1、 药物性肝损伤药物性肝损伤内 容 定义 病因与发病机制 临床分型及特征 诊断与鉴别诊断 治疗定 义 药物诱导性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI)简称“药物性肝损伤”，是指使用某种或几种药物后，由药物本身或其代谢产物引起的程度不同的肝脏损害。通常用发生在用药后590天病因与流行病学 发病率和流行趋势 发达国家，DILI发病率1/10万-20/10万或更低。我国缺乏相应的确切数据，但有增高的趋势 国外报导药物性肝损伤的发生率占所有药物反应病例的1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热15%85%药源性肝损伤药物不良反应药物不良反应病因肝损伤构成比（%）西药55中草
2、药45 肝损伤肝损伤构成比构成比 (%)抗生素（包括抗真菌药）抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药降血糖类药抗甲亢药抗甲亢药解热镇痛药（含抗风湿）解热镇痛药（含抗风湿）抗结核类抗结核类镇静、抗惊厥类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药抗肿瘤药心血管药心血管药其他其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9病因与流行病学宿主因素（基因的多态性、年龄、性别、妊娠、各类基础肝病、糖尿病、营养状态等）、药物因素（化学性质、剂量、疗程及联合用药等）和环境因素（饮酒等）均可影响宿主对DILI的易感性LiverTox和HepaTox网站：不同药物可导致相同类型的肝损伤，同一种药物在不同人群中也可导致不同类
3、型的肝损伤发病机制 药物代谢异常机制 药物介导免疫损伤机制 遗传因素在药物性肝损伤中的作用 其他因素 年龄、性别、机体的营养状况发病机制分子量分子量300发病机制l 药物及其代谢产物的直接肝毒性 指摄入体内的药物或毒剂及其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测：CCL4N-二甲基亚硝胺l 特异质性肝毒性 1.药物基因组学相关的遗传多态性 药物代谢酶-细胞色素P450酶系 跨膜转运蛋白 溶质转运蛋白 HLA 临床分型药物性肝损伤药物性肝损伤急性肝损伤急性肝损伤慢性肝损伤慢性肝损伤:6月月肝细胞型肝细胞型肝炎型肝炎型脂肪肝型脂肪肝型肝内淤胆型肝内淤胆型单纯淤胆型单纯淤胆型淤胆伴
4、炎症型淤胆伴炎症型混合型混合型肝炎型肝炎型脂肪肝型脂肪肝型单纯淤胆型单纯淤胆型淤胆伴炎症型淤胆伴炎症型急性肝损伤急性肝损伤临床表现l 前驱期症状l乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病l 药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现l如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等l少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压l 弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭l 长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和避孕药可引起紫斑病或肝良、恶性肿瘤慢性药物性肝损伤慢性肝炎型：类似慢性活动性肝炎慢性肝炎型：类似慢性活动性肝炎 INH、甲基多巴、丙硫氧嘧啶、甲基多巴、丙硫氧嘧啶 及时停药可恢
5、复及时停药可恢复慢性肝内淤胆型：长期梗阻性黄疸慢性肝内淤胆型：长期梗阻性黄疸 氯丙嗪、磺胺类氯丙嗪、磺胺类 慢性胆汁淤积慢性胆汁淤积蓄积型：肝脾高度磷脂沉着蓄积型：肝脾高度磷脂沉着 冠脉扩张剂冠脉扩张剂DEADH肿瘤型：诱发肝细胞肝癌和肝腺瘤肿瘤型：诱发肝细胞肝癌和肝腺瘤其他其他无症状性肝肿大无症状性肝肿大肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征 乌拉坦、口服避孕药：肝内静脉闭塞乌拉坦、口服避孕药：肝内静脉闭塞紫癜性肝炎：不明原因的肝实质内出血紫癜性肝炎：不明原因的肝实质内出血 甲基睾酮、羟甲雄酮甲基睾酮、羟甲雄酮卟啉病：肝型卟啉病卟啉病：肝型卟啉病 巴比妥类、灰黄霉素
6、巴比妥类、灰黄霉素肉芽肿性肝病：保泰松、苯妥英钠肉芽肿性肝病：保泰松、苯妥英钠慢性药物性肝损伤药物性肝损伤的诊断（1）服药史服药史 近期内所用药物、剂量及时间；合并用药近期内所用药物、剂量及时间；合并用药 及症状与用药时间关系及症状与用药时间关系临床表现临床表现 以肝细胞损害为主的表现：以肝细胞损害为主的表现：乏力、厌油、恶心、轻度黄疸和肝大乏力、厌油、恶心、轻度黄疸和肝大 严重者有出血倾向、腹水；但常无发热严重者有出血倾向、腹水；但常无发热 ALTALT白蛋白白蛋白凝血酶原时间延长凝血酶原时间延长 肝炎病毒标记物阴性肝炎病毒标记物阴性药物性肝损伤的诊断（2）以黄疸为主要表现以黄疸为主要表现
7、乏力、黄疸、皮肤瘙痒、上腹痛、肝大乏力、黄疸、皮肤瘙痒、上腹痛、肝大 胆红素、胆固醇及胆红素、胆固醇及AKP尿、粪胆原尿、粪胆原 ALT仅轻度仅轻度混合型混合型 介于上述两型之间，或兼有两型的表现介于上述两型之间，或兼有两型的表现药物性肝损伤的诊断标准用药后用药后14周内出现（睾酮类除外）周内出现（睾酮类除外）有相应临床表现；少数有发热、皮疹、瘙痒有相应临床表现；少数有发热、皮疹、瘙痒末梢血嗜酸粒细胞末梢血嗜酸粒细胞6%有肝细胞损害或肝内淤疸的病理改变有肝细胞损害或肝内淤疸的病理改变淋巴母细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制淋巴母细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制 试验阳性试验阳性病毒性肝炎血清标记物均
8、为阴性病毒性肝炎血清标记物均为阴性有药物性肝损害史有药物性肝损害史再次应用相同药物可诱发（有危害，不可用）再次应用相同药物可诱发（有危害，不可用）药物性肝损伤的诊断标准目前凡具备上述第目前凡具备上述第条再加上条再加上条中条中任何两条即可考虑药物性肝损害。任何两条即可考虑药物性肝损害。迄今为止，暂无可靠的诊断技术和方法，迄今为止，暂无可靠的诊断技术和方法，仅凭临床经验（仅凭临床经验（重视重视）和推理；必要时）和推理；必要时行肝穿刺活检（行肝穿刺活检（也仅有提示作用也仅有提示作用）。）。R值的意义 R值主要用于急性药物性肝损伤的临床分类，医值主要用于急性药物性肝损伤的临床分类，医 学科学国际组织委
9、员会认为：学科学国际组织委员会认为：R5为肝细胞型，为肝细胞型，R2为肝内胆汁瘀积型，为肝内胆汁瘀积型，2R5时为混合型。时为混合型。RALT超过正常值的倍数超过正常值的倍数/ALP超过正常值超过正常值 的倍数的倍数 药物性肝损伤的评分诊断标准 1 1用药与临床症状出现的时间关系 A 用药至症状出现或检查异常时间 4d-8周(再用药时4d以内)3 4d以内或8周以后 1 B 从停药至症状出现时间 C 停药至检查正常的时间 0-7d 3 胆汁淤积6月或 8-15d 0 肝细胞损害2月 3 16d -3 肝细胞损害2月 0 2除外其它病因：病毒性肝炎、酒精性肝炎、阻塞性黄疽等 完全除外 3 部分除
10、外 1 可能有其它原因 -1 可疑其它原因 -3 3肝外症状：出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多6%四项以上阳性 3 二或三项阳性 2 一项阳性 1 无阳性症状 0 4有意或无意再用药 出现症状 3 无症状或未再给药 0 5所用药物肝损害报告情况 既往有肝损伤报告 3 上市五年内无报告 0 上市五年以上无报告 -3 最后诊断：总积分：17 确定 10-14 可能性大 10-13 有可能 6-9 可能性小 6 除外 药物性肝损伤的评分诊断标准，Maria 1997年DILI的治疗基本治疗原则基本治疗原则 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；根据DILI 的临床类型选用适当的药物治疗；ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植 Hys法则对判断DILI预后有重要参考价值。其核心内容是：若一种药物在临床期试验中有患者出现血清 ALT或ASTULN和TBILULN的肝细胞性黄疸，则约10可发展为ALF。在临床试验数据库中发现例Hys法则案例是令人担心的，如出现例就强烈提示该药在扩大人群的应用中可能引起严重的 DILI问题
