1、Slide No.1 胰岛素类似物胰岛素类似物-历史的再次飞跃历史的再次飞跃胰岛素应用概况胰岛素应用概况胰岛素的发展史胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足动物及人胰岛素制剂的不足胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安全性评价胰岛素类似物的安全性评价 胰岛素类似物将成为趋势胰岛素类似物将成为趋势全球类似物使用占胰岛素的全球类似物使用占胰岛素的40中国不到中国不到0.5%全球胰岛素占整个糖尿病市场的全球胰岛素占整个糖尿病市场的50%中国胰岛素目前是口服药市场的一半，中国胰岛素目前是口服药市场的一半，只占只占33.7%胰岛素应用概况胰岛素应用概况胰岛素的发展史胰岛素的发展
2、史动物及人胰岛素制剂的不足动物及人胰岛素制剂的不足胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安全性评价胰岛素类似物的安全性评价 胰岛素的发展史胰岛素的发展史1920193019401950196019701980199020001923 动物胰岛素1973 单组分胰岛素1987 人胰岛素1996 胰岛素类似物1938 NPH insulin1953 长效胰岛素胰岛素市场概况胰岛素市场概况胰岛素的发展史胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足动物及人胰岛素制剂的不足胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安全性评价胰岛素类似物的安全性评价 动物胰岛素制剂及
3、缺陷动物胰岛素制剂及缺陷常用制剂：常用制剂：短效、中效、长效短效、中效、长效制剂的缺陷：制剂的缺陷：纯度纯度抗原性抗原性酸性溶液酸性溶液 目前常用的人胰岛素制剂目前常用的人胰岛素制剂餐时餐时短效人胰岛素短效人胰岛素例如诺和灵例如诺和灵 R基础基础中效人胰岛素中效人胰岛素例如诺和灵例如诺和灵 N预混制剂预混制剂 例如诺和灵例如诺和灵30R、50 R 人胰岛素制剂的不足人胰岛素制剂的不足 短效胰岛素短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配5004003000100200血浆胰岛素浓度（pmol/L）10234时间（小时）短效胰岛素的局限性短效胰岛素的局限
4、性吸收缓慢吸收缓慢 较长的作用时间较长的作用时间 注射时间依从性差注射时间依从性差餐后血糖控制不佳餐后血糖控制不佳增加低血糖的危险增加低血糖的危险 中效人胰岛素的缺陷中效人胰岛素的缺陷中效胰岛素中效胰岛素为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定有峰值，易发生低血糖有峰值，易发生低血糖 NPH的吸收变异性导致的吸收变异性导致GIR的不稳定的不稳定 葡萄糖输注率葡萄糖输注率mg/(kg.min)中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验 预混人胰岛素预混人胰岛素结合了短效和中效胰岛素的优点：结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素同时提
5、供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点：也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合作用时间与进餐的配合低血糖低血糖生理胰岛素模式生理胰岛素模式:基础胰岛素基础胰岛素餐时相关的胰岛素峰值餐时相关的胰岛素峰值生理胰岛素作用模式生理胰岛素作用模式可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配能匹配可溶人胰岛素可溶人胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛素分泌可以模拟基础和餐时胰岛素分泌但这些加起来仍不能重新构建出生但这些加起来仍不能重新
6、构建出生理的胰岛素作用模式理的胰岛素作用模式 双相人胰岛素双相人胰岛素 30R中效胰岛素可以替代基础胰岛素但中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是是存在变异性大，有峰值的缺点存在变异性大，有峰值的缺点NPH 生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂 临床面临的问题临床面临的问题医生的顾虑：医生的顾虑：疗效：餐后血糖不容易控制疗效：餐后血糖不容易控制方便性：剂量及注射时间不易掌握方便性：剂量及注射时间不易掌握安全性：低血糖安全性：低血糖患者的顾虑：患者的顾虑：方便性：注射时间严格易遗漏方便性：注射时间严格易遗漏安全性：低血糖安全性：低血糖疗效：餐后血糖控制不好疗效：餐后血糖
7、控制不好 什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌胰岛素应用概况胰岛素应用概况胰岛素的发展史胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足动物及人胰岛素制剂的不足胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安全性评价胰岛素类似物的安全性评价Slide No.19 内源性胰岛素六聚体形式存在内源性胰岛素六聚体形式存在 细胞器粗面内质网微囊泡Golgi 细胞器成熟
8、的分泌颗粒分泌颗粒早期晚期分子阶段减少未折叠的前胰岛素元细胞变化二硫键形成,胰岛素元分子折叠锌-胰岛素原六聚体形成形成锌-胰岛素六聚体及被释放的C肽,开始沉降晶体形成胰岛素原合成,并裂解成为胰岛素原10-20分钟转位(20分钟)胰岛素原转换开始转换完成30-120分钟储存(*可储存数小时至数天)通过细胞排颗粒作用而释放皮下组织皮下组织Mol/l扩散扩散毛细血管膜毛细血管膜103104105108Adapted from Brange J et al.Diabetes Care 1990;13:923六聚体六聚体双体双体单体单体 胰岛素皮下注射后的解聚胰岛素皮下注射后的解聚 可溶性人胰岛素的自我
9、聚合可溶性人胰岛素的自我聚合:单体单体-双体双体-六聚体六聚体Whittingham JL et al.Biochemistry 1998;37:115162条条B链链2029位氨基酸间相互作用形成双体位氨基酸间相互作用形成双体s 人胰岛素的氨基酸位点人胰岛素的氨基酸位点A-chainB-chainA1B1A21B30Kaarsholm&Ludvigsen.Receptor 1995;5:1-8.sssss:自身分泌胰岛素的保留氨基酸自身分泌胰岛素的保留氨基酸:受体结合位点氨基酸受体结合位点氨基酸速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密单体间单体间B链相互接触部位的变异
10、导致快速解离链相互接触部位的变异导致快速解离氨基酸氨基酸B28B29T50%人胰岛素人胰岛素ProLys2 hour门冬胰岛素门冬胰岛素 诺和锐诺和锐AspLys1 hour赖脯胰岛素赖脯胰岛素 LysPro1 hour120 29129 20其他影响胰岛素吸收时间的因素其他影响胰岛素吸收时间的因素浓度浓度胰岛素浓度在胰岛素浓度在104 mol/l以上时六聚体是胰岛素存在的主以上时六聚体是胰岛素存在的主要形式要形式局部浓度降到大约局部浓度降到大约105 mol/l时则以双体为主要存在形式，时则以双体为主要存在形式，只有当浓度降到只有当浓度降到108 mol/l以下时胰岛素才能解聚为单体以下时胰
11、岛素才能解聚为单体快速的进入血液循环快速的进入血液循环PH值值在在PH值位于等电点（值位于等电点（56）时人胰岛素有最小的溶解度）时人胰岛素有最小的溶解度PH值在值在78时胰岛素在时胰岛素在 100 U/ml（600 nmole/ml）呈溶解状态呈溶解状态 我们需要什么样的胰岛素？我们需要什么样的胰岛素？快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌胰岛素类似物的分类胰岛素类似物的分类速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物双相胰岛素类似物双相胰岛素类似
12、物长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物 速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物 很小的改变导致了快速起效很小的改变导致了快速起效速效胰岛素是使单体间的反应产生变化由此引起：速效胰岛素是使单体间的反应产生变化由此引起：解聚反应速度加快解聚反应速度加快:六聚体六聚体-双体双体-单体单体更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下组织扩散组织扩散Brange J,et al.Diabetes Care.1990;13:923-954.峰时峰时=40-50 min峰时峰时=80-120 min常规人胰岛常规人胰岛素素门冬胰岛素门冬胰岛素(诺和锐诺和锐)毛细血管膜毛
13、细血管膜门冬胰岛素的解聚和吸收门冬胰岛素的解聚和吸收 门冬胰岛素的峰值出现时间与血糖高峰一门冬胰岛素的峰值出现时间与血糖高峰一致，克服了人胰岛素餐前致，克服了人胰岛素餐前30分钟给药的不分钟给药的不便，解决了治疗的依从性问题。便，解决了治疗的依从性问题。门冬胰岛素的解聚和吸收门冬胰岛素的解聚和吸收 门冬胰岛素与人胰岛素相比达峰更早，峰值更高门冬胰岛素与人胰岛素相比达峰更早，峰值更高Mudaliar SR et al.Diabetes Care 1999;22:1501-650040030001002005004003000100200小时小时 血浆胰岛素（pmol/L）葡萄糖输注率（mg/mi
14、n）门冬胰岛素门冬胰岛素人胰岛素人胰岛素1023410234 门冬胰岛素高峰出现时间是在注射后门冬胰岛素高峰出现时间是在注射后3050分，分，能够更好的控制餐后血糖能够更好的控制餐后血糖 快速回落到基线水平减少了下餐前低血糖发生的快速回落到基线水平减少了下餐前低血糖发生的几率几率 门冬胰岛素与人胰岛素相比达峰更早，峰值更门冬胰岛素与人胰岛素相比达峰更早，峰值更高高门冬胰岛素更好的模拟餐时胰岛素分泌门冬胰岛素更好的模拟餐时胰岛素分泌0102030405060700600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600胰岛素(mU/l)正常人胰岛素正常人胰岛素 皮下
15、注射门冬胰岛素皮下注射门冬胰岛素+NPH 进餐进餐Adapted from Polonsky et al.1988Time of day晚餐NPH早餐午餐欧洲欧洲北美北美血糖升幅血糖升幅(mmol/l)p 0.00100.20.40.60.81.01.21.41.61.8门冬胰岛素门冬胰岛素人胰岛素人胰岛素理想的餐后血糖控制理想的餐后血糖控制Home et al.Diabetic Med 2000;17:762-70,Raskin et al.Diabetes Care 2000;23:583-8 p 0.001n=1070 n=884Novo Nordisk(data on file,stu
16、dies ANA/DCD/035/EU,ANA/DCD/036/US).诺和锐诺和锐(n=90)长期血糖控制长期血糖控制07.58.08.5基线基线8.17.76个月个月 糖化血红蛋白（）糖化血红蛋白（）门冬胰岛素和人胰岛素临床比较门冬胰岛素和人胰岛素临床比较l 门冬胰岛素和人胰岛素门冬胰岛素和人胰岛素R比较比较 餐后血糖明显下降餐后血糖明显下降 低血糖事件减少低血糖事件减少胰岛素类似物的分类胰岛素类似物的分类速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物双相胰岛素类似物双相胰岛素类似物长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物组成组成 预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物-诺和锐诺和锐 303030%诺和锐诺和锐 30
17、30精蛋白结合结晶门冬胰岛素精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素30%人胰岛素人胰岛素30R30R可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素中效胰岛素中效胰岛素(NPH)NPH)双相混悬双相混悬:门冬胰岛素吸收迅速，控制餐门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖后高血糖精蛋白结合的结晶门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平提供基础胰岛素水平 诺和锐诺和锐 30-30-更好的模拟生理性胰岛素分泌模式更好的模拟生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素诺和锐诺和锐 3030诺和锐诺和锐 30:药代动力学和
18、药效学药代动力学和药效学 与人胰岛素与人胰岛素30R30R比较比较,因为保留了诺和锐快速起效，因为保留了诺和锐快速起效，快速达峰的特点，诺和锐快速达峰的特点，诺和锐 3030显示了：显示了：更快的吸收更快的吸收更高的血浆胰岛素浓度更高的血浆胰岛素浓度更快和更强的降糖效果更快和更强的降糖效果诺和锐诺和锐 3030和人胰岛素和人胰岛素30R30R的药代动力学的药代动力学起效时间（分）最大效应时间（小时）维持时间（小时）诺和锐诺和锐3010201424人胰岛素人胰岛素30R302824诺和锐诺和锐 30:快速达峰，控制餐后血糖，快速达峰，控制餐后血糖，同时提供基础供给同时提供基础供给 Jacobse
19、n,Eur J Clin Pharm.2000;56:399-403.血浆胰岛素血浆胰岛素 (mUmU/L)/L)血糖血糖(mg/dL)时间时间诺和锐诺和锐 30人胰岛素人胰岛素30R30R907080608:00am8:00pm2:00am8:00am2:00pm2520151058:00am2:00pm8:00pm2:00am8:00am时间时间23名健康男性志愿者中进行名健康男性志愿者中进行诺和锐诺和锐 3030:药代动力学药代动力学Weyer.Diabetes Care.1997;10:1612-1614.胰岛素浓度胰岛素浓度(mU/L)Time(hour)诺和锐诺和锐 30人胰岛素人
20、胰岛素 30R48121620243525150 Injection524名健康男性中进行的葡萄糖钳夹试验名健康男性中进行的葡萄糖钳夹试验诺和锐诺和锐 30 30 药效学药效学Time(hour)1004812162024Mean Infusion Rate of Glucose(mg/min x kg)*86420 InjectionGIRmax,tmax*p 0.0001Weyer.Diabetes Care.1997;10:1612-1614.诺和锐诺和锐30人胰岛素人胰岛素 30RWarren ML et al.Diabetes Res Clin Pract 2004;66(1):23
21、-29餐前注射后餐前注射后餐后注射后餐后注射后平均血糖(mg/dl)-15 60120 180 240时间(分钟)诺和锐诺和锐30 提供灵活的提供灵活的注射时间注射时间胰岛素类似物的分类胰岛素类似物的分类速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物双相胰岛素类似物双相胰岛素类似物长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物 如何通过改变结构，如何通过改变结构，使得胰岛素的作用时间延长？使得胰岛素的作用时间延长？l 结合更大的蛋白，如白蛋白结合更大的蛋白，如白蛋白l 自我聚合成大的聚合体自我聚合成大的聚合体:l 二者的结合二者的结合长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物诺和平（诺和平（Detemir）甘精胰岛素（甘精胰岛素（
22、Glargine）detemir 胰岛素胰岛素 第一个白蛋白结合的胰岛素类似物第一个白蛋白结合的胰岛素类似物detemir 胰岛素在皮下，血液及外周的吸收延迟胰岛素在皮下，血液及外周的吸收延迟Dalian,27 February 2004detemir吸收时间延长的机制吸收时间延长的机制:自我集合及白蛋白结合自我集合及白蛋白结合血液循环血液循环六聚体二联体六聚体二联体六聚体六聚体双体双体单体单体 白蛋白白蛋白结合结合皮下组织皮下组织胰岛素市场概况胰岛素市场概况胰岛素的发展史胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足动物及人胰岛素制剂的不足胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物
23、的安全性评价胰岛素类似物的安全性评价胰岛素作用胰岛素作用胰岛素胰岛素胰岛素受体胰岛素受体胰岛素受体酪氨酸激酶胰岛素受体酪氨酸激酶下游靶目标下游靶目标代谢效应代谢效应有丝分裂效应有丝分裂效应IGF-I receptor IGF受体受体超过生理的胰岛素浓度超过生理的胰岛素浓度IGF-1 IGF-1 受体亲和力和促有丝分裂效应受体亲和力和促有丝分裂效应Kurtzhals P et al.Diabetes 2000;49:999人胰岛素人胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素赖脯胰岛素赖脯胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素诺和平诺和平IGF-1受受体结合力体结合力促有丝分裂效应促有丝分裂效应(Saos/B10 cells
24、)10010081 9156 16641 5116 158 2266 10783 13 11比率比率:IGF-1R/IR亲和力亲和力10.91.97.50.9诺和锐引起的胰岛素抗体的交叉反应情况诺和锐引起的胰岛素抗体的交叉反应情况抗体抗体(%结合结合)时间（月）时间（月）诺和锐诺和锐可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素(0.15 U/kg)3025150036912P.D.Home,A.Lindholm&A.Riis,Diabetes Medicine 17,762-70,2000*NS胰岛素类似物的优势胰岛素类似物的优势速效胰岛素类似物可以达到更好的餐后血糖的控制速效胰岛素类似物可以达到更好的餐后血糖的控制并提供更方便灵活的给药时间并提供更方便灵活的给药时间预混胰岛素类似物保留了速效胰岛素类似物的快速预混胰岛素类似物保留了速效胰岛素类似物的快速起效和对餐后血糖有效控制的特点，更少的夜间及起效和对餐后血糖有效控制的特点，更少的夜间及严重低血糖发生率，同时提供基础胰岛素分泌严重低血糖发生率，同时提供基础胰岛素分泌可溶性长效胰岛素可提供平稳的基础胰岛素水平可溶性长效胰岛素可提供平稳的基础胰岛素水平
