1、 第第3章章药物代谢动力学药物代谢动力学Pharmacokinetics(第二部分第二部分)主要研究药物的体内过程主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的及体内药物浓度随时间变化的规律规律(运用数学原理和方法研运用数学原理和方法研究药物在体内的量变究药物在体内的量变)二、药物的体内过程二、药物的体内过程(一一)药物的吸收药物的吸收(absorption)影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素1.1.理化性质理化性质2.2.生物学因素生物学因素剂型剂型溶解性溶解性极性极性酸碱性酸碱性胃肠胃肠PH值值胃排空速度和肠蠕动胃排空速度和肠蠕动胃肠内容物胃肠内容物药物从药物从血液循环血液循环通过通过
2、各种细胞隔膜各种细胞隔膜(生物膜生物膜)向向细胞间液及细胞内细胞间液及细胞内液液转运的过程转运的过程(二二)药物的分布药物的分布(distribution)1.1.与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合影响药物分布的因素影响药物分布的因素分子大小、脂分子大小、脂溶性、极性、溶性、极性、pKapKa、与组织的亲和力与组织的亲和力及稳定性等及稳定性等2.2.药物的理化性质药物的理化性质血流量大的器官，血流量大的器官，分布快；相反，分布快；相反，分布慢。分布慢。3.3.局部器官血流量局部器官血流量4.4.组织细胞亲合力组织细胞亲合力5.5.体液体液pHpH与药物的解离度与药物的解离度6.6.体内生理屏障体内生
3、理屏障药物在体内发生化药物在体内发生化学结构变化并使活学结构变化并使活性改变的现象性改变的现象(三三)药物的生物转化药物的生物转化(metabolism,biotransformation)第一步骤第一步骤:氧化氧化、还原还原或或水解水解 生物转化的类型生物转化的类型第二步骤第二步骤:结合过程结合过程 细胞色素细胞色素b5b5辅酶辅酶2 2其中主要的氧化酶是其中主要的氧化酶是细胞色素细胞色素P-450,与一氧与一氧化碳结合后吸收光谱化碳结合后吸收光谱主峰在主峰在450nm，故，故P-450酶系酶系 肝药酶的特点肝药酶的特点肝脏内织网中微肝脏内织网中微粒体混合功能酶粒体混合功能酶系统系统,故名故
4、名肝药酶肝药酶(1)(1)专一性低专一性低能对许多脂溶性能对许多脂溶性高的药物发挥生高的药物发挥生物转化作用物转化作用(2)(2)个体差异很大个体差异很大(3)(3)可诱导性、可抑制性可诱导性、可抑制性诱导药诱导药:巴 比 妥 类巴 比 妥 类苯妥英苯妥英酒精酒精利福平利福平抑制药抑制药:氯霉素氯霉素异烟肼异烟肼别嘌呤醇别嘌呤醇奎尼丁奎尼丁 生物转化的意义生物转化的意义(1)(1)极性增大极性增大(2)(2)活性降低活性降低,毒性减小毒性减小(3)(3)活性增强活性增强(4)(4)毒性增大毒性增大药物本身及其代谢产药物本身及其代谢产物从体内通过某些器物从体内通过某些器官向体外转移的过程官向体外
5、转移的过程肾脏肾脏胆汁胆汁消化消化道道呼吸呼吸道道乳汁乳汁唾液唾液汗腺汗腺泪液泪液(四四)药物的排泄（药物的排泄（excretion）第二节第二节 速率过程速率过程药药-时 关 系时 关 系:血药浓度随血药浓度随时间变化的时间变化的关系。关系。一、药物浓度一、药物浓度-时间曲线时间曲线药药-时曲线时曲线:以药以药物的浓度物的浓度 (或对或对数浓度数浓度)为为纵坐纵坐标标，以时间为横，以时间为横坐标坐标作图所得到作图所得到的曲线图。的曲线图。持续期持续期(persistent period)/(persistent period)/有有效期效期(effective period)(effecti
6、ve period)：药物维：药物维持最小有效浓度（以上）或维持基持最小有效浓度（以上）或维持基本疗效的时间，其长短取决于药物本疗效的时间，其长短取决于药物吸收及消除速度。吸收及消除速度。潜伏期潜伏期(latent period)(latent period)：用药后到开始发生疗效的用药后到开始发生疗效的一段时间，主要反映药物一段时间，主要反映药物的吸收及分布过程，静脉的吸收及分布过程，静脉注射时一般没有潜伏期。注射时一般没有潜伏期。残留期残留期(residual period)(residual period)：药物降：药物降至最小有效浓度以下在体内存留的至最小有效浓度以下在体内存留的时间。
7、在多数情况下，残留期长反时间。在多数情况下，残留期长反映了药物在体内形成储库。映了药物在体内形成储库。达峰时间达峰时间(peak time(peak time，TpeakTpeak)：从给药到达到最大浓度并显现从给药到达到最大浓度并显现最大效应的时间，此时吸收速最大效应的时间，此时吸收速度与消除速度相等。度与消除速度相等。血药浓度血药浓度(g/L)-(g/L)-时间时间(h)(h)曲线与坐曲线与坐标横轴围成的面积标横轴围成的面积(g gh hL L-1-1）。）。曲线下面积曲线下面积（area under the curve,AUC）表示在服用某一剂量后一定时间内表示在服用某一剂量后一定时间内
8、吸收入血药物的相对量。能够被吸吸收入血药物的相对量。能够被吸收的药物，给药剂量与收的药物，给药剂量与AUCAUC成比例成比例AUC=C0/K。二、药动学模型二、药动学模型房室模型房室模型(compartment model)开放性一房室模型开放性一房室模型(one compartment open model)：开放性二房室模型开放性二房室模型(two compartment open model)：三、消除速率类型三、消除速率类型(elimination kinetics)指单位时间内消除某恒定比例指单位时间内消除某恒定比例的药量的药量,称恒比消除。称恒比消除。1 1、一级速率、一级速率(F
9、irst order elimination kinetics)dC/dt=-kC消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)时量关系用时量关系用普通座标表普通座标表示时为曲线，示时为曲线，纵座标改为纵座标改为对数时则为对数时则为直线直线。微分方程式为：微分方程式为：dC/dt=-kC积分方程式为：积分方程式为：Ct=C0.e-kt 2 2、零级速率、零级速率(Zero order elimination kinetics)单位时间内消除相等量的药物单位时间内消除相等量的药物,此此与给药量或浓度无关与给药量或浓度无关,称恒量消除。称恒量消除。dC/dt
10、=-k时量曲线用普时量曲线用普通座标时为直通座标时为直线线。微分方程式为：微分方程式为：dC/dt=-K积分方程式为：积分方程式为：Ct=C0-Kt四、药动学参教及其意义四、药动学参教及其意义(pharmacokinetics parameters)(一一)表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distribution,V或或Vd)：Vd 不是生理空间、实际分布容积不是生理空间、实际分布容积l药物在体内分布达到平衡药物在体内分布达到平衡时，体内药量与血药浓度时，体内药量与血药浓度的比值称表观分布容积的比值称表观分布容积（apparent volume of distr
11、ibution,Vd或或V)Vd的药理意义的药理意义B间接反映药物与组织蛋白的结合情况间接反映药物与组织蛋白的结合情况B进行血药浓度与药量的换算进行血药浓度与药量的换算B可推测药物在体内的分布情况可推测药物在体内的分布情况,Vd值越值越大，药物进入组织越多大，药物进入组织越多 如一体重如一体重70kg的人，总体液约为的人，总体液约为42L 5L 血浆中血浆中 10-20L细胞外液细胞外液 40L全身体液全身体液 100l以上以上某一器官或组织某一器官或组织血浆药物清除率是指每单位血浆药物清除率是指每单位时间内能将多少升血中的某时间内能将多少升血中的某药全部清除干净药全部清除干净CL=CL肾肾+
12、CL肝肝+CL其他其他(二二)血浆清除率血浆清除率(plasma clearance,CL)单位：单位：L/hL/h或或L/kgL/kgh h一级动力学消除的药物一级动力学消除的药物有其不受血药浓度影响有其不受血药浓度影响的恒定的恒定CL值值 CL=KVd=C0Vd/AUC血浆药物浓度下降一半所需的时间。血浆药物浓度下降一半所需的时间。(三三)消除半衰期消除半衰期(elimination half-life time,t1/2)半衰期个数消除百分数半衰期个数消除百分数00493.75150596.88275698.44387.5799.22消除某一百分数所需半衰期的个数消除某一百分数所需半衰期
13、的个数 t1/2=0.693Kt1/2=0.5CK一级消除动力学一级消除动力学零级消除动力学零级消除动力学生物半衰期生物半衰期(Biological Half Life)：药物效：药物效应应(生物效应生物效应)下降一半所需的时间。下降一半所需的时间。（4 4）预测病人治愈停药后血中药物基）预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为本消除的时间为5 5个个t t1/21/2 （2 2）确定给药的间隔时间）确定给药的间隔时间t1/2临床指导意义临床指导意义（3 3）预测按）预测按t t1/21/2的间隔连续给药，血药的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为浓度达到稳定状态所需时间为5 5个个
14、t t1/21/2 （1 1）反映机体消除药物的能力与消除）反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度药物的快慢程度(四四)生物利用度生物利用度(bioavailability,F)：生物利用度（生物利用度（fraction of bioavailability):不同剂不同剂型的药物能吸收并经首关消除过程后进入体循环的型的药物能吸收并经首关消除过程后进入体循环的相对份量及速度，受制剂及人体因素影响。相对份量及速度，受制剂及人体因素影响。A(A(进入循环药物量进入循环药物量)F(F(生物利用度生物利用度)=)=100%100%D(D(服药剂量服药剂量)一般是以口服吸收百分率一般是以口服吸收百分
15、率(%)(%)表示，即：表示，即：AUC(evAUC(ev)F(F(绝对生物利用度绝对生物利用度)=)=100%100%AUC(iv)AUC(iv)AUC(AUC(受试制剂受试制剂)F(F(相对生物利用度相对生物利用度)=)=100%100%AUC(AUC(标准制剂标准制剂)五、一级速率消除与五、一级速率消除与多次给药多次给药(elimination kinetics)B连续多次给药的药时曲连续多次给药的药时曲线为锯齿形。达动态平线为锯齿形。达动态平衡时，锯齿形曲线在一衡时，锯齿形曲线在一定范围内波动，即定范围内波动，即稳态稳态血药浓度血药浓度或或坪浓度坪浓度（plateau concentr
16、ation)。1、稳态血药浓度（、稳态血药浓度（stead state plasma concentration,Css)Css.minCss.max1dose/t1/2半衰期个数达到Css百分数半衰期个数达到Css百分数00493.75150596.88275698.44387.5799.22每隔一个半衰期给药一次可以蓄积达到每隔一个半衰期给药一次可以蓄积达到Css某个百分数的水平某个百分数的水平l当首次剂量加倍当首次剂量加倍(负荷剂量负荷剂量)时，血药浓度迅速达到时，血药浓度迅速达到Css.2 2、负荷剂量、负荷剂量 (loading dose)l首次用药使首次用药使血药浓度迅血药浓度迅速达到稳态速达到稳态血药浓度水血药浓度水平的用药剂平的用药剂量。量。小结1.体内过程体内过程2.时量关系与药时曲线时量关系与药时曲线3.药动学常用参数的概念和临床意义药动学常用参数的概念和临床意义复习思考题1.药物的体内过程与临床用药的药物的体内过程与临床用药的关系是什么关系是什么?2.药时关系和药时曲线的信息与药时关系和药时曲线的信息与意义有哪些意义有哪些?3.常见药动学参数的概念和临床常见药动学参数的概念和临床意义是什么意义是什么?
