1、导入新课:1麻醉药的应用和发展为外科手术创造了有利条件，极大地促进了现代外科学的发展。2最早应用于外科手术的吸入全身麻醉药有乙醚（1842年），氧化亚氮（1844年）和氯仿（1847年）。第一节全身麻醉药一、一、麻醉 麻醉是机体或机体的一部分，在药物或其它因素影响下，暂时失去对外界刺激反应性的一种状态。二、麻醉药 能够引起麻醉的药物称为“麻醉药”。三、麻醉药的类型及常用药物1全身麻醉药 吸入麻醉药：氟烷、麻醉乙醚 静脉麻醉药：盐酸氯胺酮、硫喷妥钠、羟丁酸钠2局部麻醉药芳酸酯类局部麻醉药：盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因酰胺类局部麻醉药：盐酸利多卡因、盐酸布比卡因四、主要药物介绍 麻醉乙醚麻醉乙醚 (一
2、)结构 CH3CH2OCH2CH3(二)性质与应用1性状 本品为无色澄明，易流动的液体；有特臭，味灼烈，微甜。2有极强的挥发性及燃烧性，蒸气与空气混合后，遇火能爆炸。应用：在阴凉避火处保存3易氧化失效 本品在光照和空气中可发生自动氧化，生成过氧化物、醛等杂质。颜色逐渐变黄。应用：过氧化物及醛等对呼吸道有刺激性，能引起肺水肿及肺炎等，严重时甚至引起死亡。因此麻醉乙醚启封24小时后不可供药用。应遮光，几乎满装，严封或熔封保存过氧化物为不易挥发的油状液体，遇热易爆炸，在蒸馏乙醚时，它常残留于瓶底。因此要特别注意，勿将乙醚蒸干，以免爆炸。第二节局部麻醉药定义局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从
3、局部向大脑传递的药物.适用于下半身及四肢的手术。局部麻醉药简称为局麻药局麻药是指在用药局部能暂时地，完全和可逆性地阻断神经的冲动和传导，在意识清醒的条件下，使局部的痛觉和感觉消失的药物。全麻药与局麻药的区别；镇痛药与局麻药的区别。一、局部麻醉药的发展H2NOONCocaineNOOOOHProcaine天然生物碱可卡因天然生物碱可卡因普鲁卡因普鲁卡因一、局部麻醉药的发展从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例1532年人们知道秘鲁人通过咀嚼古柯树叶来止痛1860年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为Cocaine1884年作为局部麻醉药正式应用于临床一、局部麻醉药
4、的发展可卡因的缺点 有成成性及其它一一些毒反应致变态反应性组织刺激性及水溶液不稳定等价格结构简化，寻找更的局部麻醉药两个酯基水解两个酯基水解NOOOOHCocaineNOOHOHHEcgonineHOO+CH3OH均无局麻作用均无局麻作用甲氧羰基并非活性所必须的基团甲氧羰基并非活性所必须的基团苯甲酸酯是必要基团苯甲酸酯是必要基团 莨菪烷双环结构并不是必须的莨菪烷双环结构并不是必须的有局麻作用有局麻作用打开四氢吡咯环，保留苯甲酸酯结构打开四氢吡咯环，保留苯甲酸酯结构合成苯甲酸酯类合成苯甲酸酯类解决水溶性问题解决水溶性问题Procaine Hydrochloride二、局部麻醉药的结构类型（一）对
5、氨基苯甲酸酯类1.改变苯环上取代基增加空间位阻，使酯键稳定二、局部麻醉药的结构类型（一）对氨基苯甲酸酯类2.将苯环氨基上的氢以烃基取代烃基引入，脂溶性增加二、局部麻醉药的结构类型（一）对氨基苯甲酸酯类3.改变侧链增加空间位阻，使酯键稳定二、局部麻醉药的结构类型（一）对氨基苯甲酸酯类4.将羧酸酯结构中的-O-以其电子等排体-S-替代增加脂溶性，显效快二、局部麻醉药的结构类型（二）酰胺类在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结一个在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结一个含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上
6、，羰基为侧链一部位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。HNNOHClH2O二、局部麻醉药的结构类型（三）氨基酮及氨基醚类OOONNON普莫卡因普莫卡因 Pramocaine 奎尼卡因奎尼卡因Quinisocaine 三、局部麻醉药的结构与作用三、局部麻醉药的结构与作用 局麻药结构包括三个部分：局麻药结构包括三个部分：亲脂性芳香环；亲脂性芳香环；中间连接功能基；中间连接功能基；亲水性胺基亲水性胺基 亲脂性亲脂性芳环部分保证药物分子有相当的脂溶芳环部分保证药物分子有相当的脂溶性。性。亲水性亲水性胺基部分通常为叔
7、胺结构（因其刺胺基部分通常为叔胺结构（因其刺激性较轻），既保证药物分子有一定水溶性激性较轻），既保证药物分子有一定水溶性以利转运，也提供了与以利转运，也提供了与Na+通道受点部位结合通道受点部位结合的结构基础的结构基础 局部麻醉药局部麻醉药通过稳定神经细胞膜上通过稳定神经细胞膜上Na+通道，通道，降低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动传导降低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动传导 局麻药的解离与其作用局麻药的解离与其作用 细胞外液细胞膜细胞内液非离子型游离碱穿透细胞膜进入细胞离子型共轭酸不能进入通道与受体结合离子型共轭酸与受体结合阻断钠离子通道RN(R)2 +H+RN+H(R)2RN(R)2 +H
8、+RN+H(R)2RN+H(R)2局麻药在体内以两种形式存在，局麻药在体内以两种形式存在，而两种形式存在受而两种形式存在受PH的影响。的影响。局麻药与受体结合作用及芳环取代基的影响局麻药与受体结合作用及芳环取代基的影响 C OOCH2CH2NHCH2CH3CH2CH3R范德华力永久偶极-偶极吸引电性吸引范德华力范德华力受体表面ROC OO.给电子取代基使羰基极化加强吸电子取代基使羰基极化减弱O2NC OO丁卡因和酰胺类可形成两性离子丁卡因和酰胺类可形成两性离子.ONCH3ONHH3CCH3HNCH3CH3NCH3OCH3HNCH3CH3NCH3OCH3NHH3CONCH3OCH3非离子化型两性
9、离子型非离子化型两性离子型.四、局部麻醉药的构效关系四、局部麻醉药的构效关系 此部分决定药物稳定性，影响局麻药作用时间次序如下：亲水部分中间部分亲脂部分目前常用的局麻药亲水部分为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。pKa一般在7.57.9，生理条件下为离子型邻对位给电子基取代有利于两性离子(*1)形成，活性增加；有吸电子基取代时活性下降在苯环与羰基之间插入如-CH2-，-O-等基团，破坏两性离子的形成，活性下降。若插入可共轭基团，如-CH=CH-等则活性保持。酰胺类也可形成两性离子型(*2)可为芳烃、芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大，影响作用强度为：通常以23个碳原子为最好R
10、1YZNR2R3()nCOO COS CONH 作用强度次序如下：COS COO COCH2 CONH 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因(一)结构：HClCOOCH2CH2N(C2H5)2H2N(二)化学名称：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酸盐酸盐，又名为奴佛卡因。五、典型药物(三)合成方法：(4-20)(4-19)(4-18)(4-17)O2NOCOCH2CH2N(C2H5)2Fe+HClH2NCOOCH2CH2N(C2H5)2O2NCH3Na2Cr2O7+H2SO4O2NCOOH二甲苯HOCH2CH2N(C2H5)2(四)性质与应用HClCOOCH2CH2N(C2H5)2H2N芳香第一胺 酯键
11、 叔胺 氯离子1芳香第一胺的性质显弱碱性易氧化变质 应用：制备其注射液时需采取防氧化措施，如调pH为3.55.5之间，并严价控制灭菌温度和时间，以100流通蒸气灭菌30min为宜。重氮偶合反应 应用：鉴别。在稀盐酸中，与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚发生偶合反应，生成红色的偶氮化合物。O(C2H5)2NCH2CH2OCNH2NaNO2,HClOOC(C2H5)2NCH2CH2Cl-+NN萘酚NaOH，NNOHCOOCH2CH2N(C2H5)2与对芳醛缩合反应 应用：鉴别。在盐酸条件下能与对二甲氨基苯甲醛缩合，生成黄色希夫碱。应用：用薄层法检查盐酸普鲁卡因对氨基苯甲酸杂质。H+CHO(CH3)
12、2N+COOCH2CH2N(C2H5)2H2NNH+N(CH3)2CHCOOCH2CH2N(C2H5)2COOCH2CH2N(C2H5)2NHCH(CH3)2N+2酯键的性质 易水解失效 应用：制备其注射液时需采取防氧化措施，如调pH为3.55.5之间，并严价控制灭菌温度和时间，以100流通蒸气灭菌30min为宜。应用：应遮光，密封保存。应用：鉴别。其水溶液加氢氧化钠溶液，则析出普鲁卡因白色沉淀，加热酯水解，产生二乙氨基乙醇（蒸气使红色石蕊试纸变蓝）和对氨基苯甲酸钠，放冷，加盐酸酸化，即析出对氨基苯甲酸白色沉淀，此沉淀能在适量的盐酸中溶解。NaOHHClCOOCH2CH2N(C2H5)2H2N
13、H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2COONaH2N+HOCH2CH2N(C2H5)2NaOHHOOCHClHClHClNH2COOHCOONaH2NH2N3叔胺的性质显弱碱性 应用：可与酸成盐，如常制成盐酸普鲁卡因 能与一一生物碱沉淀试剂产生沉淀 应用：鉴别。其水溶液遇氯化金试液、碘化铋钾试液、碘试液、碘化汞钾试液和苦味酸试液等反应生成沉淀。4氯化物的性质 可与硝酸银试液反应白色生成沉淀。AgCl+AgCl+（五）用途 为常用的局部麻醉药，作用强，些性小且无成成性，临床上用于腰麻，硬膜外麻醉，传导麻醉等。盐酸利多卡因盐酸利多卡因HNNOHClH2O N-（2，6-二甲苯基）二甲苯基）-2
14、-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物物 用作局部麻醉药。还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室用作局部麻醉药。还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中些引起的心律失常的性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中些引起的心律失常的首选药物。还可用于顽固性癫痫、功能性眩晕症以及各种疼痛首选药物。还可用于顽固性癫痫、功能性眩晕症以及各种疼痛的治疗。的治疗。n比普鲁卡因比普鲁卡因作用强，维持长，些性大。原因：作用强，维持长，些性大。原因：酰胺酰胺 两个甲基两个甲基 n比普鲁卡因找稳定，比普鲁卡因找稳定，原因：原因：水解稳定性水解稳定性 氧化稳定性
15、氧化稳定性 HNNOHClH2O代谢途径代谢途径 HNCH3OCH3NCH3CH3HNCH3OCH3NCH3HHNCH3OCH3NH2NH2CH3CH3NH2CH3OOHHONH2CH3CH3HON-去烷基化氧化水解HNCH3OCH3NCH3CH3HOHNCH3OCH3NCH3HHO结合物结合物结合物结合物利多卡因水解N-去烷基化氧化氧化氧化HNO3,H2SO4HNNO HCl H2OHNNOFe,HClHN(C2H5)2PhHHClCH3COCH3ClCH2COClHAc,NaAcHNOClNH2NO2合成方法掌握局部麻醉药分类及代表药基本骨架和构效关系普鲁卡因、利多卡因（结构，命名，稳定性，合成）
