物（纤溶酶原活化素抑制物PAI）注：纤溶酶原活化素包括注：纤溶酶原活化素包括 t-PA、u-PA 组织纤溶酶原激活物（组织纤溶酶原激活物（t-PA）几乎所有组织中都含有数量不等的几乎所有组织中都含有数量不等的t-PA，以子宫、肺、
16、前列腺、以子宫、肺、前列腺、卵巢、甲状腺和淋巴结中的含量最高卵巢、甲状腺和淋巴结中的含量最高l 产生部位：产生部位：血管内皮细胞血管内皮细胞合成合成l 功能：将纤溶酶原精功能：将纤溶酶原精561-缬缬562处肽链裂解，处肽链裂解，形成具有活性的纤形成具有活性的纤溶酶。溶酶。l 灭活：灭活：肝脏肝脏 DIC时，常伴有继发性纤溶系统激活-微血管中血栓形成，纤维蛋白沉积，致t-PA从内皮细胞释放尿激酶型纤溶酶原激活物（尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）在尿中以一种前体存在在尿中以一种前体存在（前尿激酶前尿激酶）在尿中或在提取过程中被少量蛋白分解酶如胰蛋白酶、激肽释放在尿中或在提取过程中被少量蛋白分解
17、酶如胰蛋白酶、激肽释放酶分解为低分子量尿激酶和高分子量尿激酶酶分解为低分子量尿激酶和高分子量尿激酶 产生部位：泌尿生殖系产生部位：泌尿生殖系 上皮细胞上皮细胞 功能：与功能：与t-PA同同，另与，另与t-PA 有协同激活纤溶作用有协同激活纤溶作用 纤溶酶原活化剂抑制物（纤溶酶原活化剂抑制物（PAI）产生部位：血管内皮细胞产生部位：血管内皮细胞 功能：使功能：使t-PA活性活性降低降低 破坏途径：破坏途径：APC、凝血酶均可中和、凝血酶均可中和PAI2.酸中毒酸中毒 酸中毒酸中毒损伤损伤VEC启动内、外凝系统启动内、外凝系统 当当PH值值时：肝素抗凝活性时：肝素抗凝活性 凝血因子活性凝血因子活性
18、 血液高凝血液高凝 血小板聚集性血小板聚集性3.抗磷脂综合征（抗磷脂综合征（APS）血清中存在血清中存在APA（直接诱发血液高凝状态的唯一自身抗（直接诱发血液高凝状态的唯一自身抗体）体）损伤血小板和内皮损伤血小板和内皮C膜膜带负电荷磷脂暴露带负电荷磷脂暴露 血液处于血液处于抑制抑制PC活化或抑制活化或抑制APC活性活性 高凝状态高凝状态使使PS四、微循环障碍四、微循环障碍休克休克MC障碍障碍血液淤滞血液淤滞红细胞聚集、血小板粘附红细胞聚集、血小板粘附 酸中毒及内皮细胞损伤酸中毒及内皮细胞损伤 肝、肾血供肝、肾血供凝血、纤溶产物清除凝血、纤溶产物清除五、纤溶过度抑制五、纤溶过度抑制 纤溶蛋白溶解
19、系统活性受抑纤溶蛋白溶解系统活性受抑微血栓不易分解微血栓不易分解促进促进DIC的形成的形成见于：不恰当地应用见于：不恰当地应用EACA、PAMBA典型DIC的3个时期 高凝期高凝期 消耗性低凝期消耗性低凝期 继发性纤溶期继发性纤溶期凝血凝血纤溶纤溶系统系统激活，激活，凝血酶凝血酶 微血栓形成微血栓形成凝血系统激活的同凝血系统激活的同时纤溶系统也被激时纤溶系统也被激活；凝血因子和血活；凝血因子和血小板消耗；小板消耗；纤溶系统继发性激纤溶系统继发性激活，纤溶酶大量生活，纤溶酶大量生成；成；FDP产生；产生；实验实验室检室检查查血液血液凝固凝固性性升高升高降低降低降低降低凝血时间凝血时间 血小板粘附
20、性血小板粘附性 血小板血小板，Fbg 凝血酶原时间延长凝血酶原时间延长凝血时间延长凝血时间延长血小板血小板 ，Fbg ,FDP，3P试验阳试验阳性性凝血酶时间延长凝血酶时间延长 急性DIC，高凝期不容易发现；消耗性低凝期和继发性纤溶亢进期可以部分交叉分型：分型：急性急性1.按发生快慢分按发生快慢分 亚急性亚急性 慢性慢性2.按代偿情况分：按代偿情况分：失代偿型失代偿型 代偿型代偿型 过度代偿型过度代偿型 凝血因子凝血因子 消耗消耗生成生成 消耗消耗=生成生成 消耗消耗生成生成 DIC程度程度 急，重急，重 轻轻 慢性慢性,恢复期恢复期 症状症状 典型典型 不明显不明显 不典型不典型 实验室检查
21、实验室检查 凝血因子凝血因子 无明显异常无明显异常 凝血因子凝血因子 DIC时的病理变化时的病理变化出血、休克、器官功能障碍、贫血一、出血一、出血机制：1.凝血物质的消耗2.纤溶系统继发激活：（1）K激活纤溶酶（2）t-PA合成和释放 （3）纤溶酶降解Fb 3.纤维蛋白降解产物（纤维蛋白降解产物（FDP）的形成）的形成 纤溶酶水解纤维蛋白原（纤溶酶水解纤维蛋白原（FbgFbg）或纤维蛋白（）或纤维蛋白（FbnFbn）产生）产生的纤维肽的纤维肽A A、纤维肽、纤维肽B B和和X X、Y Y、D D、E E及二聚体、多聚体等各及二聚体、多聚体等各种片段，称为纤维蛋白降解产物（种片段，称为纤维蛋白降
22、解产物（FDPFDP）抑制纤维蛋白多聚体的形成抑制纤维蛋白多聚体的形成 Y Y、E E碎片：抗凝血酶作用碎片：抗凝血酶作用 大部分大部分FDPFDP：抑制血小板粘附、聚集：抑制血小板粘附、聚集4.4.血管壁的损伤血管壁的损伤FDP的检查的检查 w w 血浆鱼精蛋白副凝试验血浆鱼精蛋白副凝试验（plasma protamin paracoagulation test，3P试验）试验）正常：（正常：（）DIC：（：（+）意义：检查意义：检查FDP X片段的存在片段的存在 w w D二聚体检查二聚体检查 D二聚体（二聚体（D-dimer，DD）是纤溶酶分解纤）是纤溶酶分解纤维蛋白（维蛋白（Fbn）的
23、产物）的产物 DIC诊断的重要指标诊断的重要指标，是反映是反映继发性纤溶亢进继发性纤溶亢进的重要指标的重要指标 纤维蛋白（原）纤维蛋白（原）纤维蛋白原纤维蛋白原 FDP 纤维蛋白单体纤维蛋白单体纤溶酶纤溶酶凝血酶凝血酶（X、Y、D、E）纤维蛋白单体可溶性复合物纤维蛋白单体可溶性复合物（FM+X）硫酸鱼精蛋白硫酸鱼精蛋白(或乙醇）或乙醇）FM X自我聚合自我聚合 沉淀沉淀血浆鱼精蛋白副凝试验原理血浆鱼精蛋白副凝试验原理DIC出血的临床特点：出血的临床特点：1.广泛、多个广泛、多个部位出血，不能部位出血，不能用原发疾病解释；用原发疾病解释；2.常伴有常伴有DIC的的其其 它临床表现，它临床表现，如
24、休克等；如休克等；3.常规的止血药常规的止血药无效。无效。DIC出血的发生机制出血的发生机制致病因素致病因素激活凝血系激活凝血系统统微血栓形成微血栓形成消耗血小板、消耗血小板、凝血因子凝血因子出出血血纤溶系统激活纤溶系统激活纤溶酶纤溶酶 加重血小板、加重血小板、凝血因子消耗凝血因子消耗FDP 二、休克二、休克 致病因素致病因素凝血系统激活凝血系统激活出血出血 有效循环血量有效循环血量 微血栓形成微血栓形成回心血量回心血量 心泵功能心泵功能 激肽、补体、激肽、补体、纤溶系统激活纤溶系统激活血管扩张、血管扩张、外周外周阻力阻力，通透性通透性 三、脏器功能不全三、脏器功能不全 肺肺-呼吸功能障碍呼吸
25、功能障碍 肾肾-肾功能障碍肾功能障碍 心心-心泵功能障碍心泵功能障碍 肾上腺皮质肾上腺皮质-华华-佛综合症佛综合症 垂体垂体-席汉综合症席汉综合症四、贫血四、贫血-微血管病性溶血性贫血微血管病性溶血性贫血 机制：机制：1.RBC挂在纤维蛋白丝上，不断受血流的冲挂在纤维蛋白丝上，不断受血流的冲击而引起红细胞破裂；击而引起红细胞破裂；2.红细胞变形能力下降，脆性增加红细胞变形能力下降，脆性增加防治原则防治原则一、防治原发病一、防治原发病二、改善微循环二、改善微循环 1.扩容扩容 2.解痉解痉 3.纠酸纠酸 4.抗血小板聚集抗血小板聚集三、脏器功能的保护与维持三、脏器功能的保护与维持四、重建凝血、纤
26、溶的动态平衡四、重建凝血、纤溶的动态平衡1.抗凝疗法抗凝疗法肝素肝素 指征：能迅速除去病因的指征：能迅速除去病因的DIC 原则：宜早不宜晚原则：宜早不宜晚 剂量：遵循个体化原则剂量：遵循个体化原则 无效时考虑：病因未去除、血小板因素、无效时考虑：病因未去除、血小板因素、AT-减少减少 慎用范围：慎用范围：DIC晚期继发纤亢、肝肾功能不全晚期继发纤亢、肝肾功能不全AT-在肝素治疗开始后即刻用在肝素治疗开始后即刻用AT-，但在，但在DIC后期后期伴继发纤亢时应慎用或不用。伴继发纤亢时应慎用或不用。2.DIC恢复期恢复期 酌情输新鲜血、或补充凝血因子、血小板。酌情输新鲜血、或补充凝血因子、血小板。五
27、、中医药对五、中医药对DIC的作用的作用丹参丹参 典型病例典型病例 患者，女，患者，女，29岁。因胎盘早期剥离急诊入院。岁。因胎盘早期剥离急诊入院。妊娠妊娠8个多月，昏迷，牙关紧闭，手足强直；眼球结个多月，昏迷，牙关紧闭，手足强直；眼球结膜有出血斑，身体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；膜有出血斑，身体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；血压血压10.64/6.65kPa(80/50mmHg)，脉搏，脉搏95次次/分、细速；尿分、细速；尿少。少。实验室检查（括号内是正常值）：实验室检查（括号内是正常值）：Hb70g/L（110150），），RBC2.7 1012/L（3.55.0 12/L），外周血见裂体细胞；血），外周血见裂体细胞；血小板小板85 109/L（100300 109/L），纤维蛋白原），纤维蛋白原1.78g/L（24g/L）；凝血酶原时间）；凝血酶原时间20.9秒（秒（1214），鱼精蛋白副），鱼精蛋白副凝试验（凝试验（3P试验）阳性（阴性）。尿蛋白试验）阳性（阴性）。尿蛋白+，RBC+。4h后复查血小板后复查血小板75 109/L，纤维蛋白原，纤维蛋白原1.6g/L。试分析该病例试分析该病例DIC的证据、发病机制、的证据、发病机制、诱发因素和分期。诱发因素和分期。
