1、 内容提要内容提要(Synopsis)第一节 生物技术的发展史 第二节 生物技术药物 第三节 生物技术制药1.1.掌握生物技术、生物技术药物的概念掌握生物技术、生物技术药物的概念；v2.2.熟悉生物技术药物的分类和特征熟悉生物技术药物的分类和特征v3.3.了解生物技术和生物技术药物发展简史；了解生物技术和生物技术药物发展简史；v4 4.了解了解生物技术药物的应用和发展前景。生物技术药物的应用和发展前景。1982年，国际合作与发展组织的定义为：生物技术是应用自然科学及工程学的原理，依靠微生物、动物、植物体作为反应器将物料进行加工以提供产品为社会服务的技术。美国政府技术顾问委员会(OAT)的定义是
2、：应用生物或来自生物体的物质制造或改进一种商品的技术，其还包括改良有重要经济价值的植物与动物和利用微生物改良环境的技术。l 生物技术的定义 基因工程、细胞工程、发酵工程、蛋白质（酶）工程此外还有基因诊断与基因治疗技术、克隆动物技术、生物芯片技术、生物材料技术、生物能源技术、利用生物降解环境中有毒有害化合物的技术 直接相关联的学科：分子生物学、微生物学、生物化学、遗传学、细胞生物学、化学工程学、医药学等。对人类社会影响最大的生物技术领域：农业生物技术、医药生物技术、环境生物技术、海洋生物技术l 生物技术的主要内容 技术范畴 基因工程：核心和关键主导技术 细胞工程：基础 酶工程：条件 发酵工程：获
3、得最终产品的手段 生化工程：方法 基因工程是指在微观领域（分子水平）中，根据分子生物学和遗传学原理，设计并实施一项把一个生物体中有用的目的DNA(遗传信息)转入另一个生物体中，使后者获得新的需要的遗传性状或表达所需要的产物，最终实现该技术的商业价值。基因工程“后基因组时代”将是“蛋白质组学时代”，即从对基因信息的研究转向对蛋白质信息的研究，包括研究蛋白质结构、功能与应用及蛋白质相互关系和作用。蛋白质工程就是在对蛋白质的化学、晶体学、动力学等结构与功能认识的基础上，对蛋白质人工改造与合成，最终获得商业化的产品。蛋白质工程、发酵工程和细胞工程简介n 蛋白质工程（1 1）从生物体中分离纯化目的蛋白；
4、）从生物体中分离纯化目的蛋白；（2 2）测定其氨基酸序列；）测定其氨基酸序列；（3 3）借助核磁共振和）借助核磁共振和X X射线晶体衍射等手段，尽可能地了解射线晶体衍射等手段，尽可能地了解蛋白质的二维重组和三维晶体结构蛋白质的二维重组和三维晶体结构;n 蛋白质工程（4 4）设计各种处理条件，了）设计各种处理条件，了解蛋白质的结构变化，包括解蛋白质的结构变化，包括折叠与去折叠等对其活性与折叠与去折叠等对其活性与功能的影响；功能的影响；（5 5）设计编码该蛋白的基因）设计编码该蛋白的基因改造方案，如点突变；改造方案，如点突变；（6 6）分离、纯化新蛋白，功）分离、纯化新蛋白，功能检测后投入实际使用
5、。能检测后投入实际使用。n 发酵工程（1）菌种选育；（2）细胞大规模培养即发酵过程；（3）生产活性的诱导；（4）菌体及产物的收获n 发酵工程从食品、药品、精细化工产品到许多工业用原料等等生物可降解塑料PHB等 细胞工程是指通过细胞水平上的筛选或改造，获得有商业价值的细胞株或细胞系，再通过规模培养，获得特殊商品的技术与过程。细胞工程包括动物细胞工程和植物细胞工程，它们分别以动物细胞和植物细胞为主要生产对象，以细胞培养为主要过程和内容。n 细胞工程n 细胞工程n 细胞工程 一些单细胞低等植物如单细胞藻类的大规模培养成为细胞工程的重要组成部分 获得蛋白质资源、营养食品、精细化工产品等等n 细胞工程
6、高等植物细胞具有全能性。从高等植物的幼胚、根、茎、叶、花和果实等不同器官的组织中分离的单个细胞，经过特殊培养形成愈伤组织，并可进一步诱导生成完整的植株。n 细胞工程 细胞融合是将不同种类的两种细胞经过特殊处理后放在一起，在某些促融因子作用下发生融合，形成杂种细胞。细胞重组是把不同种类的细胞的部件重新组合装配，包括核的移植、叶绿体移植、核糖体重建及线粒体装配等。杂交瘤技术是通过细胞融合产生特异杂交瘤细胞。4 分子诊断和基因治疗n 分子诊断l 利用PCR技术或PCR与分子杂交标记相结合，可以快速准确地检测出病原性物质。n 分子诊断羊水和胎盘绒毛膜检测n 基因治疗 基因治疗即利用基因工程技术治疗人类
7、遗传性疾病。正常的人类基因可以克隆并引入遗传病患者的体细胞，以替代、修复或纠正有缺陷的基因。通常使用一种反转录病毒作为基因治疗的转移系统，重组载体可以感染人的组织和细胞，但不自我复制。1990年，转基因T淋巴细胞注射到人体骨髓组织中治疗SCID5 克隆羊技术 1997年2月23日 苏格兰Roslin研究所 Wilmut和Campbell Nature杂志：世界首例来源于哺乳动物体细胞的克隆羊“多莉”问世 核移植，就是利用一个动物的体细胞的细胞核（供体核）来取代受精或未受精卵中的细胞核，形成一个重建的“合子”。克隆原意是无性繁殖系。克隆动物就是不经过生殖细胞的受精过程而直接由体细胞获得新的动物个
8、体，这个新个体是原核供体动物的拷贝。277次乳腺细胞核移植实验；获得29个发育为8细胞的“胚”；13头代孕母亲；1996年7月5日，羊羔6LL3，被命名为“多莉”。（1）既然绵羊的体细胞可以被成功地克隆成一个新的个体，是否意味着人类也可以克隆自己呢？（2）是否应该允许进行克隆人的实验？生物工程新技术 蛋白质工程：在基因工程基础上综合蛋白质化学、蛋白质晶体学、计算机设计发展起来的新领域，按人类意愿设计和研制人类需要的蛋白质第二代基因工程；海洋生物技术：20世纪80年代出现；糖链工程：将糖生物学的各种知识具体应用到生物技术领域；生物信息学：生命科学与计算机科学相结合，生命科学研究中不可缺少的知识。
9、二、生物技术发展简史传统生物技术 近代生物技术 现代生物技术1.传统生物技术公元前几千年至20世纪30年代酿造技术：如酿酒、制醋显微镜的发明：证明微生物的存在产品：乳酸、乙醇、丙酮、丁醇、柠檬酸、淀粉酶特点：生产过程简单、产品的化学结构简单 2.现代生物技术阶段“抗生素工业时代“20世纪40年代至60年代 重大发现”青霉素”发酵技术：生产抗生素，激素 氨基酸，农药，酶制剂等 产品：青霉素，链霉素，金霉素，红霉素，维生素，激素，氨基酸，有机溶剂 特点：产品类型多：初级代谢产物，次级代谢产物，生物 转化+酶反应 生产技术要求高：纯种培养，好氧，质量要求严格 生产设备规模巨大：工业发酵罐 技术发展速
10、度快：活力和性能提高 3.现代生物技术阶段 20世纪60年代至今 重大发现“DNA双螺旋结构”随后“DNA测序”，“DNA重组”人类可在实验室按意愿设计出新的生命体。特征：基因技术日新月异 新技术新方法产生后迅速上市 大力开发基因和疫苗药物 转基因动物和植物取得重大突破 与农业结合 基因治疗取得重大进展 蛋白质工程成为研究热门 信息技术成渗透到生命科学 一、生物技术药物的定义 采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物。说明：生物技术药物是重组产品概念在医药领域的扩大应用，可以人为的创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的医药品，治疗疾病 用途 预防疾病 诊断疾病
11、对于常见病、多发病、疑难病有很好的疗效，毒副作用低。如：对糖尿病、免疫缺陷病、心脑血管病、内分泌障碍及肿瘤疗效好。对于传染性疾病，预防比治疗重要。是控制疾病的有效手段重要用途之一，生物诊断试剂速度快、灵敏度高、特异性强。如：免疫诊断试剂、酶诊断试剂、基因诊断药物 二、生物技术药物的特性 分子结构复杂分子结构复杂：分子量较大，具有复杂的分子结构 具有种属特异性具有种属特异性：一些动物药无药理活性或不敏感 治疗针对性强、疗效高治疗针对性强、疗效高：量微，活性强，用量极少 稳定性差稳定性差：易变性失活，易被微生物污染或酶解 基因稳定性基因稳定性：非常重要，变异导致药物活性变化 免疫原性免疫原性：人源
12、的药物在动物体内有免疫原性 体内半衰期短体内半衰期短：降解迅速，部位广泛 受体效应受体效应：与特异受体结合，故分布有组织特异性，反应快 多效性和网络效应多效性和网络效应：可以作用多种组织和细胞，且在体内相互诱生，相互调节 检验的特殊性检验的特殊性：安全性检测，生物活性检测，理化检测 一、生物技术制药的特征(四“高”一“长”）1.高技术：高知识层次的人才和高新的技术手段 上游技术+下游技术 2.高投入：研究开发一个新的生物医药平均费用为1-3亿美元雄厚的资金是生物药品开发成功的必要保障。3.长周期：包括试验室研究阶段，中试生产阶段，临床试验阶段（、期），规模化阶段，市场商品化阶段及监督，一般需要
13、8-10年，甚至更多时间。4.高风险：药品成功率5%-10%,研制时间8-10年，投资1-3亿美金，任何一个环节失败，都前功尽弃。5.高收益：利润回报率很高，上市后2-3年可回收所有投资，一旦开发成功会形成垄断优势，利润回报10倍以上。二、生物技术在制药中的应用 1.基因制药 医药发展的一个重要方向，生产药物有两个途径：一、用克隆的基因表达生产有用的肽类和蛋白质或疫苗；二、改造传统的制药工业。包括：（1）基因工程药物品种的开发：表达人类的一些重要基因片段，可大量廉价生产医药产品；（2）基因工程疫苗：如基因工程乙肝疫苗 （3）基因抗体工程：通过原核生物细胞或昆虫细胞表达抗体的小分子有效部位进行大
14、规模廉价生产。（4)基因诊断和基因治疗：利用基因分析和基因克隆得到与人类疾病有关的基因异常变化以及致病微生物结构方面的知识去诊断疾病。基因治疗导入外源目的基因去纠正基因缺陷或改变基因表达调控以达到治疗疾病的目的。遗传性病变：即遗传物质缺陷所致疾病 肿瘤性疾病：对肿瘤细胞改变的基因纠正 多基因遗传性疾病：如糖尿病、高血压、动脉硬化 基因疫苗：导入一些病原体基因，刺激机体产生特异性的免疫力（5）应用基因工程技术建立新药的筛选模型（6）改良菌种，产生新的微生物药物（7）改进药物生产工艺的应用（8）利用转基因动植物生产蛋白质类药物 全球第一只克隆狗 医用小型猪 2.细胞工程制药（1）单克隆抗体（2）动
15、物细胞培养（3）植物细胞培养产生次级代谢产物 3.酶工程制药 利用酶或细胞、细胞器所具有的催化功能用于药品工业化生产、检测的技术。4.发酵工程制药 新技术包括：工艺改进 新药研制 菌种改造 国内已经批准上市的基因工程药物和疫苗国内已经批准上市的基因工程药物和疫苗（p13表表1-3，共，共12种）种）活性多肽活性多肽 导向药物导向药物 抗生素的结构的人工修饰和定向改造抗生素的结构的人工修饰和定向改造 蛋白质工程蛋白质工程 发酵工程新产品及其新反应器（发酵工程新产品及其新反应器（p15表表1-5）生物技术发展的两个新思路：个体化医药和室内农业 生物医药发展重点：一、基因工程药物和疫苗；二、组织工程
16、；三、基因治疗；四、生物芯片和分子手段；五、药物靶分子和筛药模型。本章思考题本章思考题一、名词解释1.生物药物：生物药物：包括生物技术药物、天然生化药物、微生物药物、包括生物技术药物、天然生化药物、微生物药物、海洋药物和生物制品。海洋药物和生物制品。2.生物技术制药：生物技术制药：采用现代生物技术可以认为的创造一些条件，采用现代生物技术可以认为的创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的医药品，称为为借助某些微生物、植物或动物来生产所需的医药品，称为为生物技术制药。生物技术制药。3.生物技术药物：生物技术药物：采用采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的重组技术或其他生物新技术研制的
17、蛋白质或核算酶类药物，称为生物技术药物。蛋白质或核算酶类药物，称为生物技术药物。4.生物技术：生物技术：以生命科学为基础，利用生物体（或生物组织、以生命科学为基础，利用生物体（或生物组织、细胞及其组分）的特征和功能，设计构建具有预期形状的新细胞及其组分）的特征和功能，设计构建具有预期形状的新物种或新品系，并与工程结合，利用这样的新物种（或品系）物种或新品系，并与工程结合，利用这样的新物种（或品系）进行加工生产，为社会提供商品和服务的一个综合性的技术进行加工生产，为社会提供商品和服务的一个综合性的技术体系。体系。二、填空 1、生物技术被公认为21世纪科学技术的核心，它所含的主要技术范畴有：基因工
18、程、细胞工程、酶工程、发酵工程及生化工程。基因工程 是生物技术的核心和关键，细胞工程 是生物技术的基础，酶工程 是生物技术的条件，发酵工程 是生物技术获得最终产品的手段。2、生物技术的发展过程按其技术特征来看，可以分为三个不同的发展阶段，即传统生物技术、近代生物技术和现代生物技术。3、传统生物技术的技术特征是酿造技术，近代生物技术的技术特征是微生物发酵技术。近代生物技术时期的特点有：产品类型多、生产技术要求高、生产设备规模巨大、技术发展速度快。4、生物技术药物与天然生化药物、微生物药物、海洋药物和生物制品一切归类为生物药物。5、现代生物药物已形成四大类型：应用重组DNA技术制造的基因重组多肽、蛋白质类治疗剂；基因药物；天然生物药物；合成与部分合成的生物药物。6、生物药物按其功能用途分为三类：治疗药物；预防药物；诊断药物。7、生物技术制药具有以下特征：高技术、高投入、长周期、高风险、高收益。三、问答三、问答 1.为何可将生物技术发展简史分为三个阶为何可将生物技术发展简史分为三个阶段？各有什么特点？段？各有什么特点？P2-4 2、现代生物技术的发展趋势主要体现几个方面？P4 3、生物技术药物的特性有哪些？P4-5 3、生物技术制药具有什么特征？P5-7 4、生物技术在制药中有哪些应用？p7
