1、第二章第二章 镇静催眠药镇静催眠药 抗癫痫药抗癫痫药 镇静催眠药镇静催眠药（Sedative-hypnoticsSedative-hypnotics）镇静药镇静药(sedatives):(sedatives):对中枢神经系统有轻微的抑制作用，能消除紧张和对中枢神经系统有轻微的抑制作用，能消除紧张和 焦虑不安、改善睡眠。焦虑不安、改善睡眠。催眠药催眠药(Hypnotics):(Hypnotics):在镇静的基础上进一步抑制在镇静的基础上进一步抑制CNSCNS的功能，使之进入的功能，使之进入 睡眠状态。睡眠状态。n小剂量时小剂量时可起镇静作用可起镇静作用n大剂量时大剂量时可起催眠作用可起催眠作用
2、第一节第一节.苯二氮苯二氮 类类 NNCl1234567O123456镇静催眠作用镇静催眠作用:比巴比妥类弱，对焦虑所致的失眠比巴比妥类弱，对焦虑所致的失眠 有特效。有特效。抗焦虑抗焦虑抗癫痫抗癫痫肌肉松弛肌肉松弛毒副作用毒副作用:成瘾性、记忆障碍、精神和运动功能损害成瘾性、记忆障碍、精神和运动功能损害 毒副作用、成瘾性比巴比妥类小，安全范围大毒副作用、成瘾性比巴比妥类小，安全范围大 目前几乎已完全取代了巴比妥类镇静催眠药物目前几乎已完全取代了巴比妥类镇静催眠药物 一一.作用作用;毒副作用毒副作用:二二.苯二氮苯二氮 类类结构类型结构类型 NNClNHCH3ONNClCH3O R R1 1 R
3、 R2 2 R R3 3 R R4 44321675 1 1、2 2或或4 4、5 5位并联杂环，位并联杂环，稳定性稳定性，作用时间延长，作用时间延长 与受体的亲和力与受体的亲和力 ，作用，作用 、位、位并联三氮唑并联三氮唑NNNR223457ClNR1R1=CH3,R2=H艾艾司司唑唑仑仑三三唑唑仑仑阿阿普普唑唑仑仑R1=R2=HR1=CH3R2=Cl1NNClCH3O 、位并联二氮唑、位并联二氮唑NNNClO2NOCHNN CH3NNFClNH3C 氯普唑仑 咪达唑仑、位、位并联并联四氢噁唑环，四氢噁唑环，体内代谢体内代谢,生成生成4,5位双键位双键,产生药效产生药效 -前体药物前体药物N
4、HNR2OR3OR1R1R2R3HHCH3ClFClClBrCl奥 沙 唑 仑卤 沙 唑 仑美 沙 唑 仑45NNClCH3OP77NNClH3CSRNNP77NNNClNH3CCl三三.作用机制作用机制:作用于作用于GABAGABA系统系统:GABAGABA系统系统:通道通道 GABA-RGABA-R BZBZS S-R-R GABA GABA调控蛋白等调控蛋白等 ClP75苯二氮卓类药物（苯二氮卓类药物（B BS S）与）与S S结合时，结合时，增强增强GABAGABA受体与受体与GABAGABA的亲和力的亲和力四四.构效关系（构效关系（SARSAR）CBA987654321NN12345
5、6NNClH3CSRNNC2H5*CBA987654321NN123456CBA987654321NN123456 NNHNHOHOHClOHNNClOCH3OHOCO 六六.典型药物典型药物:地西泮地西泮135NNOCH3Cl71.1.性质性质:遇酸或碱液，水解遇酸或碱液，水解 P P7979NNOClNNHOClOHONOClNH2酸性酸性中性中性酸性酸性中性中性ONHCl+H2NOH(Na)O酸性酸性或碱性或碱性体内的水解与开环体内的水解与开环 在胃酸作用下，在胃酸作用下，4 4，5 5 开环开环进入碱性肠道，又闭环进入碱性肠道，又闭环,形成原药形成原药-作用时间长作用时间长135NNO
6、CH3Cl酸性中性或碱性ONOClNH242.2.合成合成 NNOCH3ClCl-CCH2ClOONHClCH3Cl-CCH2NH2O-HClNNNNNH2ONCl(CH3)2SO4CH3C6H5ONClCH3CH3SO4Fe,HClEtOHONHClCH3ClCH2COClONClCH3CH2O(CH2)6N4.HClCH3OHClNNOCH3Cl奥沙西泮奥沙西泮:地西泮的代谢物地西泮的代谢物 C-3C-3为手性中心，具旋光为手性中心，具旋光;右旋体的作用右旋体的作用 左旋体左旋体NHNOCl12345OH水解产物水解产物:芳伯氨基芳伯氨基NHNOClOHONHCl+H2NOHONNOClO
7、NH2Cl+H2NOHOOHH2OH /OHH2OH /OH第二节第二节.非苯二氮卓类非苯二氮卓类GABAGABAA A受体激动剂受体激动剂 作用机制：激活作用机制：激活GABAGABA受体受体一一.吡咯酮类吡咯酮类佐匹克隆佐匹克隆 ZopicloneZopiclone：短效催眠短效催眠 S(S(右右)-)-佐匹克隆佐匹克隆:活性活性R(R(左左)-)-佐匹克隆佐匹克隆:毒性毒性毒副作用毒副作用:焦虑焦虑;精神错乱精神错乱;恶梦等恶梦等 停药会产生戒断症停药会产生戒断症NNNOONONNCH3Cl567P82二二.咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类NNCH3N(CH3)2OCH3COOHCCOHCOOH
8、HHOH1/2唑吡坦唑吡坦 ZolpidemZolpidemt t1/21/2=2.5h=2.5h作用靶点：可选择性与苯二氮卓作用靶点：可选择性与苯二氮卓11受体亚型结合受体亚型结合较强的镇静、催眠作用，较强的镇静、催眠作用，对呼吸系统无抑制作用，对呼吸系统无抑制作用，抗惊厥和肌肉松弛作用较弱。抗惊厥和肌肉松弛作用较弱。在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性。在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性。P83三内源性促睡眠物质三内源性促睡眠物质n美乐托宁美乐托宁（NHCH3OCH2CH2NHCCH3O调节昼夜节律调节昼夜节律镇静催眠作用镇静催眠作用第三节第三节.抗癫痫药抗癫痫药一一.概
9、述概述1.1.癫痫癫痫:发作性的神经症状发作性的神经症状 ；意识消失意识消失;大脑功能失调综合症大脑功能失调综合症 特点特点:突发性、短暂性、反复性突发性、短暂性、反复性 由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散产生阵发性放电，并向周围扩散 3.3.抗癫痫药抗癫痫药作用机制作用机制(1).(1).与与GABAGABA系统的调节有关：系统的调节有关：激活激活GABAGABA受体：受体：巴比妥类（苯巴比妥）巴比妥类（苯巴比妥）苯二氮卓类（地西泮、氯硝西泮）苯二氮卓类（地西泮、氯硝西泮）抑制抑制GABAGABA代谢：代谢：GABAGABA通过转
10、氨酶代谢失活通过转氨酶代谢失活 丙戊酸钠丙戊酸钠;氨己烯酸氨己烯酸拟拟GABAGABA的活性：卤加比的活性：卤加比(2).(2).调节离子通道调节离子通道 离子通道的改变，膜内外离子浓度变化，会导致离子通道的改变，膜内外离子浓度变化，会导致神经元的过度放电，最终引起癫痫发作。神经元的过度放电，最终引起癫痫发作。n苯妥英：阻断苯妥英：阻断Na+Na+通道通道n卡马西平：阻断卡马西平：阻断Na+Na+通道通道n苯琥胺：调节苯琥胺：调节Ca+Ca+通道通道抗癫痫药抗癫痫药:主要用于防止和控制癫痫发作，主要用于防止和控制癫痫发作，不能根治癫痫。不能根治癫痫。镇静药镇静药:能抑制过度兴奋的神经中枢，能抑
11、制过度兴奋的神经中枢，防止癫痫发作。防止癫痫发作。4.4.抗癫痫药抗癫痫药结构类型：结构类型：巴比妥类及其同型物巴比妥类及其同型物:苯巴比妥苯巴比妥乙内酰脲类及其同型物乙内酰脲类及其同型物:苯妥英苯妥英二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类:卡马西平卡马西平脂肪羧酸类脂肪羧酸类:丙戊酸钠丙戊酸钠卤加比卤加比 其他其他二二.巴比妥类巴比妥类 及其同型物及其同型物 （）基本结构基本结构：丙二酰脲丙二酰脲 巴比妥巴比妥NNHR2R1OOOR3123456NHNHHHOOO123456巴比妥酸巴比妥酸*NNHR2R1XOOR3海索比妥海索比妥硫喷妥钠硫喷妥钠 CH3 C2H5 CH3 H O-S-Na 超短效超
12、短效 1h 超短效超短效 0.75h 催眠、催眠、静脉麻静脉麻醉药醉药 催眠、催眠、静脉麻静脉麻醉药醉药 CH(CH2)CH3CH3CH(CH2)CH3CH3CH(CH2)CH3CH3NNHR2R1XOOR3作用和作用机制作用和作用机制作用：镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫作用：镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫作用机制：作用机制：激活激活GABAGABAA A 受体受体3.3.构效关系构效关系(SAR)(SAR)体内代谢与药物作用时间的关系体内代谢与药物作用时间的关系NNHR2R1OOOR3（1 1）.酸性解离常数对药物作用的影响：酸性解离常数对药物作用的影响：n以分子形式透过生物膜以分子形式透过生物膜n
13、以离子形式产生作用以离子形式产生作用n药物的解离常数药物的解离常数pKpKa a大，未解离的分子愈多，大，未解离的分子愈多，起效快，作用强。起效快，作用强。NHNHC2H5C6H5OOONNC2H5C6H5OHHOONHNHC6H5OOOHNNC6H5OHHOHONNHH3COOOCH3NNH3COHOOCH3pKa pKa pKa 为什么巴比妥酸无活性？为什么巴比妥酸无活性？NHOOOR1HHN135 为什么为什么5 5，5-5-双取代巴比妥酸才可能有活性？双取代巴比妥酸才可能有活性？海索比妥海索比妥NNHOOONHOOOHN(2).(2).脂 水 分 配 系 数 对 药 物 作 用 的 影
14、 响脂 水 分 配 系 数 对 药 物 作 用 的 影 响P=C0/Cw脂水分配系数与药效的关系：脂水分配系数与药效的关系：巴比妥类巴比妥类:lg:lg 值值脂水分配系数脂水分配系数lglgP P ，脂溶性，脂溶性，易透过血脑屏障，易透过血脑屏障,起效快，但也可能会导致惊厥的副作用。起效快，但也可能会导致惊厥的副作用。5 5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子 总数为总数为4 41010 酰胺酰胺N N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；若两个酰胺上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；若两个酰胺N N上上均引入烷基，则转为惊厥作用均引入烷基，则转为惊厥
15、作用 2 2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNSCNS快，起效快；同快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。若为时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-2,4-二硫二硫或或2,4,6-2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失三硫代物，则作用降低或消失NNHR2R1OOOR3123456体内代谢与药物作用时间的关系体内代谢与药物作用时间的关系?5-5-位取代基为直链烷烃或苯位取代基为直链烷烃或苯,不易氧化消除不易氧化消除,作用时间长作用时间长?5-5-位取代基为支链烷烃或不饱和烃位取代基为支链烷烃或不饱和烃,氧化代谢迅速氧化代谢迅
16、速,作用时间短作用时间短NHNHOOOHCH2CH3CH2CH2CHC司可巴比妥CH3H2CNHNHOOOC2H5苯巴比妥若若R R1 1(R(R2 2)=H)=H则无活性，则无活性，为为2-5 2-5 碳链的取代基碳链的取代基或有一苯基有活性，或有一苯基有活性，R R、R R1 1的总碳数为的总碳数为4-84-8最好最好R R3 3为甲基起效快为甲基起效快氧改为硫起效快氧改为硫起效快NNHR1R2OOOR3构效关系构效关系(SAR)(SAR)4.4.苯巴比妥的性质苯巴比妥的性质.酸性酸性 溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。但不溶于碳
17、酸氢钠溶液。NHNR2OOONaR1or NaCO3NaOHNHHNOR2OOR12n钠盐水溶液与酸性药物接触或吸收空气中钠盐水溶液与酸性药物接触或吸收空气中COCO2 2，可，可析出沉淀析出沉淀nH H2 2COCO3 3的的pKa pKa 值值3.93.9，6.356.35n巴比妥类的巴比妥类的pKa 7pKa 7CO2NHNR2OOONaR1or NaCO3NaOHNHHNOR2OOR12.水解性水解性水解开环速度取决于水解开环速度取决于pHpH及温度。及温度。随随pHpH及温度的升高，水解加速及温度的升高，水解加速CHCOONa +NH3R2R1CHCONHCONH2 +NaHCO3R
18、2R1pH 8.5-10NHNR2OOONaR1NHNHC6H5C2H5OOOPy-H2ONNHC6H5C2H5OHOONNHC6H5C2H5OOONNCu2+NNHC6H5C2H5OOONNHC6H5C2H5OOONNCu(2)(2)与与AgNOAgNO3 3作用作用 白色银盐沉淀白色银盐沉淀;定性定性NHNHOOOC2H5NHNOAgOOC2H5AgNO3AgNO3NNOAgAgOOC2H5NHNONaOOC2H5CH2ClNaCNEtOHCH2CNH2SO4H2O,EtOHCH2COOEtCOOEtCOOEtNaOEtCH CCOOEtCOOEtO-CO160C 180CCHCOOEtC
19、OOEtC2H5BrC2H5ONaCCOOEtCOOEtC2H5H2NCNH2ONaOEtHClNHNHOOOC2H55.苯巴比妥的合成苯巴比妥的合成ClaisenClaisen酯缩合酯缩合6.6.巴比妥类同型抗癫痫药巴比妥类同型抗癫痫药苯巴比妥苯巴比妥 甲苯比妥甲苯比妥 美沙比妥美沙比妥 NHHNOC2H5C6H5OONHNOC2H5C6H5OOCH3NHNOC2H5C2H5OOCH3NHNHOOC2H5C6H5扑米酮扑米酮三三.乙内酰脲类及其同型物乙内酰脲类及其同型物乙内酰脲类乙内酰脲类 噁唑酮类噁唑酮类 丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类 苯妥英苯妥英 二甲双酮二甲双酮 乙琥胺乙琥胺HNNHC6H
20、5C6H5OOONHOOH3CH3CNHH3CH3CH2COO生物电子等排原理生物电子等排原理NHNHOOOC2H5C6H5典型药物典型药物:苯妥英钠苯妥英钠1.1.作用：作用：大发作和部分性发作的首选药物，大发作和部分性发作的首选药物，对小发作无效对小发作无效;抗心率失常抗心率失常2.2.作用机理作用机理:阻断钠通道，阻断钠通道，减少钠离子内流而使神经细胞膜稳定或减少钠离子内流而使神经细胞膜稳定或 是超极化是超极化,抑制神经元反复放电活动，抑制神经元反复放电活动，抑制癫痫发作抑制癫痫发作NHNONaO12353.3.苯妥英钠苯妥英钠性质性质NHNONaO1235NHNONaOCO2NHHNO
21、O+Na2CO3苯妥英的苯妥英的pKa 8.3 pKa 8.3（H H2 2COCO3 3 pKa 3.9 pKa 3.9，6.35)6.35)碱性溶液中水解，放出氨气碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前临时配制应制成粉针剂，用前临时配制CNHCNHCPhPhOONH4OHCNHCNCPhPhONH4OAgNO3CNHCNCPhPhOAgO4.合成合成CHOVB1CHCOOH（NaCN)HNO3NH2CONH2NHNC6H5C6H5ONaOCCOONaOH四四.二苯并氮杂卓类：二苯并氮杂卓类：(亚氨氏类）亚氨氏类）2 2个苯环与氮杂个苯环与氮杂卓环骈合环骈合;尿素的结构尿素的结构作用机制
22、作用机制:同同阻断阻断Na+Na+通道通道卡马西平卡马西平 奥卡西平奥卡西平NCONH2NCONH2O抗癫痫，抗躁狂、抑郁，抗癫痫，抗躁狂、抑郁，抗心律失常抗心律失常肝、造血系统毒性肝、造血系统毒性代谢代谢:NCONH2NCONH2ONCONH2OHoNCONH2NCONH2OH OH五五.脂肪羧酸类：脂肪羧酸类：作用机制作用机制:抑制抑制GABAGABA转氨酶转氨酶;抑制抑制GABAGABA的代谢，的代谢，提高脑内提高脑内GABAGABA的浓度的浓度丙戊酸钠丙戊酸钠 n 丙戊酰胺丙戊酰胺前药前药CH COONaC3H7C3H7CH CONH2C3H7C3H7GABAGABA体内生物合成及代谢
23、体内生物合成及代谢GABA aminotransferaseGlutamic acid decarboxylaseSuccinic acid semialdehyde Aminobutyric acid,GABA Glutamic acidHCCH2CH2COOHOH2NCH2CH2CH2COOHHOOCCHCH2CH2COOHNH2丙戊酸钠丙戊酸钠六六.GABA.GABA 类似物类似物抑制抑制GABAGABA转氨酶转氨酶;抑制抑制GABAGABA代谢代谢加巴喷丁加巴喷丁CH2COOHH2NH2CCH2CHCHCH2CH2COOHNH2卤加比卤加比(普罗加比普罗加比)OHFCClNCH2CH2
24、CH2CNH2O：载体部分：二苯亚甲基：载体部分：二苯亚甲基使药物更易进入中枢使药物更易进入中枢：活性部分：氨基丁酰胺：活性部分：氨基丁酰胺 口服迅速吸收代谢，活性代谢物口服迅速吸收代谢，活性代谢物:GABA:GABA Schiff Schiff碱的结构碱的结构CNCH2CH2CH2CNH2OClFOH代 谢H2NCH2CH2CH2COOHGABACClFOHH2N CH2CH2CH2CNH2OO本章小结本章小结镇静催眠药镇静催眠药 结构结构;作用机制作用机制;地西泮地西泮;性质性质;合成合成 结构结构 巴比妥类巴比妥类:构效关系构效关系;苯巴比妥苯巴比妥;性质性质;合成合成 乙内酰脲类乙内酰脲类:苯妥英钠性质合成苯妥英钠性质合成抗癫痫药抗癫痫药二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类:卡马西平卡马西平 脂肪羧酸类脂肪羧酸类:丙戊酸钠丙戊酸钠 卤加比前药卤加比前药 其他其他;各类抗癫痫药的作用机制各类抗癫痫药的作用机制
