1、第六章第六章 基因与发育基因与发育性别决定性别决定 个体发育个体发育 -基因按时空顺序表达的结果基因按时空顺序表达的结果一、发育遗传学 什么是发育？什么是发育？细胞的分化细胞的分化 细胞凋亡细胞凋亡 生物形态的建成生物形态的建成 性别分化与繁殖性别分化与繁殖1、什么是发育 从生物学角度来说，发育是生物的细胞从生物学角度来说，发育是生物的细胞分裂、分化、形态建成、生长繁殖的一分裂、分化、形态建成、生长繁殖的一系列过程系列过程 从遗传学角度来说，发育是基因按照特从遗传学角度来说，发育是基因按照特定的时间、空间程序表达的过程定的时间、空间程序表达的过程 研究基因对发育的调控作用的学科就是研究基因对发
2、育的调控作用的学科就是发育遗传学发育遗传学(Developmental Genetics)2、发育遗传学的研究特点、发育遗传学的研究特点发育是生物的共同属性发育是生物的共同属性 发育是贯穿每个生物体的整个生活史发育是贯穿每个生物体的整个生活史 对有性生殖生物而言，则是从受精卵开始对有性生殖生物而言，则是从受精卵开始到个体正常死亡；其中早期胚胎发育过程到个体正常死亡；其中早期胚胎发育过程包括受精、卵裂和胚层分化包括受精、卵裂和胚层分化,是发育的关键是发育的关键的阶段的阶段,如哺乳类的早期发育过程如哺乳类的早期发育过程发育遗传学的研究特点发育遗传学的研究特点发育是基因型与环境因子的相互作用发育是基
3、因型与环境因子的相互作用 遗传控制发育的图式遗传控制发育的图式(pattern)，发育，发育则是基因按严格的时间和空间顺序表达则是基因按严格的时间和空间顺序表达的结果，是基因型与环境因子相互作用的结果，是基因型与环境因子相互作用转化为相应表型的过程转化为相应表型的过程发育遗传学的研究特点发育遗传学的研究特点发育调控基因具有保守性 无脊椎动物和脊椎动物，如线虫、果蝇和人类的发育途径基本相同，控制发育的基因在进化上是保守的，在结构和功能上有很高的同源性发育中基因之间的作用 生物发育过程中的基因与基因的相互生物发育过程中的基因与基因的相互作用执行了对发育进程的调控作用执行了对发育进程的调控个体发育的
4、生物学功能 细胞分化的多样性功能和有序性细胞分化的多样性功能和有序性 细胞分化细胞分化 形态建成形态建成 生长生长 生命的延续性功能生命的延续性功能 性别分化性别分化 繁殖繁殖二、细胞定向二、细胞定向(commitment)和细胞分化和细胞分化 决定(determination):早期胚胎期间的全能或多能干细胞在基因的调控下，确定了特定细胞的分化趋势，即指定了这些细胞的分化命运例如：受精卵分裂成512个细胞时所有细胞已经定位，并确定了特定细胞的形态建成等命运 特化(specification)：细胞或组织按照已经被决定的命运自主地进行分化，形成特异性组织或细胞的过程例如：被决定命运的细胞，按照
5、指令继续分化成特定的组织，形成体节，器官等不同形态细胞分化的基因作用细胞分化的基因作用 基因的等价性基因的等价性genome equivalence 全能干细胞所有基因是一致的，并且基因具全能干细胞所有基因是一致的，并且基因具有相同表达的能力有相同表达的能力 细胞的全能性指生物体的每个细胞都具有能重细胞的全能性指生物体的每个细胞都具有能重复个体的全部发育阶段和产生所有细胞类型的复个体的全部发育阶段和产生所有细胞类型的能力；植物的细胞全能性大于动物细胞能力；植物的细胞全能性大于动物细胞 例如：Gurdon的爪蟾核移植实验 第一个哺乳类乳腺细胞核的遗传克隆Dolly羊双重开关双重开关binary
6、switch 双重开关双重开关binary switch：在不同发育途径的：在不同发育途径的决定点上，起核心作用的基因具有多向分化功决定点上，起核心作用的基因具有多向分化功能能例如：例如：无脊椎动物和脊椎动物中控制肌肉细胞的决无脊椎动物和脊椎动物中控制肌肉细胞的决 定和分化的定和分化的 myo-D基因家族基因家族 无脊椎动物和脊椎动物中的眼形成基因无脊椎动物和脊椎动物中的眼形成基因 无眼无眼/小眼基因小眼基因例如：控制肌肉细胞的决定和分化的例如：控制肌肉细胞的决定和分化的myo-D基因家族基因家族脊椎动物中的脊椎动物中的myo-D基因家族成员的核苷酸和基因家族成员的核苷酸和氨基酸序列相似，进化
7、上高度保守氨基酸序列相似，进化上高度保守myo-D家族的一种蛋白家族的一种蛋白myogenin由由224个氨基个氨基酸组成，其中含有酸组成，其中含有HLH域域myo-D基因家族的作用模式：基因家族的作用模式：myf5最先表达，最先表达，是决定的开关基因是决定的开关基因myo-D与与myf5共同作用维共同作用维持成肌细胞的一致性持成肌细胞的一致性所有所有4种因子协同作用种因子协同作用起始肌肉细胞的分化起始肌肉细胞的分化myogenin维持分化的成维持分化的成体表型体表型例如：眼形成的主调控基因：无眼(eyeless)/小眼(small eye)基因 1995年年Walter Gehring及其同
8、事建立及其同事建立了果蝇的无眼基因和小鼠的小眼了果蝇的无眼基因和小鼠的小眼Small/pax6基因额外拷贝的转基因果蝇，实现了这两个基因额外拷贝的转基因果蝇，实现了这两个基因的异位表达基因的异位表达(ectopic expression)无眼基因异位表达的结果在转基因果蝇无眼基因异位表达的结果在转基因果蝇的腿上长出了完整的果蝇复眼的腿上长出了完整的果蝇复眼 小鼠小鼠Small/pax6在转基因果蝇中的表达，在转基因果蝇中的表达，证明了无脊椎和脊椎动物证明了无脊椎和脊椎动物的眼形成基因在分的眼形成基因在分子水平上是同源子水平上是同源的的1、单细胞生物、单细胞生物 芽孢芽孢 革兰氏阳性杆菌革兰氏阳
9、性杆菌 营养细胞营养细胞RNA聚合酶的结构聚合酶的结构是是2 2、多细胞生物、多细胞生物(1)(1)自主特化自主特化(autonomous specification)这是大部分无脊椎动物的特性这是大部分无脊椎动物的特性 合子卵裂产生的子细胞获得了合子细胞合子卵裂产生的子细胞获得了合子细胞质的不同部分，从而使不同的子细胞有质的不同部分，从而使不同的子细胞有不同的发育命运，这是由该细胞的细胞不同的发育命运，这是由该细胞的细胞质成分决定的，而与其四周的细胞无关质成分决定的，而与其四周的细胞无关(2)(2)条件特化条件特化(conditional specification)这是所有脊椎动物和少数无
10、脊椎动物的这是所有脊椎动物和少数无脊椎动物的特性特性 是通过与周围细胞的相互作用来决定分是通过与周围细胞的相互作用来决定分化的命运；这种特化途径取决于细胞在化的命运；这种特化途径取决于细胞在胚胎中所处的位置胚胎中所处的位置(3)(3)合胞特化合胞特化(syncytial specification)这是大部分昆虫纲的无脊椎动物的特性这是大部分昆虫纲的无脊椎动物的特性 在合胞体胚层生成细胞膜分隔细胞核之在合胞体胚层生成细胞膜分隔细胞核之前，由母体细胞质相互作用所决定，即前，由母体细胞质相互作用所决定，即细胞的命运是在形成细胞之前就已被定细胞的命运是在形成细胞之前就已被定向了向了3、秀丽新小杆线虫
11、、秀丽新小杆线虫 Caenorhabditis elegans 生活在土壤中的蠕虫，生活在土壤中的蠕虫，1mm，透明，胚，透明，胚胎期胎期16h，一个世代，一个世代3d 雄性：雄性：雌雄同体：产精子很少，自体受精，异雌雄同体：产精子很少，自体受精，异体受精体受精(很少很少)蛋白质基因蛋白质基因19141个，个，tRNA基因基因877个，个，体细胞体细胞1090个个4、细胞程序性死亡、细胞程序性死亡(programmed cell death,PCD)多细胞生物的一些细胞在发育中不再为生物体所需或受到损伤时，会激活遗传控制的自杀机制死亡；这种自我毁灭的死亡称为细胞程序性死亡 细胞凋亡(apopt
12、osis)是程序性死亡的一种方式，生理性死亡 细胞坏死：病理性死亡 细胞程序性死亡细胞程序性死亡(programmmed cell death)在生物发育中具有重要作用，有关在生物发育中具有重要作用，有关基因发生突变，就会引起发育异常基因发生突变，就会引起发育异常例如：正常的蝌蚪变成青蛙时，尾巴的细例如：正常的蝌蚪变成青蛙时，尾巴的细胞进入程序性死亡；人的指胞进入程序性死亡；人的指(脚脚)蹼细胞在蹼细胞在胚胎胚胎56天后进入程序性死亡天后进入程序性死亡本该死亡的细胞不死亡，导致癌的形成或本该死亡的细胞不死亡，导致癌的形成或自身免疫性疾病自身免疫性疾病本该不进入死亡程序的细胞发生死亡，引本该不进
13、入死亡程序的细胞发生死亡，引起中风或老年性痴呆等疾病起中风或老年性痴呆等疾病(1)细胞病理性死亡细胞病理性死亡(如如:机械损伤机械损伤,化学毒品化学毒品)细胞肿胀细胞肿胀细胞内容物泄漏细胞内容物泄漏并导致炎症并导致炎症(2)细胞凋亡的特征细胞凋亡的特征细胞收缩细胞收缩线粒体破裂线粒体破裂,并释放细胞色素并释放细胞色素C细胞核中的染色质降解细胞核中的染色质降解通常隐藏在细胞膜中的磷脂酰丝氨酸暴露到通常隐藏在细胞膜中的磷脂酰丝氨酸暴露到表面表面细胞碎片被周围细胞吸收细胞碎片被周围细胞吸收吞噬细胞分泌细胞因子抑制炎症产生吞噬细胞分泌细胞因子抑制炎症产生细胞凋亡与线粒体线粒体在凋亡的表现线粒体在凋亡的
14、表现 释放细胞色素释放细胞色素C 电子传递改变电子传递改变 细胞氧化还原作用改变细胞氧化还原作用改变细胞凋亡基因 ICE 基因：表达白细胞介素转移酶(半胱氨酸蛋白水解酶)，诱导细胞凋亡 bax基因抑制bcl-2，诱导细胞死亡 bcl-2：人的原癌基因，促使细胞生长 ced-9(cell death abnormal)：线虫中与人bcl-2的同源基因Bcl-XL三、胚胎发育三、胚胎发育卵裂cleavage：受精卵不断分裂成较小细胞，形成卵裂球或囊胚的过程受精卵2个细胞4个细胞8个细胞 盘状胚囊(双层)桑椹胚 囊胚(中空)胚泡腔 滋养细胞(其它胚泡细胞分化成)内细胞团 胚 胎 原肠胚gastrul
15、ation 原始胚层germlayer 中胚层mesoderm：结缔组织，骨，血液，心，平滑肌，睾丸，卵巢 外胚层ectoderm：表皮，毛发，甲 内胚层endoderm：消化道，尿道，肝，胆，胰腺 Embryonic development of the marine animal Amphioxus,a protochordate.人的发育过程人的发育过程囊胚腔的功能 为原肠胚形成过程中细胞的迁移提供空为原肠胚形成过程中细胞的迁移提供空间间 把将要形成的内胚层器官的细胞拖入胚把将要形成的内胚层器官的细胞拖入胚胎内部，外胚层细胞置于四周胎内部，外胚层细胞置于四周干细胞(Stem cell)定
16、义 特点 分类 全能干细胞：胚胎干细胞，卵裂球 多能干细胞：内细胞团 的一些细胞 多效干细胞：专能干细胞干细胞：干细胞：既能不断增殖更新自身，并保持着全能分化的特性，又可产生各种分化类型的子代细胞 全能干细胞全能干细胞(totipotent):能够分化产生各种能够分化产生各种细胞直至个体的细胞，例如胚胎干细胞细胞直至个体的细胞，例如胚胎干细胞(embryonic stem cell)多能干细胞多能干细胞(pluripotent stem cell):具有多种具有多种分化能力的细胞；例如不同胚层的特异性分化能力的细胞；例如不同胚层的特异性细胞可以分化形成特定的组织和器官细胞可以分化形成特定的组织
17、和器官 多效干细胞多效干细胞(multipotent stem cell)：具有专：具有专一分化能力的细胞；例如骨髓中的造血干一分化能力的细胞；例如骨髓中的造血干细胞细胞细胞核的去分化 高度分化的细胞核在一定的条件下，可能脱离原有的分化特征，形成具有高度分化能力的全能干细胞能力 例如：蝌蚪的肠壁细胞核移植到去了核的卵中，发育成蝌蚪 克隆羊多利等 1998年年11月，美国月，美国Wisconsin-Medison University的的James.A.Thomson从人类胚从人类胚胎的囊胚期内细胞群中直接分离了多能胎的囊胚期内细胞群中直接分离了多能干细胞干细胞 同时美国同时美国John-Hop
18、kins Bayview Hospital的的John.D.Gearhart从终止妊娠从终止妊娠的胎儿组织中原本要发育成睾丸或卵巢的胎儿组织中原本要发育成睾丸或卵巢的部位取得细胞进行培养，得到多能干的部位取得细胞进行培养，得到多能干细胞细胞特异组织中分离出干细胞 Vincent Tropepe(science vol 287.2000.3)从成年小鼠的眼睛中鉴定出一种干细胞；这些细胞的克隆可以分化出视网膜特异的细胞类型，包括视杆细胞，双极细胞，Miiller胶质细胞原来认为的专能干细胞可以分化成毫不相关的细胞类型 1997年4月,Martin.A.Eglitis Hematopoietic c
19、ells-microglia and macroglia in brain 1999年2月,Christopher.R.R.Bjornorson Neural stem cells-blood cells 1999年4月,Mark.F.Pittenger Human mesenchymal stem cells-bone,cartilage,fat,tendon,muscle and stroma 1999年5月,B.E.Petersen bone marrow stem cells-hepatic oval cells干细胞自我更新的方式干细胞自我更新的方式 不均一分裂，多见于单细胞生物和无
20、脊不均一分裂，多见于单细胞生物和无脊椎动物椎动物 总体不均一，多见于哺乳动物总体不均一，多见于哺乳动物 不管是哪一种方式都受到多种反馈调节不管是哪一种方式都受到多种反馈调节和细胞间相互作用的调节和细胞间相互作用的调节人胚胎干细胞技术对基础研究和临床应用的影响 用于修复甚至替换丧失功能的组织和器官 体外研究人胚胎的发育和不正常发育 新人类基因的发现 药物筛选和致畸实验 基因治疗的细胞源：可自我复制更新，持久发挥作用人胚胎干细胞面临的技术难题 胚胎干细胞极易分化为其他细胞，如何维持它胚胎干细胞极易分化为其他细胞，如何维持它在体外扩增时不分化？在体外扩增时不分化？如何定向诱导干细胞分化？如何定向诱导
21、干细胞分化？由胚胎干细胞在体外发育成完整的器官尤其是由胚胎干细胞在体外发育成完整的器官尤其是象心、肝、肾、肺等大型精密复杂的器官还需象心、肝、肾、肺等大型精密复杂的器官还需要技术上的突破要技术上的突破 如何克服免疫排斥反应如何克服免疫排斥反应?胚胎干细胞有形成畸胎瘤的倾向，其安全性如胚胎干细胞有形成畸胎瘤的倾向，其安全性如何？何？四、基因在胚胎极性生成中的作用四、基因在胚胎极性生成中的作用 模式形成模式形成(pattern formation)(图式形成图式形成)：胚胎形成不同类型的细胞，而这些细胞胚胎形成不同类型的细胞，而这些细胞分别构成不同的组织、器官，并形成有分别构成不同的组织、器官，并
22、形成有序的空间结构的过程序的空间结构的过程 动物最初的模式形成主要涉及胚轴动物最初的模式形成主要涉及胚轴(embryonic axes)形成和相关细胞的分化形成和相关细胞的分化胚轴：前胚轴：前-后轴后轴(anterior-posterior axis)背背-腹轴腹轴(dorsal-ventral axis)中中-侧轴侧轴(或左或左-右轴右轴)(mediolateral axis)脊椎动物的躯体规划第一步是体轴的决定体轴分:头尾轴(antero-posterior axis)背腹轴(dorso-ventral axis)远近轴(proximo-distal axis）两栖类：首先被决定的是动植物
23、极两栖类：首先被决定的是动植物极(即即 头尾头尾)鸟类：首先决定背腹极，头尾轴则根据鸟类：首先决定背腹极，头尾轴则根据重力和排卵时的旋转决定重力和排卵时的旋转决定哺乳类：根据胚胎内细胞团哺乳类：根据胚胎内细胞团(inner cell mass)分隔的位置决定背腹面，头尾分隔的位置决定背腹面，头尾可能是在排卵时被决定，还不清楚哺可能是在排卵时被决定，还不清楚哺乳类是如何决定左右乳类是如何决定左右决定胚胎极性的基因 母体效应基因(maternal effect gene)裂隙基因(gap gene)成对规则基因(pair-rule gene)体节极性基因(segment polarity gene
24、)同源异形基因(homeotic gene)母系基因在发育中的作用在受精前，发育已经开始，在受精前，发育已经开始，雌性生殖系统基因的表达雌性生殖系统基因的表达产生营养物质和决定因子，产生营养物质和决定因子，转运至卵中，为卵的进一转运至卵中，为卵的进一步发育打下基础步发育打下基础分子分子水平的母爱水平的母爱在某些物种中，这些来在某些物种中，这些来 自于母亲的基因产物决自于母亲的基因产物决 定了胚胎发育的基本结构，定了胚胎发育的基本结构，例如头尾，肚腹的确定；例如头尾，肚腹的确定；称为称为 maternal-effect genesdldl+XMutation embryo due to mate
25、rnal effectdldlX+Wide-type embryodl,dorsal gene 是果蝇母系影响基因之一是果蝇母系影响基因之一胚胎命运命运图图母性效应基因母性效应基因(maternal-effect genes)母性效应基因编码转录因子、受母性效应基因编码转录因子、受体和调节翻译的蛋白，在卵子发生体和调节翻译的蛋白，在卵子发生(oogenesis)中转录，产物储存在卵母细胞中转录，产物储存在卵母细胞中，沿前中，沿前-后轴呈梯度后轴呈梯度(gradient)分布分布 母性效应基因产物的梯度起始胚母性效应基因产物的梯度起始胚胎发育，突变研究指出，调节果蝇发育胎发育，突变研究指出，调节
26、果蝇发育的母性效应基因的母性效应基因约约40个个合子基因合子基因(zygotic genes)，又称为，又称为分节基因分节基因(segmentation genes)分节基因在受精后依赖于母性效应分节基因在受精后依赖于母性效应蛋白的分布转录蛋白的分布转录 根据突变分析，分节基因约有根据突变分析，分节基因约有60个个,可分为三类，即裂隙基因可分为三类，即裂隙基因(gap genes)、成对规则基因成对规则基因(pair-rule genes)和体节和体节极性基因极性基因(segment polarity genes)裂隙基因裂隙基因 受母体效应基因的调控，在胚胎一定区受母体效应基因的调控，在胚胎
27、一定区域内表达域内表达(2个体节个体节)，该基因突变，使得，该基因突变，使得胚胎体节出现裂隙胚胎体节出现裂隙例如：例如：Hunchback基因生成头胸，抑制腹部的基基因生成头胸，抑制腹部的基因；突变时，不生成口和胸；是因；突变时，不生成口和胸；是受受bcd基基因调控因调控的的gap gene 成对规则基因 受裂隙基因调控，体节间隔的特定基因受裂隙基因调控，体节间隔的特定基因;突变时胚胎的体节有缺失的现象突变时胚胎的体节有缺失的现象例如例如：ftz基因，转录基因，转录1.8kb RNA，突变时，突变时，由于由于7个体节相关的细胞死亡，体节减少个体节相关的细胞死亡，体节减少了一半了一半体节极性基因
28、 受成对规则基因调控，保持体节中的重复结构的一致性例如：engrail基因，保持前后体节的分界，该基因突变时，缺失每一体节的后半部分母性效应基因和分节基因相互作用决定体母性效应基因和分节基因相互作用决定体轴轴(A-P，D-V)的形成的形成(11-24)A-P轴前端轴前端由由bicoid mRNA及其表达产及其表达产物的梯度决定物的梯度决定(11-25)A-P轴的后端轴的后端由由nanos基因的作用决定基因的作用决定(11-26)bicoid和和nanos基因产物的协同作用生成基因产物的协同作用生成早期胚胎早期胚胎A-P轴轴(11-27)D-V轴建成中，腹部结构按背部基因蛋轴建成中，腹部结构按背
29、部基因蛋白在核内的梯度形成，而背部结构的形成白在核内的梯度形成，而背部结构的形成则取决于腹部基因蛋白则取决于腹部基因蛋白dpp的梯度的梯度(11-28)分节基因决定体节分节基因决定体节形成形成(11-29)分节基因的突变效应分节基因的突变效应 gap基因的表达形成的基因的表达形成的体节体节 pair-rule基因表达的条纹图式基因表达的条纹图式(stripe pattern)segment polarity基因的表达产生基因的表达产生14条条纹条条纹(homeotic)基因的表达决定每个体节的结构如触基因的表达决定每个体节的结构如触角、口、腿、翅、胸部和腹部等角、口、腿、翅、胸部和腹部等(本节
30、第二部分本节第二部分)体节形成中的遗传层次体节形成中的遗传层次(genetic hierarchy)同源异形基因(homeotic genes)或选择者基因(selector genes)，主要包括Antennapedia complex(ANT-C)和 Bithorax complex(BX-C)(11-19)胚胎体节的划分确定后，同源异形基胚胎体节的划分确定后，同源异形基因负责确定每个体节的特征结构；若发生因负责确定每个体节的特征结构；若发生突变，会使一个体节上长出另一个体节的突变，会使一个体节上长出另一个体节的特征结构，如特征结构，如ANT-C基因的突变使触须变基因的突变使触须变成腿成腿
31、(11-20)和四翅果蝇和四翅果蝇(11-21)同源异形基因同源异形基因受成对规则基因和受成对规则基因和裂隙基因调控：同源异形基因序列裂隙基因调控：同源异形基因序列中有中有180个核苷酸的保守序列，称为个核苷酸的保守序列，称为同源异形框同源异形框(homeo box)，编码的，编码的60个氨基酸残基为同源异形基因编码个氨基酸残基为同源异形基因编码的蛋白质的同源异形域的蛋白质的同源异形域(homeodomain)，是与，是与DNA结合的结合的motif，起转录调控作用，起转录调控作用 生物学功能是保持特定体节的结构生物学功能是保持特定体节的结构特征特征同源异形基因家族 BX-C 约约300kb，
32、仅含三个同源异形，仅含三个同源异形基因基因(ubx,abdA,abdB)，但许多突变影，但许多突变影响调控区响调控区(11-22)哺乳类中的同源异形基因复合体称为哺乳类中的同源异形基因复合体称为Hox基因簇，与果蝇中的同源异形基因基因簇，与果蝇中的同源异形基因有同源有同源性性(11-23)五、性别的决定机制五、性别的决定机制1、性别决定的类型、性别决定的类型环境决定型：较低等的生物中，某些两栖类、鱼类 温度决定型：一些龟鳖28C()32C()、鳄鱼 位置决定型(后螠)：自由游泳(中性)、海底(雌)、口吻(雄)基因决定型：大多数的生物 昆虫昆虫 X:A DiploidHaploid 两栖类两栖类
33、 zz/zw xx/xy 鸟类鸟类 zz/zw 哺乳类哺乳类 xx/xy 1、性染色体数目 蝗虫：，2n=24(XX)，2n=23(XO)2、性指数=性染色体(X)/常染色体组数(A)3、染色体组倍性 蜜蜂：2n=32，分为皇蜂和工蜂()n=16，4、X染色体是否杂合小茧蜂：，2n=20；，n=10杂合：XaXb或XaXc或XbXc为纯合：XaXa或XbXb或XcXc为 5、X/Y比 少数植物为雌雄异株，有性染色体，属XY型 女娄菜：由X/Y比决定 酸模：雌雄同株，18A+XX+YY，X/Y=1 雌雄异株，为18A+XX+Y，X/Y=2 为18A+X+YY，X/Y=0.52、性别决定的步骤、性
34、别决定的步骤染色体水平：染色体水平：受精时决定基因水平：基因水平：性别决定基因发生作用 发育水平：发育水平：原始细胞发育成卵巢或者精巢3、果蝇性别决定、果蝇性别决定 果蝇的性别是由X染色体的雌性决定因子同常染色体的雄性决定因子之间的平衡关系所决定的：2X：2A：1X：2A；XO(不育)雌雄嵌合体gynandromorphism，X染色体上有曙红眼和小型翅基因 X：A比值高时，激活sxltra dsx X：A比值低时，sxl失活4、哺乳类性别决定基因、哺乳类性别决定基因 性决定分初级性决定(性腺的决定)和次级性决定(性腺以外的身体表型)雌性：XX、XO 雄性：XY 睾丸决定因子testis de
35、termining factor，TDF Y染色体上有一区段与X染色体具有同源基因，在Y上的基因通常不表达，但可以象常染色体一样，在X和Y之间发生交换，这个区段称为拟常染色体区拟常染色体区 Xg Y Xg Xg Xg Xg Xg a Y Xga Xg Xga Xg 拟常染色体区 Xg Xg 和Xg Y婚配，生有一个Xg a Xg的女儿Xg Xg Xg X Xg a Xg Xg a Testis determination DiscoverySOX gene FamilyHMG(High Mobility Group)boxSRY(Sex Determing region of the Y)TD
36、F(Testis Determing Factor)Y Chromosome5、Z-基因模型基因模型(1)SRY基因的功能是抑制调节基因基因的功能是抑制调节基因Z，而而Z基因是一个雄性发育途径的抑制物基因是一个雄性发育途径的抑制物(2)Z基因突变有不同程度的渗漏基因突变有不同程度的渗漏(3)Zi基因突变是组成型突变，对基因突变是组成型突变，对SRY的的抑制不敏感抑制不敏感 XY、SRY+：女性性反转，：女性性反转，Tfm-，Zi XX、SRY-：男性性反转，：男性性反转，Z-Z基因抑制睾丸形成和促进卵巢形成，基因抑制睾丸形成和促进卵巢形成，SRY蛋白抑制蛋白抑制Z基因活性，在正常情况下，基因活
37、性，在正常情况下，表现雄性；但是当表现雄性；但是当Z基因突变，基因突变，SRY蛋白蛋白不能抑制不能抑制Z基因，则显示雌性基因，则显示雌性 在小鼠的在小鼠的17号染色体上发现了号染色体上发现了tas基基因，当它突变或缺失时，具有正常因，当它突变或缺失时，具有正常Y染色体的小鼠不能表现出雄性染色体的小鼠不能表现出雄性6、X染色体失活作为基因剂量染色体失活作为基因剂量补偿机制补偿机制正常女性有两条正常女性有两条X染色体，正常男性染色体，正常男性只有一条，在进化过程中，这种差只有一条，在进化过程中，这种差异引起基因剂量补偿异引起基因剂量补偿 1961年，年，Lyon提出提出Lyon假说，认为异固假说，
38、认为异固缩的缩的X染色体是功能失活的，可能来源于染色体是功能失活的，可能来源于父亲或母亲父亲或母亲 证据：雌鼠的镶嵌型表型和某些性连锁证据：雌鼠的镶嵌型表型和某些性连锁突变的杂合性有关突变的杂合性有关LYON 假说：X染色体失活 正常女性的体细胞染色，有一个染色较正常女性的体细胞染色，有一个染色较深的异固缩点，被成为巴氏小体；这是深的异固缩点，被成为巴氏小体；这是女性一条女性一条失活的失活的X染色体染色体 Lyon假说：假说：受精卵发育到胚胎早期，女受精卵发育到胚胎早期，女性的两条性的两条X染色体在分化的各类细胞中，染色体在分化的各类细胞中，其中的一条其中的一条X染色体随机失活染色体随机失活
39、G-6PD 葡萄糖葡萄糖6磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶 有有A，B两种类型，基因在两种类型，基因在X染色体上染色体上 女性有女性有X AXA XBXB，XAXB 男性有男性有XAY，XBY 提取提取G6PD，电泳：，电泳：A B F F F M M XAXB 个体组织打碎分离细胞A B 细胞系细胞系1 细胞系细胞系2 细胞系细胞系3 失活中心失活中心(X-chromosome inactivation centre,XIC)Xq13,产生失活信号，关闭产生失活信号，关闭X染色染色体上基因，在体上基因，在XIC区内有一个失活特区内有一个失活特异转录子异转录子(XIST)，编码不是蛋白，而，编码不是蛋白，
40、而是许多终止信号的是许多终止信号的RNA，调控了，调控了X染染色体色体失活失活逃避失活基因逃避失活基因 失活的失活的X染色体上染色体上RPS4 X基因仍基因仍在表达，正常女性有双份产物，被在表达，正常女性有双份产物，被称为逃避失活基因称为逃避失活基因 X染色体上逃避失活的基因还有染色体上逃避失活的基因还有 MIC2 Xg STS X 抗原抗原 血型血型 酯酶酯酶 Xp22.32 7、性相关遗传、性相关遗传(1)伴性遗传伴性遗传(sex 1inked inheritance)是是指控制性状的基因在性染色体上，其指控制性状的基因在性染色体上，其遗传的特点由性染色体遗传规律所决遗传的特点由性染色体遗
41、传规律所决定。基因的表达常不受性激素的影响定。基因的表达常不受性激素的影响 伴性遗传最早是伴性遗传最早是1910年由年由Morgan和他和他的学生在果蝇白眼突变体的研究中发的学生在果蝇白眼突变体的研究中发现的现的(2)从性遗传从性遗传(sex influenced dominance)是指基因在常染色体上，但由于受到性是指基因在常染色体上，但由于受到性激素的作用，基因在不同性别中表达不激素的作用，基因在不同性别中表达不同同 如人类头发的早秃如人类头发的早秃(Baldness)：有的男子：有的男子年纪很轻就开始秃顶，人们常误以为这年纪很轻就开始秃顶，人们常误以为这是天资聪慧的标志，其实是一种遗传
42、缺是天资聪慧的标志，其实是一种遗传缺陷陷 绵羊是否长角、雄鸡的羽毛绵羊是否长角、雄鸡的羽毛(3)限性遗传限性遗传(sex limsited inheritance)基因可在常染色体或性染色体上，但仅基因可在常染色体或性染色体上，但仅在一种性别中表达在一种性别中表达 限性遗传的性状常和第二性征或性激素限性遗传的性状常和第二性征或性激素有关；有关；(1)如毛耳的基因在如毛耳的基因在Y染色体上，染色体上，仅在男性中表达；仅在男性中表达；(2)睾丸女性化的基因睾丸女性化的基因位于位于X染色体上，但也只在男性中出现这染色体上，但也只在男性中出现这种症状；种症状；(3)子宫阴道积水也是一种遗传子宫阴道积水
43、也是一种遗传病，基因在常染色体上，但只在女性中病，基因在常染色体上，但只在女性中出现出现六、分化发育过程中基因的活性 l.珠蛋白基因的表达活性 调控机制(1)DNA甲基化(2)顺式作用元件和反式调控因子 DNA I酶超敏感区(3)基因座控制区locus control region,LCR2.免疫球蛋白基因的重排 免疫性：天然免疫性，获得免疫性 免疫反应：体液免疫(B细胞)，细胞免疫(T细胞)(1)免疫球蛋白immunoglobulin,Ig(2)Ig基因结构轻链：V(LVJ)、J、C，类型()重链：V(LVJD)、C()(3)Ig基因重排3.控制发育的信号分子(1)按生物学功能分类：决定因子
44、(determination factor)、生长因子(growth factor)和细胞因子(cytokine)、分化因子(differentiation factor)、趋化因子(chemokine)(2)按信号转导方式和范围分类：内分泌因子(endocrine factor)激素、旁分泌因子(Paracrine factor)、自分泌因子(autocrine factor)(3)按信号分子的化学特性分类：表皮生长因子家族 、胰岛素家族、成纤维细胞生长因子家族、血小板源生长因子(platet derived growth factor,PDGF)家族、转化生长因子(transforming growth factor,GFP)、趋化因子超家族 4.信号转导 受体(receptor)：受体由多肽组成，许多受体是固定在细胞膜上，并暴露在细胞外层表面 配体(ligand)：能和某一结构的互补位置相结合的信号分子
