1、弥散性血管内凝血诊治进展 华中科技大学附属梨园医院华中科技大学附属梨园医院 血液科血液科 韩韩红红弥散性血管内凝血(Disseminated Intravascular Coagulation,DIC)并非是一种独立疾病,而是多种原因引并非是一种独立疾病,而是多种原因引起的一种复杂的病理过程和临床综合征。起的一种复杂的病理过程和临床综合征。虽然在虽然在19世纪人们已经观察到世纪人们已经观察到DIC的一系的一系列临床表现,但直到近列临床表现,但直到近10余年来才有关于余年来才有关于DIC的国际诊断标准和实用评分系统,其后的国际诊断标准和实用评分系统,其后我国也参考这一标准结合我国情况对既往我国也
2、参考这一标准结合我国情况对既往标准进行了修订和完善。现将标准进行了修订和完善。现将DIC诊治进展诊治进展在这里向大家作一汇报:在这里向大家作一汇报:弥散性血管内凝血概念 传统定义:传统定义:Muller Berghdus描述:为一种获得性综合征,其特征是血管内凝血描述:为一种获得性综合征,其特征是血管内凝血导致血管内纤维蛋白形成,在此过程中可伴有继发性纤溶活化或伴有导致血管内纤维蛋白形成,在此过程中可伴有继发性纤溶活化或伴有纤溶受抑制纤溶受抑制 2001年年ISTH/SSC DIC 专业委员会公布:专业委员会公布:是指不同原因导致局部损害而出现以血管内凝血为特征的一种继发是指不同原因导致局部损
3、害而出现以血管内凝血为特征的一种继发性综合征,它既可由微血管体系损伤而致,又可导致微血管体系损害。性综合征,它既可由微血管体系损伤而致,又可导致微血管体系损害。如果这种损伤严重,则可导致多器官功能衰竭。如果这种损伤严重,则可导致多器官功能衰竭。ISTH/SSC(国际血栓与止血学会(国际血栓与止血学会/科学标准化学会)科学标准化学会)ISTH/SCC的DIC概念特点:1、强调了、强调了微血管体系微血管体系,DIC即可由微血管体系损伤而引即可由微血管体系损伤而引起,亦可导致微血管体系的损伤。起,亦可导致微血管体系的损伤。2、不同原因所致的、不同原因所致的DIC终末损害为终末损害为MOFF,DIC只
4、是各种只是各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节。疾病处于危重状态的一个中间病理环节。3、未强调、未强调纤溶纤溶为为DIC的必备条件,因纤溶属继发性,且的必备条件,因纤溶属继发性,且DIC早期多无纤溶现象。早期多无纤溶现象。ISTH/SCC的DIC的分类 显性(显性(over)DIC:即止血功能处于即止血功能处于失代偿失代偿状态的状态的DIC;包括既往分类、命名的急性包括既往分类、命名的急性DIC和和失代偿性失代偿性DIC。非显性(非显性(non-over)DIC:即止血功能处于即止血功能处于代偿代偿状态的状态的DIC(或或pre-DIC);包括慢性包括慢性DIC,代偿性代偿性DIC,及及DI
5、C前期。前期。ISTH/SCC显性DIC计分诊断方案 1.危险估算:危险估算:患者有无导致显性患者有无导致显性DIC的基础疾病如的基础疾病如 1)败血症或严重感染(任何微生物)败血症或严重感染(任何微生物)2)创伤(多发性损伤,神经损伤,脂肪栓塞)创伤(多发性损伤,神经损伤,脂肪栓塞)3)器官毁坏(严重胰腺炎)器官毁坏(严重胰腺炎)4)恶性肿瘤(实体瘤,骨髓增殖)恶性肿瘤(实体瘤,骨髓增殖/淋巴增殖,恶性疾淋巴增殖,恶性疾 病)病)5)病理产科(羊水栓塞、胎盘早剥)病理产科(羊水栓塞、胎盘早剥)6)血管异常(大血管瘤、)血管异常(大血管瘤、Kasabach-Merrit综合征)综合征)7)严重
6、肝衰竭)严重肝衰竭 8)严重中毒或免疫反应严重中毒或免疫反应(蛇咬伤,药物蛇咬伤,药物/输血,移植排输血,移植排斥)斥)注意:若有其中任何注意:若有其中任何1项则进入下述程序,若无则不进入项则进入下述程序,若无则不进入ISTH/SCC显性DIC计分诊断方案(凝血检测计分方法)1.进行进行 BPC,PT(凝血酶原时间),(凝血酶原时间),Fib,sFDPs检测检测 2.记分记分*BPC(100=0,100=1,50=2 )*Fb相关产物标记物相关产物标记物(sFb/FDPs)(无无=0,中度,中度=2,明显,明显=3)*PT延长(延长(6s=2)*Fib水平(水平(1.0g/L=0,109/L,
7、计0分 ;PLT计数:6S,计1分;消化道消化道 阴道阴道 口鼻口鼻 泌尿道泌尿道 其它体征:其它体征:出血点、血疱(皮下血肿)、外科伤口出血点、血疱(皮下血肿)、外科伤口 出血、静脉穿刺出血、动脉渗血、周围性紫癜、出血、静脉穿刺出血、动脉渗血、周围性紫癜、爆发性坏疽。爆发性坏疽。DIC诊断标准(2001年全国第八届血栓与止血会议标准)(2)不易以原发病解释的微循环衰竭或)不易以原发病解释的微循环衰竭或休克,休克,特点有:特点有:(1)起病突然)起病突然 (2)出血倾向)出血倾向 (3)多器官功能衰竭)多器官功能衰竭 (4)顽固)顽固DIC诊断标准(2001年全国第八届血栓与止血会议标准)(3
8、)多发性微血管栓塞症状及体征)多发性微血管栓塞症状及体征 肺微血栓:呼吸浅快,低氧血症肺微血栓:呼吸浅快,低氧血症 肾微血栓:少尿,血尿肾微血栓:少尿,血尿 脑微血栓:神志模糊,嗜睡,昏迷脑微血栓:神志模糊,嗜睡,昏迷 严重危及生命严重危及生命(4)抗凝治疗有效)抗凝治疗有效(2012年专家共识年专家共识弃之弃之)DIC时各组织器官栓塞发生率组织器官组织器官血栓发生率血栓发生率%皮肤皮肤70脑脑60肺肺50肾肾50垂体后叶垂体后叶50肾上腺肾上腺30心脏心脏20肠系膜肠系膜20 3、实验室检查符合下列标准(同时有三项以上异常):、实验室检查符合下列标准(同时有三项以上异常):(1)PLT100
9、109/L或进行性下降;或进行性下降;(2)纤维蛋白原)纤维蛋白原1.5g/L或进行性下降,或或进行性下降,或4.0g/L;(3)3P试验阳性或试验阳性或FDP 20mg/L或或D-二聚体水平升高(阳性);二聚体水平升高(阳性);(4)凝血酶原时间缩短或延长)凝血酶原时间缩短或延长3秒以上秒以上或呈动态变化或呈动态变化(2012年专年专家共识家共识弃弃之),或之),或APTT延长延长10秒以上;秒以上;(5)疑难或其他特殊患者应有下列)疑难或其他特殊患者应有下列2项异常:项异常:凝血酶原片段凝血酶原片段1+2(F1+2)、)、凝血酶凝血酶-抗凝血酶复合物抗凝血酶复合物(TAT)或或FPA水平升
10、高;水平升高;SFMC水平升高;水平升高;PAP水平升高;水平升高;TF水平增高(阳水平增高(阳性);或性);或TFPI水平下降。(水平下降。(2012年专家共识年专家共识弃弃之)之)DIC诊断标准(2001年全国第八届血栓与止血会议标准)肝病合并肝病合并DIC实验室诊断标准实验室诊断标准 1、PLT50109/L或有或有2项以上血小板活化产物项以上血小板活化产物 (血小板球蛋白血小板球蛋白-TG、PF4、TXB2、血小板血小板 P选择素、选择素、GMP-140)升高。升高。2、纤维蛋白原、纤维蛋白原1.0g/L。3、血浆因子、血浆因子:C活性活性50%。4、凝血酶原时间延长、凝血酶原时间延长
11、5秒以上或呈动态性变化。秒以上或呈动态性变化。5、3P试验阳性或试验阳性或FDP 60mg/L或或D-二聚体水平升高。二聚体水平升高。6、血浆凝血激活分子标志水平升高:、血浆凝血激活分子标志水平升高:1)F1+2;2)TAT;3)FPA;4)SFMC。DIC诊断标准(2001年全国第八届血栓与止血会议标准)白血病并发白血病并发DIC实验室诊断标准实验室诊断标准 1、PLT50109/L或进行性下降或血小板活化、代谢产物水平或进行性下降或血小板活化、代谢产物水平 升高。升高。2、纤维蛋白原、纤维蛋白原1.8g/L。3、3P试验阳性或试验阳性或FDP 40mg/L或或D-二聚体水平升高。二聚体水平
12、升高。4、凝血酶原时间延长、凝血酶原时间延长3秒以上或进行性延长或秒以上或进行性延长或APTT延长延长10秒以上。秒以上。5、抗凝血酶(、抗凝血酶(AT)活性活性0.6或或PC活性降低。活性降低。6、血浆纤溶酶原、血浆纤溶酶原PLG:Ag 200mg/L。7、血浆凝血激活分子标志水平升高:血浆凝血激活分子标志水平升高:1)F1+2;2)TAT;3)FPA;4)SFMC。DIC诊断标准(2001年全国第八届血栓与止血会议标准)基层医院基层医院DIC实验室诊断参考标准实验室诊断参考标准 同时有下列同时有下列3项以上异常:项以上异常:1、PLT10010E9/L或进行性下降;或进行性下降;2、纤维蛋
13、白原、纤维蛋白原1.5g/L或进行性下降;或进行性下降;3、3P试验阳性或试验阳性或FDP 20mg/L;4、凝血酶原时间缩短或延长、凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化;秒以上或呈动态变化;5、外周血破碎红细胞比例、外周血破碎红细胞比例10%;6、红细胞沉降率、红细胞沉降率10mm/h。前DIC诊断标准(全国第六届血栓与止血会议)1、存在易致存在易致DIC的基础疾病。的基础疾病。2、有下列、有下列1项以上临床表现:项以上临床表现:(1)皮肤、黏膜栓塞、灶性缺血性坏死及溃疡形成等;)皮肤、黏膜栓塞、灶性缺血性坏死及溃疡形成等;(2)原发病的微循环障碍如皮肤苍白、湿冷、紫绀等;)原发病的微
14、循环障碍如皮肤苍白、湿冷、紫绀等;(3)不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障)不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍;抗凝治疗有效。碍;抗凝治疗有效。前DIC诊断标准(全国第六届血栓与止血会议)3、有下列、有下列3项以上实验室异常:项以上实验室异常:(1)正常操作条件下采集标本易凝固,或)正常操作条件下采集标本易凝固,或PT缩短缩短3秒以秒以上、上、APTT缩短缩短3秒以上;秒以上;(2)血浆血小板活化产物如)血浆血小板活化产物如PF4、TXB2、GMP-140、-TG 含量增加;含量增加;(3)凝血激活分子标志物水平升高:)凝血激活分子标志物水平升高:F1+2、TAT、FPA
15、、SFMC;(4)抗凝活性降低:抗凝活性降低:AT-III活性降低,活性降低,PC活性降低;活性降低;(5)血管内皮细胞分子标志物升高:内皮素)血管内皮细胞分子标志物升高:内皮素-1(ET-1)、)、血栓调节蛋白(血栓调节蛋白(TM)。)。慢性DIC实验室诊断 1、临床存在易致慢性、临床存在易致慢性DIC的基础疾病,如的基础疾病,如恶性肿瘤免疫性疾病、慢性肾病及肺部疾恶性肿瘤免疫性疾病、慢性肾病及肺部疾病等。病等。2、有下列、有下列1项异常:项异常:(1)反复出现的轻度微血管栓塞症状及体征,如皮肤、黏膜的灶)反复出现的轻度微血管栓塞症状及体征,如皮肤、黏膜的灶 性缺血性坏死及溃疡形成等;性缺血
16、性坏死及溃疡形成等;(2)反复出现的轻度出血倾向;)反复出现的轻度出血倾向;(3)原因不明的一过性肺、肾、脑等脏器功能障碍;)原因不明的一过性肺、肾、脑等脏器功能障碍;(4)病程超过)病程超过14天。天。慢性DIC实验室诊断 3、实验室检查符合下列条件:、实验室检查符合下列条件:(1)血小板黏附或聚集功能或有)血小板黏附或聚集功能或有2项以上血浆血小板活化项以上血浆血小板活化产物产物 (-TG、PF4、TXB2、P-选择素)水平升高;选择素)水平升高;(2)血浆)血浆2项以上凝血激活标志物(项以上凝血激活标志物(F1+2、TAT、FPA、SFMC)水平增高;水平增高;(3)3P试验阳性或试验阳
17、性或FDP 60mg/L或或D-二聚体水平较正常二聚体水平较正常升高升高 (阳性)(阳性)4倍以上;倍以上;(4)血小板、纤维蛋白原半衰期缩短或转换速度加快;血小板、纤维蛋白原半衰期缩短或转换速度加快;(5)血管内皮细胞分子标志物()血管内皮细胞分子标志物(ET-1、TM)水平升高水平升高。2012年DIC中国专家共识 关于ISTH/SCC采用的DIC积分系统进行诊断我内正在开展相关探索。DIC诊断常用分子标记(血管EC与血小板系统)DIC诊断常用分子标记(凝血与纤溶系统)DIC诊断常用分子标志 反应凝血激活的指标:反应凝血激活的指标:凝血酶片段凝血酶片段1+2(F1+2):):是凝血酶原在凝
18、血活酶的作用下,是凝血酶原在凝血活酶的作用下,最早释放的片段它的存在标志凝血活酶已经形成,凝血酶原的激最早释放的片段它的存在标志凝血活酶已经形成,凝血酶原的激活已经启动。约活已经启动。约97%Pre DIC患者血患者血F1+2升高。升高。凝血酶抗凝血复合物(凝血酶抗凝血复合物(TAT):):是凝血酶按是凝血酶按1:1比例与抗凝血酶比例与抗凝血酶结合形成的复合物。是凝血酶生成的早期分子标志。结合形成的复合物。是凝血酶生成的早期分子标志。凝血酶调节蛋白(凝血酶调节蛋白(TM):):Pre DIC时,时,TM明显升高,与正常明显升高,与正常对照及仅有对照及仅有DIC基础疾病而无基础疾病而无DIC发生
19、倾向者比较有显著性差异。发生倾向者比较有显著性差异。DIC诊断常用分子标志 反应凝血激活的指标:反应凝血激活的指标:纤维蛋白肽纤维蛋白肽A(FPA):):是纤维蛋白原在凝血酶是纤维蛋白原在凝血酶的降解作用下,释放的第一个肽片段,的降解作用下,释放的第一个肽片段,Pre DIC患者患者FPA显著升高。显著升高。可溶性纤维蛋白单体复合物(可溶性纤维蛋白单体复合物(SFMC):):纤维蛋白单体纤维蛋白单体与与FDP结合形成结合形成SFMC,SFMC是凝血及纤溶激活的重要是凝血及纤溶激活的重要标志物。对标志物。对pre-DIC特异性、敏感性高。特异性、敏感性高。DIC诊断常用分子标志组织因子(组织因子
20、(TF)及组织因子途径抑制物(及组织因子途径抑制物(TFPI):):Pre-DIC时时TF显著升高,但显著升高,但TFPI水平变化不大,故水平变化不大,故TF/TFPI值增大。值增大。反应纤溶激活的指标:反应纤溶激活的指标:D-二聚体:为交联纤维蛋白的特异性降解产物。反应凝血酶二聚体:为交联纤维蛋白的特异性降解产物。反应凝血酶的生成及纤溶活性,区分原发或继发纤溶亢进,的生成及纤溶活性,区分原发或继发纤溶亢进,Pre DIC诊诊断的首选分子。断的首选分子。纤溶酶原(纤溶酶原(PLG):纤溶启始物,是增强的直接证据。:纤溶启始物,是增强的直接证据。DIC诊断常用分子标志反应抑制物的消耗的指标反应抑
21、制物的消耗的指标抗凝血酶抗凝血酶III(AT-III):含量及活性减低直接反映凝血激活及抗凝物质消耗,是Pre-DIC的敏感指标及不良预后的反应。的敏感指标及不良预后的反应。纤溶酶-抗纤溶酶复合物(PIC):正常人难以测出,可用于DIC诊断及疗效评价。组织型纤溶酶原活化剂(t-PA)/I型组织型纤溶酶原抑制物(PAI-1):Pre-DIC及预后不良指标。及预后不良指标。血栓前体蛋白(TpT):可溶性纤维蛋白多聚体,特异性表明血栓危险的存在。DIC诊断常用分子标志 反映血小板活化的指标:血小板4因子(PF4):BPC大量凝集破坏而升高,早期诊断指标。血小板颗粒膜蛋白(GMP140):特异性分子标
22、准物。关于诊断1、DIC基础疾病是诊断前提2、症状、体征不典型,栓塞期短暂。出血为主要表现,全身性,多部位,原发病难以解释。3、实验室检查缺乏特异性。例:Fib正常:(基础疾病时就较低)Fib降低:非DIC 特有,肝病患者也低。3P试验阴性可见于纤亢;FDP及D-Dimer升高可见于血栓性疾病;关于诊断:4.ISTH/SCC在ICU中敏感性及特异性均高,但在肝病、白血病中待确定。我国标准兼顾了科学性、适用性,同时强调肝病、白血病的特殊性(2001会议年及2012共识)。5.DIC是严重出血综合征,疾病发展到中晚期,抢救极为困难,建立前期概念(即前DIC),早诊断、早治疗是提高DIC 抢救成功率
23、的关键。(我国正在开展相关研究工作)DIC治疗DIC治疗原则:治疗原则:分期、及时、动态、个体及序贯分期、及时、动态、个体及序贯主要治疗包括:主要治疗包括:1、去除产生、去除产生DIC的基础疾病及诱因;的基础疾病及诱因;2、阻断血管内凝血过程;、阻断血管内凝血过程;3、恢复正常血小板与血浆凝血因子水平;、恢复正常血小板与血浆凝血因子水平;4、抗纤溶治疗;、抗纤溶治疗;5、溶栓治疗;、溶栓治疗;6、对症及支持治疗。、对症及支持治疗。DIC治疗方案一、治疗原发病及消除诱因 原发病的治疗是终止DIC病理过程的最关键措施。然后根据DIC的病理进程即分期及分型采取相应措施。如:重症感染,细菌性败血症主张
24、“重拳出击”早期、质量、广谱使用抗生素,减轻感染对微血管的损害 如:妊娠胎盘早剥,及时终止妊娠。感染、休克、酸中毒、缺氧状态是促发DIC重要因素,积极消除。DIC治疗方案二、二、DIC早期(弥散性微血栓形成期)早期(弥散性微血栓形成期)目的目的:抑制广泛性毛细血管内微血栓形抑制广泛性毛细血管内微血栓形成,防止血小板和各种凝血因子进一成,防止血小板和各种凝血因子进一步消耗,如无纤溶亢进不主张抗纤溶步消耗,如无纤溶亢进不主张抗纤溶治疗。治疗。方法:方法:在充分抗凝的基础上补充血小板在充分抗凝的基础上补充血小板及凝血因子。及凝血因子。抗凝治疗1、肝素:最主要的抗凝治疗药物、肝素:最主要的抗凝治疗药物
25、 1959年开始用于临床治疗年开始用于临床治疗 分为分为:标准(普通)肝素标准(普通)肝素 低分子量肝素(低分子量肝素(LMWH)使用适应征:使用适应征:1)DIC早期;早期;2)血小板及血浆凝血因子急剧或进行性下降,迅速出现紫癜、瘀斑)血小板及血浆凝血因子急剧或进行性下降,迅速出现紫癜、瘀斑及其他部位的出血倾向;及其他部位的出血倾向;3)明显多发性栓塞现象;)明显多发性栓塞现象;4)顽固性休克伴有其他循环衰竭症状和体征,常规抗休克治疗效果)顽固性休克伴有其他循环衰竭症状和体征,常规抗休克治疗效果不佳。不佳。抗凝治疗 对于感染性对于感染性DIC、重症肝病所致的重症肝病所致的DIC及及新生儿新生
26、儿DIC时肝素使用目前仍存在争议,时肝素使用目前仍存在争议,但感染性但感染性DIC在足量使用抗生素条件下,在足量使用抗生素条件下,标准肝素有一定疗效。标准肝素有一定疗效。抗凝治疗 对于急性早幼粒细胞白血病(对于急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocyticleukemia,APL)患者发生)患者发生DIC 时是否使用肝素仍未有定论,近年时是否使用肝素仍未有定论,近年来比较推崇使用全反式维甲酸联合肝素来比较推崇使用全反式维甲酸联合肝素治疗。治疗。肝素使用方法:急性急性DIC:首剂:首剂:5000U,后后2500U,Q6-8h 慢性慢性DIC:剂量减少剂量减少50%。途径:途径:iv
27、或持续或持续iv,但今年多主张但今年多主张iH,Q6-8h.前:血肝素水平骤升导致出血等不良反应。前:血肝素水平骤升导致出血等不良反应。后:持续稳定后:持续稳定 血液学检测方法:血液学检测方法:ATPP较正常对照延长较正常对照延长1.52.5倍倍低分子肝素 低分子肝素安全性和有效性明显优低分子肝素安全性和有效性明显优于普通肝素,因此可以考虑在于普通肝素,因此可以考虑在DIC 全全程(包括低凝期和纤溶亢进期)使用,程(包括低凝期和纤溶亢进期)使用,虽然国内外对此尚缺乏大规模的虽然国内外对此尚缺乏大规模的III 期期临床实验,但不少文献充分肯定了低临床实验,但不少文献充分肯定了低分子肝素的作用。分
28、子肝素的作用。低分子肝素 用法:用法:预防:预防:每日每日50-100IU/kg,一次或分二次皮下注射,一次或分二次皮下注射,疗程疗程5-10天或更长;天或更长;治疗:治疗:每日每日200IU/kg,分二次皮下注射,用药间分二次皮下注射,用药间隔时间隔时间8-12小时,疗程小时,疗程5-8天。天。常规剂量下:一般无需严格的血液学检测。常规剂量下:一般无需严格的血液学检测。其它抗凝药物 活血化瘀:如丹参等;低分右旋糖苷 适应征:1、轻症、亚急性、慢性DIC或病因很快去除的DIC患者,可单独使用。2、有肝素禁忌症,或检测条件差的单位。3、与肝素联合,可增强抗凝效果,减少肝素用量。4、肝素取得满意疗
29、效后的替代及维持治疗。其它抗凝药物 水蛭素水蛭素 为强力凝血酶抑制剂。为强力凝血酶抑制剂。主要用于急性主要用于急性DIC,特别是其早期,或血栓特别是其早期,或血栓形成为主型形成为主型DIC患者。患者。最近的最近的DIC动物实验及人临床前期实验证动物实验及人临床前期实验证实,实,rH 能削弱内毒素诱导的凝血激活,但能削弱内毒素诱导的凝血激活,但对临床预后的影响尚无报道。对临床预后的影响尚无报道。用法:用法:5ug/kg.h,持续静滴,疗程持续静滴,疗程4-8日。日。抗凝治疗新手段及进展 1、抗凝血酶、抗凝血酶(antithrombin,AT):是循环中凝血酶的有效抑制物,是循环中凝血酶的有效抑制
30、物,70-80%凝血酶的凝血酶的灭活是由灭活是由AT-3完成,而不增加出血危险,故其用于完成,而不增加出血危险,故其用于治疗治疗DIC 是比较理想的。是比较理想的。近来的动物和人体临床实验证明抗凝血酶也有抗近来的动物和人体临床实验证明抗凝血酶也有抗炎的活性(降低炎的活性(降低C反应蛋白和白介素反应蛋白和白介素6 水平),这些水平),这些特性可以用于特性可以用于DIC 特别是脓毒症致特别是脓毒症致DIC 的治疗。的治疗。用法:首剂用法:首剂40-80/kg.d,静脉注射,以后逐日递减,静脉注射,以后逐日递减,疗程疗程5-7天。天。DIC治疗进展2、活化蛋白、活化蛋白C(APC)机制:机制:1)抗
31、凝作用,抑制病理凝血反应,防止血栓形成;)抗凝作用,抑制病理凝血反应,防止血栓形成;2)抗炎作用,抑制单核细胞分泌)抗炎作用,抑制单核细胞分泌TNF、IL-6,下调下调TF的的生成及释放;生成及释放;3)增强纤溶活性;)增强纤溶活性;4)其他,粒细胞与内皮黏附抑制、信号转导及基因转)其他,粒细胞与内皮黏附抑制、信号转导及基因转录。录。DIC治疗进展 一项一项PROWESS(protein C wordwide evaluation in severesepsis)的前瞻性、多中心实验表明的前瞻性、多中心实验表明APC 能明显能明显地减低地减低28 d 病死率并能更快地纠正器官功能紊乱。病死率并
32、能更快地纠正器官功能紊乱。一项大规模、随机、双盲的一项大规模、随机、双盲的期临床实验证实期临床实验证实:rAPC 对于病死率的降低作用不如预期效果,但能对于病死率的降低作用不如预期效果,但能明显降低血中明显降低血中D-二聚体及二聚体及IL-6 的水平,可以减轻的水平,可以减轻DIC 的症状,的症状,改善多器官功能障碍综合征改善多器官功能障碍综合征(multiple organdysfunction syndrome,MODS),但可能会增加,但可能会增加出血率。出血率。在欧美:使用在欧美:使用APC治疗严重败血症已超过治疗严重败血症已超过18000例,例,其能降低死亡率的结论已被认可。其能降低
33、死亡率的结论已被认可。日本:日本:2000.9月获准生产。(血清疗法研究所)月获准生产。(血清疗法研究所)DIC治疗进展 活化蛋白活化蛋白C(APC)使用方法:使用方法:12-18ug/kg.h或或24-30ug/kg.h,持续静滴持续静滴4天。天。适应症:适应症:APACHEII 评分评分25。脓毒症诱发的脏器功能障碍。脓毒症诱发的脏器功能障碍。脓毒症性休克。脓毒症性休克。脓毒症诱发的急性呼吸窘迫综合征脓毒症诱发的急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distress syndrome,ARDS)。禁忌症:活动性脏器出血、血小板禁忌症:活动性脏器出血、血小板30109/L
34、。DIC治疗进展3、组织因子(、组织因子(TF)及组织因子途径抑制物)及组织因子途径抑制物(TFPI):阻断:阻断组织因子途径的制剂:组织因子途径的制剂:TF在启动凝血中发挥重要作用,在启动凝血中发挥重要作用,TF单抗可抑制内单抗可抑制内毒素或大肠埃希菌引起的毒素或大肠埃希菌引起的DIC,并可显著提高存活率。并可显著提高存活率。内毒素注射后的动物,给予内毒素注射后的动物,给予TFPI能显著抑制凝血能显著抑制凝血因子和血小板的消耗。因子和血小板的消耗。在败血症患者在败血症患者2期临床试验中也显示了其预期效期临床试验中也显示了其预期效果,但果,但3期患者存活率无改善。期患者存活率无改善。DIC治疗
35、进展4.尿蛋白尿蛋白C抑制物:抑制物:能够预防动物模型中的高凝状态、继能够预防动物模型中的高凝状态、继发纤溶及器官功能衰竭,与低分子肝素发纤溶及器官功能衰竭,与低分子肝素比效果更好。比效果更好。DIC治疗进展 5.凝血酶调节蛋白凝血酶调节蛋白(TM):最近研究表明,与凝血块结合的凝血酶在血最近研究表明,与凝血块结合的凝血酶在血栓的增长中起重要作用。含有活化的凝血酶的栓的增长中起重要作用。含有活化的凝血酶的微血栓可以在血液中循环,引起凝血系统激活微血栓可以在血液中循环,引起凝血系统激活过程在血管内形成时间或空间上的过程在血管内形成时间或空间上的“弥散弥散”。因此阻断或抑制结合在纤维蛋白凝血块上的
36、凝因此阻断或抑制结合在纤维蛋白凝血块上的凝血酶也是治疗血酶也是治疗DIC的重要方法。的重要方法。DIC治疗进展 凝血酶受体,可以与凝血酶形成凝血酶受体,可以与凝血酶形成1 1可逆结合的复合物。可逆结合的复合物。这种复合物激活蛋白这种复合物激活蛋白-C的能力是凝血酶的的能力是凝血酶的1 000倍,可以将倍,可以将凝血酶由促凝蛋白酶转化为一种抗凝剂。凝血酶由促凝蛋白酶转化为一种抗凝剂。体外研究表明,体外研究表明,rhTM可增加凝血块激活蛋白可增加凝血块激活蛋白-C,减弱凝,减弱凝血块诱导凝血酶产生,抑制凝血块上凝血酶的活性。血块诱导凝血酶产生,抑制凝血块上凝血酶的活性。动物模型研究也证实动物模型研
37、究也证实rhTM治疗治疗DIC十分有效十分有效,并且不依赖并且不依赖抗凝血酶抗凝血酶-。使用重组血栓调节蛋白治疗人类使用重组血栓调节蛋白治疗人类DIC患者的随机双盲对患者的随机双盲对照试验已在酝酿之中。照试验已在酝酿之中。DIC治疗进展6.DX906506.DX90650:为特异性因子为特异性因子XaXa抑制物,参考剂量:抑制物,参考剂量:10-100 10-100 ugug/kg/kg,口服,每日口服,每日2-32-3次。次。7.7.单磷酸磷脂单磷酸磷脂A A:可显著降低内毒素诱发可显著降低内毒素诱发DICDIC的发生的发生率及严重程度;参考计量率及严重程度;参考计量5 5mg/kgmg/k
38、g,静脉滴注,静脉滴注,1-21-2次次/天。天。8.8.NafmestatNafmestat MesilateMesilate(NM):(NM):为人工合成的蛋白为人工合成的蛋白酶抑制剂,主要作用于外凝系统,降低酶抑制剂,主要作用于外凝系统,降低a a活性介活性介导因子导因子a a活化活化。DIC治疗进展9、抑制纤溶酶原活化剂抑制物、抑制纤溶酶原活化剂抑制物-1(PAI-1):):Montes 等利用特异性单抗等利用特异性单抗33B8抑制抑制PAI-1活性,活性,预防内毒素诱导兔预防内毒素诱导兔DIC模型肾内纤维蛋白的沉积,模型肾内纤维蛋白的沉积,为临床通过降低纤溶抑制物活性治疗为临床通过降
39、低纤溶抑制物活性治疗DIC提供思路。提供思路。DIC治疗进展10、重组活化因子、重组活化因子:可安全用于因肿瘤所致:可安全用于因肿瘤所致 DIC而发生的出血。而发生的出血。11、重组线形虫抗凝蛋白、重组线形虫抗凝蛋白C2:能抑制能抑制 TF/Fa/Fa复合物。复合物。12、维生素、维生素D3:单核细胞在败血症患者单核细胞在败血症患者DIC发发 生中起重要作用,维生素生中起重要作用,维生素D3活性形式能活性形式能 上调单核细胞的上调单核细胞的TM表达、下调其表达、下调其TF表达。在表达。在 预防脂多糖诱导的预防脂多糖诱导的DIC中有效。中有效。抗血小板治疗 抗血小板药物抗血小板药物 血小板聚集及
40、伴随的释放反应在血栓形成血小板聚集及伴随的释放反应在血栓形成中具有重要作用,在中具有重要作用,在DIC治疗中,抑制血小板治疗中,抑制血小板聚集、活化及血小板促凝因子的释放具有重要聚集、活化及血小板促凝因子的释放具有重要意义。意义。主要制剂:双嘧达莫、阿司匹林、苯磺唑酮、主要制剂:双嘧达莫、阿司匹林、苯磺唑酮、噻氯匹定、前列腺素噻氯匹定、前列腺素I2等。等。DIC患者凝血因子和血小板的补充应在充分抗凝治患者凝血因子和血小板的补充应在充分抗凝治疗基础上进行。疗基础上进行。主要制剂主要制剂 1、新鲜全血:可提供血小板和去除组织因子、钙离子、新鲜全血:可提供血小板和去除组织因子、钙离子以外的全部凝血因
41、子。在心功能允许条件下一次输血以外的全部凝血因子。在心功能允许条件下一次输血800-1500ml。为避免因输血小板和凝血因子再次诱发为避免因输血小板和凝血因子再次诱发或加重或加重DIC,可在输血同时每毫升血(其他血制品一可在输血同时每毫升血(其他血制品一样)加入样)加入5-10U标准肝素,并计入全天肝素治疗总量,标准肝素,并计入全天肝素治疗总量,称称“肝素化血液制品输住肝素化血液制品输住”。补充凝血因子 2、新鲜血浆:、新鲜血浆:FFP 包含了包含了DIC 活性期中缺乏的凝血因子和活性期中缺乏的凝血因子和抑制因子,从而阻断凝血因子的病理性激活。抑制因子,从而阻断凝血因子的病理性激活。当有明显当
42、有明显DIC相关性出血或纤维蛋白原浓度相关性出血或纤维蛋白原浓度小于小于1.0 g/L 时,可应用新鲜冰冻血浆时,可应用新鲜冰冻血浆1520 ml/kg。补充凝血因子3、纤维蛋白原:、纤维蛋白原:适用于急性适用于急性DIC有明显低纤维蛋白原血症或有明显低纤维蛋白原血症或出血极为严重者。首剂出血极为严重者。首剂2-4g,使血浆纤维蛋白使血浆纤维蛋白原含量达到原含量达到1.0g/L以上为度。以上为度。4、冷沉淀:、冷沉淀:当血中纤维蛋白原浓度小于当血中纤维蛋白原浓度小于0.8 g/L 或或PT 超过超过正常对照正常对照1.5 倍时,可应用冷沉淀倍时,可应用冷沉淀12 U/10 kg。补充凝血因子5
43、、重组活化因子、重组活化因子VII(recombinantfactor VII activated,rFVIIa)主要用于那些对其他治疗措施效果不明主要用于那些对其他治疗措施效果不明显的严重出血患者。显的严重出血患者。初始剂量为初始剂量为60120g/kg,26 h 重复一重复一次,实验证明对于治疗次,实验证明对于治疗DIC患者的难治性出患者的难治性出血可能有效。血可能有效。补充凝血因子 6、凝血酶原复合物(、凝血酶原复合物(PCC):剂量剂量20-40U/kg,每次以每次以5%GS稀释,要求稀释,要求30分钟内静分钟内静脉滴注完毕,每日脉滴注完毕,每日1-2次。次。7、因子、因子C浓缩剂:浓
44、缩剂:凝血因子凝血因子VIII 缺乏患者适用。每次缺乏患者适用。每次20-40U/kg,以缓以缓冲液稀释,冲液稀释,20分钟内静脉滴注完毕,每日分钟内静脉滴注完毕,每日1次。次。8、维生素、维生素K:在亚急性和慢性在亚急性和慢性DIC作为一种辅助性凝血因子补充剂。作为一种辅助性凝血因子补充剂。补充血小板 当血小板数小于当血小板数小于20 109/L,或小于,或小于50 109/L 且有出血倾向时,应输注浓缩且有出血倾向时,应输注浓缩血小板血小板12 U/10 kg。若病情未得到良。若病情未得到良好控制,应好控制,应13 d 重复输注一次。重复输注一次。纤溶抑制治疗 抗纤溶制剂常用于出血的治疗,
45、但抗纤溶制剂常用于出血的治疗,但DIC引起的出引起的出血一般不用抗纤溶制剂。血一般不用抗纤溶制剂。纤维蛋白沉积是纤维蛋白沉积是DIC的重要特征,其部分原因是的重要特征,其部分原因是纤溶不足,发生纤溶不足,发生DIC后再用纤溶抑制剂似乎并不合适。后再用纤溶抑制剂似乎并不合适。只有在十分罕见的以原发或继发纤溶过度为主要只有在十分罕见的以原发或继发纤溶过度为主要临床特征时可例外。此情况见于与临床特征时可例外。此情况见于与急性早幼粒细胞急性早幼粒细胞白血病白血病有关的凝血病和一些继发于有关的凝血病和一些继发于前列腺癌前列腺癌等恶性等恶性肿瘤的肿瘤的DIC患者。临床观察和一项随机对照临床研究患者。临床观
46、察和一项随机对照临床研究显示在上述情况下用抗纤溶药物有效。显示在上述情况下用抗纤溶药物有效。纤溶抑制剂 主要制剂主要制剂1、氨基己酸(、氨基己酸(EACA)2、抗纤溶芳酸(抗纤溶芳酸(PAMBA)3、氨甲环酸(止血环酸)氨甲环酸(止血环酸)4、抑肽酶、抑肽酶溶栓治疗 试验探索阶段,有认为,试验探索阶段,有认为,DIC是出血性疾病中唯一的是出血性疾病中唯一的溶栓治疗适应证。溶栓治疗适应证。适应证:适应证:1、血栓形成为主型、血栓形成为主型DIC,经前述治疗未能有效纠正者;经前述治疗未能有效纠正者;2、DIC后期,凝血和纤溶过程已基本终止,而脏器功能后期,凝血和纤溶过程已基本终止,而脏器功能 恢复缓慢或欠佳者;恢复缓慢或欠佳者;3、有明显血栓栓塞或辅助检查证实者。、有明显血栓栓塞或辅助检查证实者。病例介绍谢 谢 !