1、第二章第二章 麻醉药麻醉药 Chapter II Anesthetics2012，09，04IntroductionPastPresent麻醉药物定义和分类麻醉药物定义和分类Defination and ClassificationAnesthetic agents作用于中枢神经系统作用于中枢神经系统作用于神经末稍或神经干周围作用于神经末稍或神经干周围感觉神经冲动的产生和传到受到可逆性阻断感觉神经冲动的产生和传到受到可逆性阻断意识清醒，局部痛觉暂时消失意识清醒，局部痛觉暂时消失局部麻醉药物局部麻醉药物 LA外科局部小手术外科局部小手术CNS受到可逆性抑制受到可逆性抑制意识、感觉、痛觉消失；骨骼
2、肌松弛意识、感觉、痛觉消失；骨骼肌松弛全身麻醉药物全身麻醉药物 GA外科大手术外科大手术 Section I Local Anesthetics 1.1 1.1 局麻药的发展局麻药的发展OONOO古柯碱古柯碱(Cocaine)可卡因可卡因缺点：缺点：成瘾性强、成瘾性强、导致变态反应、导致变态反应、组织刺激性、水溶液不稳定组织刺激性、水溶液不稳定南美洲古柯树叶中分离出活性成分南美洲古柯树叶中分离出活性成分该成分是一种生物碱该成分是一种生物碱Drug Discovery Section I Local Anesthetics 1.1 1.1 局麻药的发展：结构改造局麻药的发展：结构改造OONOOO
3、HNOOHCocaineEcgonine without anesthetic activityCOOHMeOH+HydrolysisStructure Modification Section I Local Anesthetics OHNOOHEcgonineEcgonine ester;anesthetic activity decreased or disappearORNOOHEsterification1.1 局麻药的发展：结构改造局麻药的发展：结构改造Conclusion I：苯甲酸酯是保持局麻活性的必须结构苯甲酸酯是保持局麻活性的必须结构爪哇古柯树叶提取爪哇古柯树叶提取得到另一
4、种生物碱得到另一种生物碱OONTropacocaine with anesthetic activitySection I Local Anesthetics OONOOHNActive but toxicOONinactiveX1.1 1.1 局麻药的发展：爱康宁环的结构改造局麻药的发展：爱康宁环的结构改造Conclusion II：爱康宁环并非局麻活性的必须结构爱康宁环并非局麻活性的必须结构OONOO-Eucaine-EucaineOON Section I Local Anesthetics HN2OOBenzocaineHN2OOOthoformHOHOOOH2NOthoform ne
5、w1.1 局麻药的发展：苯甲酸酯的结构改造局麻药的发展：苯甲酸酯的结构改造Result：普鲁卡因的发现普鲁卡因的发现HN2OOProcaineNFrom discovery of procaine to classification of local anestheticsCocaine 1884Procaine 1904对氨基苯甲酸酯对氨基苯甲酸酯芳酸酯类芳酸酯类氨基酮类氨基酮类氨基醚类氨基醚类酰胺类酰胺类盐酸丁卡因盐酸丁卡因利多卡因利多卡因达克罗宁达克罗宁奎尼卡因奎尼卡因氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类地哌冬地哌冬布比卡因布比卡因Water solubleNo side effectsTropac
6、ocaineOthoform etc法立卡因法立卡因二、局麻药化学结构类型二、局麻药化学结构类型1.2 Structure Type of Local AnetheticsNHOOTetracaine HydrochlorideNHCl1.2.1芳酸酯类芳酸酯类 Aromatic acid esters TD:盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、等。盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、等。HN2OOProcaine HydrochlorideNHClEster,hydrolysis,unstable,moderate active.More penetrable,more active and toxic.活性指
7、数为活性指数为 1 1活性指数为活性指数为 1010浸润麻醉和眼角膜表面麻醉浸润麻醉和眼角膜表面麻醉1.2 Structure Type of LA1.2.1 Aromatic acid ester H2NOONOOOParethoxycaineNHClH2NOONClH2NOONOHChloroprocaineHydroxyprocaine增效延时similar toTetracaine延时Steric effectSubstitutionH2NOONH2NOONDimethocaineSide chainBioisomerism SMore lipophilic速效,增效H2NOSNClT
8、hiocaine增效Tutocaine 1.2 Structure Type of LA1.2.2 酰胺类酰胺类 Amides TD：利多卡因：利多卡因More active，double active time，more pemetrable and diffusive，antiarrythmiaLidocaineIsogramineNHNSMHNON1.2 Structure Type of LA1.2.2 AmidesOther drugs：丙胺卡因丙胺卡因,甲哌卡因甲哌卡因,布比卡因布比卡因,罗哌卡因罗哌卡因1.2 Structure Type of LA 1.2.3 氨基酮类氨基酮类
9、 Amino ketones-CH2-O-TD:1.达克罗宁达克罗宁 Dyclonine临床常用临床常用2.法立卡因法立卡因 Falicainemore active and penetrable，速效持久，表面麻醉速效持久，表面麻醉NOODaclonineNOOFalicaine1.2 Structure Type of LA1.2.4 氨基醚类 Amino ethers-O-COO-or CONH-TD:奎尼卡因奎尼卡因 Quinisocaine(二甲异喹二甲异喹,Dimethisoquin)About 1000 times potential as lidocaine.普莫卡因普莫卡因
10、PromocaineStrong and long-time effect.Both are much more stable than ever,Why？QuinisocaineNONONOOPramocaine1.2 Structure Type of LA1.2.5 氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类 Amino carbamates Ester-NH2-Benzene TD:地哌冬地哌冬Diperodon(迪奥散迪奥散,Diothane)庚卡因庚卡因 HeptacaineNHOONOHNODiperodonHNOONOHeptacaine【Typical Drug】普鲁卡因普鲁卡因(Procai
11、ne)【Name】4-氨基苯甲酸氨基苯甲酸-2-(二乙氨基二乙氨基)乙酯；乙酯；4-amino-benzoic acid-2-(diethylamino)ethyl ester；【Allias】奴佛卡因奴佛卡因(Novocaine)；【Clinical】盐酸普鲁卡因；】盐酸普鲁卡因；【Usages】外科小手术。】外科小手术。H2NOON【Discovery】OONOOCocaineTropacocaine-EucaineBenzocaineOONOONHN2OONovocaineSPRH2NOONHCl【Property】v1 1）酯基的水解）酯基的水解H2NOONHydrolysisH+,O
12、H-H2NOOHNHO+PABADEAEvMetabolites:PABA and DEAE.k T,pH:pH33.5 stable,basic,neutral and acid condition accelerate this reaction.【Property】2 2）芳伯胺的鉴别：芳伯胺的鉴别：猩红色猩红色偶氮染料偶氮染料3 3）氨基的氧化氨基的氧化:变色变色H2NOONNaNO2,HClN+OONNOHNaOHOHN NONOCl-重氮化重氮化偶合偶合pH 、T 、UV、O2、M+【Property】热分解热分解:盐酸普鲁卡因水溶液加氢氧化钠试液，析出白色沉淀，加热，盐酸普鲁卡因
13、水溶液加氢氧化钠试液，析出白色沉淀，加热，变为油状物；继续加热，发生的蒸汽能使湿润的红色石蕊试变为油状物；继续加热，发生的蒸汽能使湿润的红色石蕊试纸变蓝，热至油状物消失后放冷，加酸酸化析出白色沉淀。纸变蓝，热至油状物消失后放冷，加酸酸化析出白色沉淀。Retro-synthesis of ProcaineO2NOONO2NCOOHNHOO2NH2NOONOHNIIIIII硝基卡因硝基卡因Retro-synthesis Tree【Synthetic Route】O2NOONNO2COOHNOHH2NOONOHNNa2Cr2O7+H2SO4 or O2OxydationN-Hydroxylethyl
14、ationSolventXyleneEsterificationReductionFe+HClSaltificationHClH2NOONHClNO2合成原料和反应步骤合成原料和反应步骤 起始原料起始原料:对硝基甲苯和对硝基甲苯和-二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇 1 1 经重铬酸或空气氧化为对硝基苯甲酸；经重铬酸或空气氧化为对硝基苯甲酸；2 2 再与再与-二乙氨基乙醇酯化，用二甲苯共沸脱水二乙氨基乙醇酯化，用二甲苯共沸脱水制得硝基卡因；制得硝基卡因；3 3 以铁粉及酸性条件下还原制得普鲁卡因；以铁粉及酸性条件下还原制得普鲁卡因；4 4 成盐后即得成盐后即得 Procaine Hydrochlorid
15、e；5 5 原料或中间体原料或中间体-二乙氨基乙醇可由环氧乙烷和二乙氨基乙醇可由环氧乙烷和二乙基胺发生亲核反应制备而得。二乙基胺发生亲核反应制备而得。作用作用机理机理构效构效关系关系合成合成代谢代谢性质性质用途用途名称名称化学化学结构结构【TD】Novocaine【典型药物】盐酸丁卡因【典型药物】盐酸丁卡因（Tetracaine Hydrochloride）v化学名：化学名：v4-(4-(正丁氨基正丁氨基)苯甲酸苯甲酸-2-(-2-(二甲氨基二甲氨基)乙酯盐酸盐乙酯盐酸盐 Propertiesv结构中不含芳伯氨基，无重氮化反应。其水结构中不含芳伯氨基，无重氮化反应。其水溶液加稀硝酸即显黄色。溶
16、液加稀硝酸即显黄色。v盐酸丁卡因溶于醋酸钠液中，与硫氰酸铵液盐酸丁卡因溶于醋酸钠液中，与硫氰酸铵液混合，可生成白色结晶，水洗、干燥后，熔混合，可生成白色结晶，水洗、干燥后，熔点约为点约为131131。v麻醉作用比普鲁卡因强约麻醉作用比普鲁卡因强约1010倍，穿透力强，倍，穿透力强，但毒性也较高。但毒性也较高。【典型药物】盐酸利多卡因【典型药物】盐酸利多卡因(Lidocaine Hydrochloride)化学名：化学名：2-(二乙氨基二乙氨基)-N-(2,6-二甲基苯基二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一乙酰胺盐酸盐一水合物水合物 Retro-synthesis of Lidocaine合成步骤分析合成
17、步骤分析 起始原料起始原料(Raw Material)：间二甲苯：间二甲苯 1)经与混酸硝化得经与混酸硝化得2,6-二甲基硝基苯；二甲基硝基苯；2)再以铁粉盐酸还原生成再以铁粉盐酸还原生成2,6-二甲基苯胺；二甲基苯胺；3)在冰醋酸中与氯乙酰氯反应生成在冰醋酸中与氯乙酰氯反应生成2,6-二甲二甲基氯代乙酰苯胺；基氯代乙酰苯胺；4)在苯中与过量的二乙胺反应，生成游离的在苯中与过量的二乙胺反应，生成游离的利多卡因，成盐后即得。利多卡因，成盐后即得。Synthetic RoutePropertiesv1 1）分子结构中有酰胺键，由于邻位两个甲基的空间位阻作分子结构中有酰胺键，由于邻位两个甲基的空间位
18、阻作用，对酸、碱均较稳定，不易被水解。用，对酸、碱均较稳定，不易被水解。v2 2）分子中有叔胺结构，与三硝基苯酚试液生成沉淀。分子中有叔胺结构，与三硝基苯酚试液生成沉淀。v3 3）本品游离碱可与某些金属离子生成有色络盐，例如加硫本品游离碱可与某些金属离子生成有色络盐，例如加硫酸铜试液显蓝紫色。酸铜试液显蓝紫色。v利多卡因的局麻作用强与普鲁卡因两倍，且穿透力强。利多利多卡因的局麻作用强与普鲁卡因两倍，且穿透力强。利多卡因也用于治疗心律不齐。卡因也用于治疗心律不齐。盐酸布比卡因盐酸布比卡因（Bupivacaine Hydrochloride）化学名化学名:1-丁基丁基-N-(2,6-二甲苯基二甲苯
19、基)-2-哌啶甲酰胺盐酸哌啶甲酰胺盐酸盐。盐。为长效局部麻醉药，麻醉作用比利多卡因强为长效局部麻醉药，麻醉作用比利多卡因强4倍，倍，作用持续时间较长（作用持续时间较长（5h）。）。达克罗宁达克罗宁(Dyclonine)麻醉作用和穿透力强麻醉作用和穿透力强,作用快而持久作用快而持久,用作表面麻醉。用作表面麻醉。NOODaclonineSummary-2012-09-06vThe classification of anesthetics；LA and GA；vTypical Drug Procaine，LidocaineThe chemical structure of TD；The prope
20、rties and synthesis of TD；SAR of TD；vQuestion：Why is Lidocaine more stable than Procaine？三、局部麻醉药的构效关系三、局部麻醉药的构效关系 1.3 SAR of LAv结构分析结构分析:vI 称为亲脂性部分；称为亲脂性部分；vII 称为中间连接部分；称为中间连接部分；vIII 称为亲水性部分。称为亲水性部分。OOH2NCH2CH2NHNCH2NOOOCH2CH2NO CH2NHCC3H7CH2OIIIIII局部麻醉药结构类型较多局部麻醉药结构类型较多1.3 SAR of LAvI 亲脂性部分：亲脂性部分：A
21、r 可为芳烃或芳杂环，或苯环；可为芳烃或芳杂环，或苯环；vII 中间连接部分：中间连接部分：X 可为可为O、NH、CH2等；等；vIII 亲水性部分：通常为仲胺或叔胺。亲水性部分：通常为仲胺或叔胺。局麻药结构类型的基本结构通式：局麻药结构类型的基本结构通式：可为芳烃、芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大可为芳烃、芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大,影响作用强度为：影响作用强度为：NHSO 邻对位给电子基取代有利于两性离子形成邻对位给电子基取代有利于两性离子形成,活性增加；活性增加；有吸电子基取代时活性下降。有吸电子基取代时活性下降。亲脂部分亲脂部分N(C)nZYR3R2R11.3 SAR o
22、f LA 中间部分中间部分此部分决定药物稳定，影响局麻药作用时间次序如下：此部分决定药物稳定，影响局麻药作用时间次序如下：作用强度次序如下：作用强度次序如下：COCSCN HCOCCH2CN HOOOO在苯环与羰基之间插入如在苯环与羰基之间插入如-CH2-，-O-等基团，破坏两性离子的等基团，破坏两性离子的下降。若插入可共轭基团，如下降。若插入可共轭基团，如-CH=CH-等则活性保持。等则活性保持。N(C)nZYR3R2R11.3 SAR of LA 亲水部分亲水部分目前常用的局麻药亲水部分目前常用的局麻药亲水部分为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常啶、吗啉
23、等，以叔胺最为常见。见。pKa 一般在一般在7.57.9,生理生理条件下为离子型。条件下为离子型。通常以通常以23个碳原子为最好个碳原子为最好N(C)nZYR3R2R1N原子上取代基（碳原子原子上取代基（碳原子数数35作用最强）作用最强）1.3 SAR of LA1.3 SAR of LAvI 为亲脂性部分，可为芳烃或芳杂环，而以苯环作用最强。为亲脂性部分，可为芳烃或芳杂环，而以苯环作用最强。苯环上引入给电子基团例如氨基等可使活性增强。苯环上引入给电子基团例如氨基等可使活性增强。vII 为中间连接部分，为中间连接部分，X可为可为O、NH、CH2等，等，n=2、3时局麻时局麻作用好。作用好。vI
24、II 为亲水性部分，通常为仲胺或叔胺。好的局麻药，分子的为亲水性部分，通常为仲胺或叔胺。好的局麻药，分子的亲脂性与亲水性间应有适当的平衡，即应有一定的脂水分配亲脂性与亲水性间应有适当的平衡，即应有一定的脂水分配系数。系数。四、苯甲酸酯局麻药四、苯甲酸酯局麻药-受体复合物模型受体复合物模型1.4 Receptor Model of benzoic acid ester local anethetics主要作用形式有：主要作用形式有：形成离子键形成离子键,偶极偶极-偶极相互作用偶极相互作用,范德华力范德华力四、苯甲酸酯局麻药四、苯甲酸酯局麻药-受体复合物模型受体复合物模型1.4 Receptor
25、Model of benzoic acid ester local anethetics 1 1 当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入供电子基团例如氨基时，通过共轭效应能入供电子基团例如氨基时，通过共轭效应能使酯羰基的极性增加，使药物与受体的结合使酯羰基的极性增加，使药物与受体的结合更牢固，局麻作用较强。更牢固，局麻作用较强。2 2 当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入吸电子基团例如硝基时，则使羰基的极性入吸电子基团例如硝基时，则使羰基的极性减小，与受体的结合力减弱，导致局麻作用减小，与受体的结合力减弱，导致局麻作用降
26、低。降低。五、作用机理五、作用机理1.5 Action Mechanism 阻断感觉神经的冲动和传导，通过阻断感觉神经的冲动和传导，通过直直接与神经细胞膜上电原门控钠离子接与神经细胞膜上电原门控钠离子通道通道(Voltage-gated Na+channels)相互作用相互作用，使神经纤维兴奋阈值升，使神经纤维兴奋阈值升高，膜通活性降低，阻止动作电位高，膜通活性降低，阻止动作电位的产生和神经传导，从而产生麻醉的产生和神经传导，从而产生麻醉作用。作用。药物药物以分子形式穿过神经细以分子形式穿过神经细胞膜胞膜，以其，以其阳离子形成阳离子形成与与Na+通道内通道内的受体部分结合，起局麻作用。的受体部
27、分结合，起局麻作用。图图1 电压门控电压门控Na+通道的分子结构示意图通道的分子结构示意图 A：构成电压门控：构成电压门控Na+通道的通道的-亚单中亚单中4个结构及每个结构域个结构及每个结构域中中6个个-螺旋在膜中存在形式平面螺旋在膜中存在形式平面 P表示磷酸化位点表示磷酸化位点 B：4个结构域及其个结构域及其-螺旋形成通道时的相对位置螺旋形成通道时的相对位置 结构非特异性药物结构非特异性药物Structure non-specific drugv生理活性的强弱生理活性的强弱 v电离度；电离度；Structure；v脂水分配系数；脂水分配系数；PKa；v受体的相互作用；受体的相互作用；Rece
28、ptor fitness。v以苯甲酸酯为例解释药物以苯甲酸酯为例解释药物-受体相互作用模型。受体相互作用模型。药化中的重要基本概念之一药化中的重要基本概念之一脂水分配系数；脂水分配系数；PKav结构非特异性药物的生物活性与其脂水分配结构非特异性药物的生物活性与其脂水分配系数密切相关。系数密切相关。vPKa-lgP；vP：partition coefficient；P=Co/Cw；vTherefore：PKa-lgCo/Cw；v亲水性有利于体内的转运，脂溶性有利于通亲水性有利于体内的转运，脂溶性有利于通过各种细胞膜，二者的适当平衡。过各种细胞膜，二者的适当平衡。古柯叶古柯叶古柯树古柯树第二节第二
29、节 全身麻醉药全身麻醉药 Section II General Anesthetics全麻药全麻药吸入麻醉药吸入麻醉药Inhalation Anesthetics静脉麻醉药静脉麻醉药Intravenous Anesthetics根据给药途径不同根据给药途径不同挥发性麻醉药挥发性麻醉药Volatile Anesthetics不具有挥发性不具有挥发性Involatile Classification（一）（一）吸入麻醉药吸入麻醉药2.1 Inhalation Anesthetics挥发性麻醉药挥发性麻醉药Volatile Anesthetics不活泼气体不活泼气体易挥发液体易挥发液体根据物理性质根
30、据物理性质氧化亚氮氧化亚氮Classification麻醉乙醚麻醉乙醚氟烷氟烷恩氟烷恩氟烷异氟烷异氟烷Only one氯仿氯仿甲氧氟烷甲氧氟烷Chemical Structures of Some Drugs 氧化亚氮（氧化亚氮（Nitrous Oxide）；麻醉乙醚（）；麻醉乙醚（Anesthetic Ether）,氟烷（氟烷（Halothane,Fluothane）；甲氧氟烷（）；甲氧氟烷（Methoxyflurane）,恩氟烷（恩氟烷（Enflurane）；异氟烷（）；异氟烷（Isoflurane）,七氟烷（七氟烷（Sevoflurane）；地氟烷（）；地氟烷（Desflurane）等。
31、）等。药物的中英文名称对照药物的中英文名称对照【典型药物】恩氟烷【Typical Drug】Enfluranev别名：安氟醚；别名：安氟醚；v化学名称：化学名称：2-氯氯-1,2,1-三氟乙基二氟甲醚；三氟乙基二氟甲醚；v英文名称：英文名称：2-Cloro-1,2,1-trifluoroethyl difluoro methyl ether；v药理活性：新药理活性：新,高高,强强,速效，不刺激呼吸道粘膜，肌松作用良速效，不刺激呼吸道粘膜，肌松作用良好，使用剂量小，毒副作用较小，用于复合全身麻醉，为国好，使用剂量小，毒副作用较小，用于复合全身麻醉，为国内临床常用的优良吸入麻醉药物。内临床常用的优
32、良吸入麻醉药物。FOFFClFFMetabolismv大部分以气体形式呼出，大部分以气体形式呼出，v1010在肝脏代谢，在肝脏代谢，toxic，v代谢物为氟代羧酸和氟化物。代谢物为氟代羧酸和氟化物。PropertiesPhysical properties:Opaque clear liquid,not inflammable,not explosive，very soluble in water。Chemical properties:1 Very stable under UV,strong base and other harsh conditions.2 After decompose
33、d by organic methods,F-could be detected by its speciality.【典型药物】异氟烷【典型药物】异氟烷 【Typical Drug】IsofluraneFOFClFFFv别名：异氟醚别名：异氟醚v为恩氟烷的同分异构体，活性也与之类似，诱导麻为恩氟烷的同分异构体，活性也与之类似，诱导麻醉及苏醒均较快，临床较常用。醉及苏醒均较快，临床较常用。v结构特异性不强。结构特异性不强。（二）（二）静脉麻醉药静脉麻醉药Intravenous anestheticsNon-inhalation anethetics巴比妥类巴比妥类苯二氮苯二氮类类镇痛药镇痛药硫
34、喷妥钠硫喷妥钠特殊结构特殊结构氯胺酮氯胺酮咪达唑仑咪达唑仑芬太尼芬太尼诱导、基础、诱导、基础、复合复合 麻醉麻醉术前准备术前准备诱导麻醉诱导麻醉诱导麻醉诱导麻醉维持麻醉维持麻醉依托咪酯依托咪酯 丙泊酚丙泊酚 分离麻醉分离麻醉诱导麻醉诱导麻醉速效手术速效手术根据结构根据结构和活性和活性ClassificationChemical Structures of Some Drugs硫喷妥钠（硫喷妥钠（Thiopental Sodium）；）；海索比妥钠（海索比妥钠（Hexobarbital sodium）；）；氯胺酮（氯胺酮（Ketamine）；）；羟丁酸钠（羟丁酸钠（Sodium Hydroxyb
35、utyrate），又称：），又称：-羟丁酸钠。羟丁酸钠。药物名称的中英文对照药物名称的中英文对照【典型药物】盐酸氯胺酮【典型药物】盐酸氯胺酮别名：凯他敏（别名：凯他敏（Ketamine Ketamine）中文名中文名:2-(2-氯苯基氯苯基)-2-(甲氨基甲氨基)-环己酮盐酸盐环己酮盐酸盐English Name:2-(2-Clorophenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanone hydrochloride；药理活性：易致幻，使人出现恶梦幻觉等副作用，药理活性：易致幻，使人出现恶梦幻觉等副作用，II类精神病药品。类精神病药品。OClNHHClRetro-synthe
36、sis of KetamineOClNHOClNHHClClNOHClOHOHClClBrOClOClOClOHSynthesis Route of KetamineClNOHClOOHAl2O3ClOClBr2ClBrOClOHOOClNHHClCH2NH2HCl,十氢化萘RearrangementHeatingAlCl3Rearrangement HClClOClHClNO HCH3170180HCI+氢萘重排NHCH3OHClNCH3Rearrangement AnalysisClNOHOClNHHClHCl,十氢化萘H+ClHNOHHClOH+ClNH-H+十氢化萘OClNHPleas
37、e find the chiral center in ketemine!vAnalgesic activity of(S)-(+)-isomer is 3 times as its(R)-(-)-isomer;vHypnotic activity of(S)-(+)-isomer is 1.5 times as its(R)-(-)-isomer;vAnesthetic activity of(S)-(+)-isomer is 3.4 times as its(R)-(-)-isomer;vIlussion side effect of(S)-(+)-isomer is less than
38、its(R)-(-)-isomer；vTherefore：右旋体优于左旋体。OClNH分离麻醉分离麻醉Dissociative anethesia Ketamine 可以选择性阻断痛觉向丘脑和大脑皮质传导，可以选择性阻断痛觉向丘脑和大脑皮质传导，麻醉时病人呈浅睡眠状态，痛觉完全消失，麻醉时病人呈浅睡眠状态，痛觉完全消失，意识模糊，呈木僵状态，这种现象称为意识模糊，呈木僵状态，这种现象称为分离分离麻醉麻醉。依托咪酯依托咪酯 EtomidateNNOOv【化学名称】（【化学名称】（R）-1-（1-苯乙基）苯乙基）-1H咪唑咪唑-5-羧酸乙酯。羧酸乙酯。v【化学名称】【化学名称】（R）-1-(1-p
39、henylethyl)1H-imidazole 5-carboxylic acid ethyl esterv【作用特点作用特点】超短时作用的非巴比妥类催眠剂，静脉注射可诱导睡眠，超短时作用的非巴比妥类催眠剂，静脉注射可诱导睡眠，起效快（起效快（20S作用作用持续时间短（持续时间短（5min/0.3mg/kg），），副作用小，用于副作用小，用于诱导麻醉诱导麻醉;常与镇痛药、肌松药及吸入麻醉药联合用于诱导麻醉。常与镇痛药、肌松药及吸入麻醉药联合用于诱导麻醉。依托咪酯依托咪酯 Etomidate【理化性质【理化性质】1、白色结晶性粉末；白色结晶性粉末；rigid skeleton 2、不溶于水，溶于
40、乙醇；、不溶于水，溶于乙醇；hydrophobic group3、具旋光性，药用具旋光性，药用R（+）；）；chiral center4、酯基水解性，苄基咪唑甲酸衍生物和乙醇。酯基水解性，苄基咪唑甲酸衍生物和乙醇。Ester bond 【代谢【代谢】Etomidate could be hydrolyzed into EtOH and benzyl imidazole acid derivatives，which could be discharged by urine。NNOO丙泊丙泊酚酚 PropofolOHv作用类似硫喷妥钠，迅速诱导麻醉，连续注射给药作用类似硫喷妥钠，迅速诱导麻醉，连续
41、注射给药可维持麻醉，常与镇痛药或者吸入性麻醉药合用。可维持麻醉，常与镇痛药或者吸入性麻醉药合用。v入睡迅速，清醒快，恢复好，用于门诊短小手术。入睡迅速，清醒快，恢复好，用于门诊短小手术。vmp r.t.，liquid，1%乳剂注射。乳剂注射。复复 习习 题题v1 1 说明麻醉药分类，各类举出一种有代表性的药物名称？说明麻醉药分类，各类举出一种有代表性的药物名称？v2 2 局麻药按化学结构类型分为那几类，每类举出一种药物名称。局麻药按化学结构类型分为那几类，每类举出一种药物名称。v3 3 简述局麻药的构效关系。简述局麻药的构效关系。v4 4 分析盐酸普鲁卡因的结构，讨论化学性质与其结构的关系。分
42、析盐酸普鲁卡因的结构，讨论化学性质与其结构的关系。v5 5 分析盐酸利多卡因的结构，讨论稳定性与其结构的关系。分析盐酸利多卡因的结构，讨论稳定性与其结构的关系。v6 6 盐酸普鲁卡因的化学结构与盐酸丁卡因有何不同盐酸普鲁卡因的化学结构与盐酸丁卡因有何不同?v7 7 写出盐酸普鲁卡因的合成路线。写出盐酸普鲁卡因的合成路线。v8 8 4-4-氨基苯甲酸氨基苯甲酸-2-(-2-(二乙氨基二乙氨基)乙酯盐酸盐是那个局麻药的化学名？乙酯盐酸盐是那个局麻药的化学名？写出其结构式。写出其结构式。v9 9 举出两种临床常用吸入麻醉药，两种临床常用静脉麻醉药。举出两种临床常用吸入麻醉药，两种临床常用静脉麻醉药。
43、SummaryvLA and GAvTD|：Procaine，Lidocaine,Ketamine；vSAR of LA：3 main parts(hydrophilic ability/lipophilic ability)；vStructure nonspecific drug。【SAR】vI 亲脂性部分：芳烃或芳杂环，以苯环作用最强，亲脂性部分：芳烃或芳杂环，以苯环作用最强，引入给电子基团引入给电子基团(NH2)可使活性增强。可使活性增强。vII 中间连接部分：中间连接部分：XO、NH、CH2，n2、3活活性最好。性最好。vIII 亲水性部分：仲胺或叔胺。亲水性部分：仲胺或叔胺。v亲脂与亲水性间应适当平衡，脂水分配系数亲脂与亲水性间应适当平衡，脂水分配系数 lgP。【Mechanism Model】1）R=NH2，共轭效应使酯羰基极性增加，使药物，共轭效应使酯羰基极性增加，使药物与受体结合更牢固，局麻作用较强。与受体结合更牢固，局麻作用较强。
