1、帕金森病（原发性）（帕金森病（原发性）（parkinsonism)帕金森氏综合征（继发性）帕金森氏综合征（继发性）(Parkinsons syndrome)Origin of Parkinson diseaseOrigin of Parkinson disease James Parkinson(Britain):1817 年在年在Essay on the shaking Palsy 一书中第一次提出一书中第一次提出“震颤麻痹震颤麻痹”。Parkinson去世去世40年后，神经病学家年后，神经病学家Charcot JM对震对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹颤麻痹补充了肌强直这一
2、重要体征，完善了震颤麻痹的诊断的诊断.为纪念为纪念James Parkinson遂以其名字命名为遂以其名字命名为 Parkinson disease（PD）二种神经二种神经DADA能神经能神经ChCh能神经能神经黑质病变黑质病变DADA能功能能功能ChCh能功能能功能DADA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：黑黑质质-纹状体束纹状体束，全脑的，全脑的DADA约约80%80%集中于该处集中于该处 Pathogenesis 锥体外系的黑质纹状体锥体外系的黑质纹状体DA能神经元缺失，能神经元缺失，纹状体内纹状体内DA依据：依据：阻断阻断DA-R的抗精神病药、
3、耗竭的抗精神病药、耗竭DA 抑制纹状体摄取储存抑制纹状体摄取储存DA的利血平的利血平 MPTP选择性破坏黑质纹状体选择性破坏黑质纹状体 DA能神经元能神经元 大鼠旋转模型大鼠旋转模型 帕金森病患者中脑纹状体帕金森病患者中脑纹状体DA 病理学改变：大体病理学改变：大体/组织学组织学帕金森病帕金森病/帕帕金森金森氏征氏征黑质黑质-纹状体纹状体MPP+（1-甲基甲基-4苯基吡啶）苯基吡啶）选择性选择性破坏破坏DADA神神经元经元帕金森病帕金森病/帕金森综合征动物模型帕金森综合征动物模型脑内单胺氧化酶脑内单胺氧化酶-B（MAO-B）帕金森病帕金森病/帕金森综合征动物模型帕金森综合征动物模型Left r
4、ight纹状体纹状体黑质黑质6-羟多巴胺单侧损羟多巴胺单侧损毁黑质毁黑质DA能神经元能神经元应用阿朴吗啡（应用阿朴吗啡（apomorphine,DA-R兴奋剂）兴奋剂）向健侧旋转向健侧旋转应用苯丙胺（应用苯丙胺（amphetamine,促进促进DA释放）释放）向病侧旋转向病侧旋转 Sketch map of PDAch（+）DA（-）DA（-）Ach（+）DA+L-dopaAch增强增强DADA的功能的功能AchDA拮抗拮抗AchAch的功能的功能DA+L-dopaAch联合用药联合用药苯苯海索、海索、苯苯扎托品、丙扎托品、丙环环定定DA：(DA replacement therapy/DA
5、agonist therapy)Ach：(Anticholinergic therapy)左旋多巴（左旋多巴（levodopalevodopa，L-dopaL-dopa）治疗作用治疗作用多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺L-dopaPharmacokinetics外周外周不良反应不良反应L-dopa口服口服90%被外周被外周MAO（MAO-A）代谢）代谢在肠在肠壁内壁内多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺在外周细胞在外周细胞（胞浆）（胞浆）10%进入循环、进入循环、外周组织外周组织高香草高香草酸，苦酸，苦杏仁酸杏仁酸极少量（极少量（1%1%）进入中枢进入中枢脑脑内内PHARMACOLOGY EFFE
6、CTS AND CLINICAL USE帕金森氏综合征帕金森氏综合征蛋白质代谢蛋白质代谢 产物产物苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺肝内氧化肝内氧化正常正常肝功肝功血中浓度血中浓度神经细胞内脱羧神经细胞内脱羧苯乙醇胺、羟苯乙胺苯乙醇胺、羟苯乙胺 代替代替NANANA能能L-dopa转化成转化成NANANANA能能N N功能功能UNWANTED EFFECTSRelationship with other drugs 是是L-dopa脱羧酶辅酶，加速脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周在外周脱羧，进入脑循环脱羧，进入脑循环L-dopa，疗效、疗效、不良反应不良反应 吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢吩噻嗪类、利血平
7、等通过阻断中枢DA受体和耗竭受体和耗竭DA储存而引起药源性帕金森氏综合征储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗它们可拮抗L-dopa的作用的作用药物相互作用药物相互作用卡比多巴卡比多巴carbidopa 减少其在外周脱羧，减少其在外周脱羧，提高疗效、提高疗效、卡比多巴：卡比多巴：L-dopa（1：10）合用，使）合用，使L-dopa最适有最适有效量比单独用时减少效量比单独用时减少75%单胺氧化酶单胺氧化酶B抑制剂（抑制剂（MAO-BI）司来吉兰（司来吉兰（selegiline）Selegiline选择性抑制选择性抑制加强和延长加强和延长L-dopa的疗效，可与的疗效，可与L-dopa合用合
8、用Pharmacological effects-对黑质对黑质-纹状体内纹状体内DA受体有强激动作用受体有强激动作用-对对-R有弱激动作用有弱激动作用溴隐亭（溴隐亭（bromocriptine）长期用长期用L-dopaL-dopa疗效减弱。疗效减弱。DA-R DA-R 激动剂直接激动激动剂直接激动DADA受体，仍可获得疗效受体，仍可获得疗效-对结节漏斗处对结节漏斗处DA-RDA-R有选择激动作用，减少催乳素释放有选择激动作用，减少催乳素释放中枢多巴胺受体激动剂中枢多巴胺受体激动剂Clinical uses1.1.治疗治疗PD ：对伴有明显：对伴有明显“开关现象开关现象”或或对对L-dopa反应
9、不佳者，加用本品可改善症反应不佳者，加用本品可改善症状状2.2.用于产后回乳和催乳素分泌过多症用于产后回乳和催乳素分泌过多症影响影响DADA释放与再摄取药释放与再摄取药缓解缓解PDPD症状作用症状作用 抗胆碱药。起效快，用药数天达抗胆碱药。起效快，用药数天达最大疗效，持续短，连用最大疗效，持续短，连用6-86-8周后疗效周后疗效。与抗胆。与抗胆碱药、复方多巴制剂合用碱药、复方多巴制剂合用协同协同2 2、抑制神经末梢对、抑制神经末梢对DADA再摄取再摄取3 3、对、对DADA受体有一定的直接兴奋作用受体有一定的直接兴奋作用4 4、有部分抗胆碱作用、有部分抗胆碱作用1、促进纹状体残存的完整、促进纹
10、状体残存的完整DA能神经元释放能神经元释放DA金刚烷胺（金刚烷胺（amantadine)Pharmacological effectsClinical usesPharmacological effectsClinical uses苯海索（苯海索（trihexyphenidyl)又称安坦，又称安坦，artane中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中Ach作用作用司来吉兰司来吉兰（-）药物相互作用药物相互作用1%1%极少量极少量透透过血脑屏过血脑屏障障-多潘立酮多潘立酮-卡比多巴卡比多巴高香草酸高香草酸脑内脑内（+）抗帕金森病药物效价抗帕金森病药物效价临床用药倾向于在临床用药倾向于在PDPD早期应用低效价药物早期应用低效价药物（司来吉兰，金刚烷胺，抗胆碱能药），后（司来吉兰，金刚烷胺，抗胆碱能药），后期应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能期应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能激动剂激动剂左旋多巴左旋多巴溴隐亭溴隐亭金刚烷胺金刚烷胺抗胆碱能药抗胆碱能药
