1、第二章 镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药（中枢神经系统药物）2012年3月5日 第一节 镇静催眠药作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑l镇静药镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。使服用者处于安静或思睡状态的药物。l催眠药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。引起类似正常睡眠状态的药物。1998年有年有2160万美国人患有失眠，万美国人患有失眠，在欧洲和日本为在欧洲和日本为3070万万目前，我国的失眠人数已达目前，我国的失眠人数已达120140万，发万，发病率为病率为10%20%。催眠镇静与剂量的关系：催眠镇静与剂量的关系：小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠
2、催眠大剂量大剂量麻醉、抗癫痫麻醉、抗癫痫过量过量死亡死亡案例：苯巴比妥案例：苯巴比妥镇静镇静催眠催眠麻醉麻醉口服口服口服口服肌注肌注0.015-0.03g0.015-0.03g0.03-0.09g0.03-0.09g0.1-0.2g0.1-0.2g一日三次一日三次睡前服睡前服术前术前0.5-10.5-1小时小时 特征：不同剂量产生不同作用特征：不同剂量产生不同作用按化学按化学结构结构分为三类分为三类5.作用和代谢作用和代谢4.理化性质理化性质3.合成合成2.发现发现6.同类药物同类药物7.构效关系构效关系1.结构与命名常用巴比妥类药物的基本结构NHNHXOOR1R2本章主要学习内容异戊巴比妥
3、地西泮（巴比妥类）（苯并二氮卓类）NNOClNHNHOOO异戊巴比妥NHNHOOO5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2、4、6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮添加氢(added hydrogen)NN135嘧啶环在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）三个酮由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面NHNHOOO1535-乙基-5-（3-甲基丁基）-2、4、6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮结构特点n环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物n5位被乙基和异戊基双取代NHNHXOOR1R2这个位置上氢的活性很强由于酮基的作用巴比妥类药物的合成通法n丙二酸二乙酯的合成方法O
4、OOOR1BrCH3CH2ONaOOOOR1R2BrCH3CH2ONaOOOOR1R2NH2CONH2CH3CH2ONaNHNHR1R2OOO巴比妥类药物的理化通性n1.酸性n2.水解性n3.鉴别反应与金属离子反应理化性质弱酸性nPka为7.9（异戊巴比妥）溶于NaOH的溶液NHNHOOO酮基有烯醇式的互变异构酰胺有亚胺的互变异构空气（有CO2）中不稳定，易于析出。因空气中，如果酸性比H2CO3(pka=3.9)强的药物不会被析出，如果是酸性比H2CO3弱的药物会被析出因此，酸性比碳酸弱的药物在储存时要防潮，密闭。HNNHOOOHNNOOOH内酰胺内酰胺内酰亚胺醇内酰亚胺醇具有内酰胺具有内酰胺
5、-内酰亚胺互变异构内酰亚胺互变异构H2CNNOOOHHHCNNOHHOHO123456123456NHONOH烯醇式亚胺酮基酰胺当条件向右时，右边结构的量较多，羟基上的当条件向右时，右边结构的量较多，羟基上的H+带酸性。如带酸性。如有酸性，可与碱成盐。有酸性，可与碱成盐。巴比妥酸巴比妥酸 巴比妥类药物巴比妥类药物NHNOOOR1R2R3NHHNOOO123456巴比妥类药物的巴比妥类药物的结构特征结构特征：具有具有5，5-二取代基的环丙二酰脲二取代基的环丙二酰脲5,5-双取代呈弱酸性双取代呈弱酸性R1NHNHOOOR2R1NNHOOOHR2R1NNHOOONaR2NaOHNa2CO3or 巴比
6、妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未 取代、取代、1-取代、取代、5-单取代、单取代、1,3-双取代和双取代和1,5-双取代都双取代都具强酸性。具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。理化性质水解性n酰脲结构易水解（如同酰胺）开环，开环速度及产物取决于PH及温度。随PH及温度的升高，水解速度加快。RRR1NNHOOONaR212CHCONHCONH2水解OH-CHCOONaRR12+N a H C ON a H C O3
7、3NH3理化性质鉴别反应（药品分析）n与金属离子反应（铜、汞、银）a.与铜盐作用产生紫色络合物NHNHR1R2OOONHNR1R2OOOHNHNR1R2OOO-+H+NNCuNHNR1R2OOOHNNR1R2OOONNCu理化性质鉴别反应（药品分析）n硝酸汞试液作用 白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中NHNHR1R2OOOHg(NO3)2NNR1R2OOOHHgNO3NH4OHNNR1R2OOONH4HgOH理化性质鉴别反应（药品分析）nc.硝酸银试液作用（银盐沉淀）HNNHOOORR2AgNaHNNOORRO-NNORROAgNaOHNNOORROAgHNNOORROAgNNORROAg
8、AgOAgNO3HNNOORRON aAgNO3Na2CO3AgNO3临床应用n长时间催眠药n治疗癫痫大发作 按作用按作用时间分类时间分类长时间（长时间（4-12小时）小时）苯巴比妥苯巴比妥中时间（中时间（2-8小时）小时）异戊巴比妥、环己巴比妥异戊巴比妥、环己巴比妥短时间（短时间（1-4小时）小时）司可巴比妥、戊巴比妥司可巴比妥、戊巴比妥超短时间（超短时间（1小时左右）小时左右）海索巴比妥、硫喷妥钠海索巴比妥、硫喷妥钠 根据根据取代基取代基的不同，它的的不同，它的起效快慢和作用时间起效快慢和作用时间也不同。也不同。巴比妥类药物的分类巴比妥类药物的分类1.C5上双取代，才产生作用；碳总数必须在
9、上双取代，才产生作用；碳总数必须在4-9之间，使脂水分配系之间，使脂水分配系 数保持一定比值，才有良好的镇静催眠作用。数保持一定比值，才有良好的镇静催眠作用。2.有分枝或双键，取代基长则作用加强；有分枝或双键，取代基长则作用加强；3.以苯环取代有较强的抗惊厥作用；以苯环取代有较强的抗惊厥作用；4.O上的修饰：上的修饰：C2上上-O被被S取代，显效快、短。取代，显效快、短。5.N上的修饰：上的修饰：5,5取代巴比妥类氮原子上引入甲基，不仅降低了解取代巴比妥类氮原子上引入甲基，不仅降低了解离度而且增加了脂溶性。离度而且增加了脂溶性。巴比妥酸巴比妥酸【巴比妥类药物的构效关系【巴比妥类药物的构效关系
10、NHNHOOOH654321OOOHHNNH巴比妥酸巴比妥酸HNNHOOO巴比妥类药物巴比妥类药物C5位取代总碳数以位取代总碳数以4-8为最好为最好 n使脂水分配系数保持一定比值使脂水分配系数保持一定比值 n具有良好的镇静催眠作用具有良好的镇静催眠作用n碳数碳数超过超过8，可导致化合物具有，可导致化合物具有惊厥惊厥作用作用HNNHOOO异戊巴比妥（中时效）异戊巴比妥（中时效）NHNHOOO5HNNHOOO环己烯巴比妥（中时效）环己烯巴比妥（中时效）HNNHOOONOONHOpKa为为8.4，在生理，在生理pH值时，大约有值时，大约有90.91%未解离，未解离，因此起效快；因此起效快；n若在若在
11、2个氮原子上都引入甲基，个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用则产生惊厥作用 NNHOOSNan作用强弱和快慢与药物的理化性质有关作用强弱和快慢与药物的理化性质有关 1)药物的解离常数药物的解离常数pKa；2)脂水分配系数脂水分配系数lgP 解离度影响进入脑内药物的量，影响镇静、催眠作用的解离度影响进入脑内药物的量，影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢强弱和作用的快慢 pKa=pH+lg RCOOHRCOO-在生理在生理pH7.4下，下，pKa越大，分子离子比越大，药物越易吸收；越大，分子离子比越大，药物越易吸收；酸性解离常数对药效的影响酸性解离常数对药效的影响药物药物 分子分子 透过细胞膜透过
12、细胞膜 药物药物 离子离子 发生作用（与靶点结合）发生作用（与靶点结合）常用的巴比妥类药物的常用的巴比妥类药物的pKa和未解离百分率和未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸 苯巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥苯巴比妥异戊巴比妥异戊巴比妥戊巴比妥戊巴比妥海索巴比妥海索巴比妥pKa4.123.757.407.98.08.4未解离未解离百分数百分数0.050.025075.9779.9290.91结构结构特点特点5位无取代；位无取代；保留两个保留两个氢氢5位一个苯位一个苯取代；保留取代；保留一个氢一个氢5位一个苯位一个苯基和一个基和一个乙基乙基5位一个异位一个异戊基和一个戊基和一个乙基乙基5位一个位一个2-戊基和一
13、戊基和一个乙基个乙基5位一个环位一个环己烯和一个己烯和一个甲基，甲基，N上上有一个甲基有一个甲基取代取代镇静镇静作用作用无无无无长时长时中时中时短时短时超短时超短时巴比妥酸无活性n巴比妥巴比妥酸酸和和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障脑屏障n进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微n无无镇静、催眠作用镇静、催眠作用pKa未解离百分率未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸3.750.02巴比妥酸易解离的解释NHNHOOOHRNNOHHOHORNNO-HOHOR三个烯键，互变结构产生稳定的HNNHOOOHNNOOOH巴比妥酸巴比妥酸
14、巴比妥类药物巴比妥类药物不产生三个不产生三个烯键的芳环烯键的芳环 为化合物在脂相为化合物在脂相(o)和水相和水相(w)间达到平衡时的浓度比值。间达到平衡时的浓度比值。通常是以化合物在有机相中的浓度为分子，在水相中的浓度为通常是以化合物在有机相中的浓度为分子，在水相中的浓度为分母。所以脂水分配系数可以简称分母。所以脂水分配系数可以简称 镇静镇静催眠催眠药物必须具有一定的脂水分配系数药物必须具有一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位。保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位。巴比妥类药物构效关系巴比妥类药物构效关系R2NNHOORR1OR2以甲基取
15、代起效快以硫取代起效快若R(R1)=H则无活性，应有25碳链取代，或有一为苯环取代，R、R1的总碳数为4-8最好直链烃或芳烃：长效支链烃或不饱和烃：短效巴比妥类代谢过程对作用时间的影响巴比妥类代谢过程对作用时间的影响 药物作用时间长短与药物的体内代谢药物作用时间长短与药物的体内代谢速度有关。速度有关。1234NNHOOO123456H多在肝脏代谢多在肝脏代谢 巴比妥类药物巴比妥类药物C-5位取代基的氧化反应是代谢的主要途径。当位取代基的氧化反应是代谢的主要途径。当5位取位取代基为饱和直链烷烃或苯环时，不易被代谢氧化成为溶于水的结合物，代基为饱和直链烷烃或苯环时，不易被代谢氧化成为溶于水的结合物
16、，难以通过肾脏排除，因此停留在体内的时间长，即药物的作用时间长，难以通过肾脏排除，因此停留在体内的时间长，即药物的作用时间长，如苯巴比妥是长效的巴比妥药物。当如苯巴比妥是长效的巴比妥药物。当5位取代基为支链烷烃或不饱和烃位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢容易，易被排除；故镇静、催眠作用的时间短，如海索基时，氧化代谢容易，易被排除；故镇静、催眠作用的时间短，如海索比妥为短效镇静药。比妥为短效镇静药。NHHNOCH3CHCH2CHCH2=CHCH2CH3OOOHNHHNOCH3CH2CH2CHCH2=CHCH2CH3OONHHNOHOOCCH2CH2CHCH2=CHCH2CH3OO司可巴比
17、妥司可巴比妥5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（1）NHHNOCH3CH2CH2CHCHCH2CH3OOCH2OHOHNHHNOCH3CH2CH2CHCHCH2CH3OOCH2ONHHNOCH3CH2CH2CHCH2=CHCH2CH3OO5位取代基的生物氧化（2）NHHNOCH3CH2OOHONHHNOCH3CH2OO苯巴比妥苯巴比妥5位取代基的生物氧化（3）R1CR2CONH2CONH2R1CHCONHCONH2R2baNHHNOR2OOR1酶促水解开环3）脱硫）脱硫NHHNSOOCH3CH2CH2CHC2H5CH3NHHNOOOCH3CH2CH2CHC2H5CH3硫喷妥硫喷妥4）N脱
18、烃基脱烃基+RCHONHNOC2H5C6H5OOHNHNOC2H5C6H5OOCHOHRNHNOC2H5C6H5OOCH2R苯二氮卓类药物2012年3月9日为近为近4040年多来发展起来的年多来发展起来的一类一类镇静、催眠、抗焦虑药镇静、催眠、抗焦虑药，同时还有中枢性，同时还有中枢性肌肉松弛、抗惊厥作用。肌肉松弛、抗惊厥作用。由于其具有由于其具有较好的较好的抗焦虑抗焦虑和和镇静催眠镇静催眠作用，作用，且安全范围大，且安全范围大，毒副作用小，目前已取代其它毒副作用小，目前已取代其它药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物首选药物。根据病因学分析统计，大约根据病因学分析
19、统计，大约80%的失眠患者都是由焦虑所引的失眠患者都是由焦虑所引起的，本类药物对焦虑所致的失起的，本类药物对焦虑所致的失眠症具有眠症具有特殊的治疗价值特殊的治疗价值。苯二氮桌类的构效关系NNR1OR4BACR2R323456789常见苯二氮卓类药物结构NNR1OR4BACR2R323456789NNR1OR4BACR2R323456789 NNR1OR4BACR2R323456789NNR1OR4BACR2R3234567898769N152N43OClBAC地西泮（Diazepam）1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮定位氢（指示氢）标标 氢氢 杂环中拥
20、有最多数目的非聚集双键。当杂环满足了这杂环中拥有最多数目的非聚集双键。当杂环满足了这个条件后，环中仍然有饱和的碳原子或氮原子，则这个饱个条件后，环中仍然有饱和的碳原子或氮原子，则这个饱和的原子上所连接的氢原子称为和的原子上所连接的氢原子称为“标氢标氢”或或“指示氢指示氢”。用其编号加用其编号加H（大写斜体）表示。例如：（大写斜体）表示。例如：NNHOO1H-吡咯 2H-吡咯 2H-吡喃 4H-吡喃三唑仑三唑仑Triazolam水解反应几乎都在水解反应几乎都在4，5位位上进行上进行NNClClNN在在1，2位骈入位骈入三唑环三唑环增加了药物的增加了药物的稳定性稳定性增加了药物增加了药物与受体的亲
21、和力与受体的亲和力三唑仑三唑仑 按一类麻醉药管理按一类麻醉药管理【三唑仑】（【三唑仑】（Triazolam）（别名）（别名迷昏药迷昏药、蒙汗药蒙汗药、麻麻醉药醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的5050至至100100倍。每次用药倍。每次用药0.25mg-0.5mg0.25mg-0.5mg，可持续六个小时以上。，可持续六个小时以上。无任何味道，压碎后可溶于水、饮料、食品或伴随酒精无任何味道，压碎后可溶于水、饮料、食品或伴随酒精类服用。类服用。NNClClNN Diazepam的代谢产物有活性，被开发成药物的代谢产物有活性，被开发成药物使用，即为使用，即
22、为奥沙西泮奥沙西泮和和替马西泮替马西泮。这两个药物的催。这两个药物的催眠作用较弱，副作用较小，半衰期较短，眠作用较弱，副作用较小，半衰期较短，适宜老年适宜老年人和肝肾功能不良者使用人和肝肾功能不良者使用。HNNOClOHHNNOClOHH奥沙西泮奥沙西泮替马西泮替马西泮CLNHCH3NCOOHCLNCH3NOCLNHCH3OCLNCH3ONH2O+H2NCH2COOH酰胺键开环酰胺键H+水解H+OH水解可逆性水解二苯甲酮衍生物氨基乙酸亚胺键开环pH 又重新环合123456789ABC。当7位和1，2位有吸电子基团存在时，口服药物在胃酸作用下，水解反应几乎都在4，5位上进行空气中稳定，酸、碱中受
23、热水解空气中稳定，酸、碱中受热水解母体的命名：母体的命名：七元环庚三烯称为七元环庚三烯称为卓卓;卓卓环上以环上以N N取代取代C称为氮杂称为氮杂卓卓（氮（氮卓卓，azepine）;N8769N152N43OClBACN苯环与其稠合，所以苯环与其稠合，所以叫苯并氮杂叫苯并氮杂卓卓；NN由于氮杂由于氮杂卓卓环上有环上有2 2个个N N原子原子,所以叫苯并二氮杂所以叫苯并二氮杂卓卓,也也有简称叫苯二氮有简称叫苯二氮卓卓。苯并氮杂卓苯并氮杂卓苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓8769N152N43OClBAC 杂环上有一个杂原子时，则杂环上有一个杂原子时，则杂原子为杂原子为1 1号号。多。多个相同杂原子时，则杂
24、原子号数尽可能小。多个个相同杂原子时，则杂原子号数尽可能小。多个不同杂原子时按不同杂原子时按OSN的次序的次序排列进行编号，再排列进行编号，再使使第二个杂原子有最小的编号第二个杂原子有最小的编号。如此逐项选择出。如此逐项选择出最佳编号。最佳编号。NN412356798532167N4N2H-1,4-二氮卓二氮卓 2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓应用格式添加氢 标氢在环系上为了提供结构特征而在环系上为了提供结构特征而添加添加的两的两个氢中的一个，不是结构位置上的。个氢中的一个，不是结构位置上的。确定环上饱和元素位置，可指示主确定环上饱和元素位置，可指示主要功能基。要功能基。由定位号、由定位号、
25、H、圆括号圆括号，接在结构特征定位号接在结构特征定位号的后。的后。由定位号和由定位号和H置于环系之前置于环系之前NOClN+OCl.CH3SO4-NHClONClOClONNOCl(CH3)2SO4CH3C6H5Fe,HClC2H5OHClCH2COClC6H12(CH2)6N4,HClCH3OH 从从3-苯苯-5-氯嗯呢在甲苯中用硫酸二甲酯在氮上甲基化，再用铁粉在酸性条氯嗯呢在甲苯中用硫酸二甲酯在氮上甲基化，再用铁粉在酸性条件下还原，得件下还原，得2-甲氨基甲氨基-5-氯氯-二苯甲酮。与氯乙酰氯酰化后，生成二苯甲酮。与氯乙酰氯酰化后，生成2-N-甲基甲基-氯乙氯乙酰氨基酰氨基-5-氯二苯甲酮
26、，与盐酸乌洛托品作用，得地西泮。氯二苯甲酮，与盐酸乌洛托品作用，得地西泮。HO+H2NCH3H+CHOHHNCH3H2OCHNCH3构效关系构效关系R2NNORR112345678924,5双键被饱和或并入四氢f唑环 增加镇静和抗抑郁作用七元亚胺内酰胺环是活性必需的引入吸电子基团，如硝基，明显增强活性以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用引入吸电子基团，如氟，明显增强活性第二节 抗癫痫药癫痫病的概念 是大脑神经细胞异常放电引起的一种是大脑神经细胞异常放电引起的一种慢性、反复性、突然发作性、阵发性、短慢性、反复性、突然发作性、阵发性、短暂性的大脑功能障碍。暂性的大脑功能障碍。换句话说换句话说癫痫
27、发作癫痫发作地西泮地西泮环内酰脲结构类型环内酰脲结构类型HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3位亚甲基氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类f唑酮类丁二酰亚胺类 扑米酮R1=-C2H5R2=-C6H5 苯妥因 R1=-C6H5R2=-C6H5R3=-H 三甲双酮R1=-CH3R2=-CH3R3=-CH3 苯琥胺R1=-HR2=-C6H5R3=-CH3n乙内酰脲类NHNOONa吸湿性和酸性吸湿性和酸性水解水解鉴别反应鉴别反应NHNOONa15吸湿性和酸性（苯妥英钠）吸湿性和酸性（苯妥英
28、钠）烯醇互变显酸性，与钠成盐；烯醇互变显酸性，与钠成盐；n 苯妥英 弱酸性，不溶于水；n 苯妥英钠 碱性，溶于水；钠盐具有吸湿性，空气中易吸收钠盐具有吸湿性，空气中易吸收COCO2 2，析出苯妥英。，析出苯妥英。钠盐水溶液呈碱性钠盐水溶液呈碱性NHNOONaNHNOOCO2+NaCO3水解性（苯妥英钠）水解性（苯妥英钠）环状酰脲结构易水解而发生浑浊，应密闭保存。环状酰脲结构易水解而发生浑浊，应密闭保存。与碱加热，环状酰脲结构开环，分解产生与碱加热，环状酰脲结构开环，分解产生二苯基二苯基脲脲基乙酸基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）（可供
29、鉴别）NHNHOOHNOOHONH2NH2OOH+NH3NaOHNHNHOONHNOOHNHNOONH4NHNOOAgNH4OHAgNO3氨盐(溶解)氨试液白色银盐不溶于氨溶液NHHNOONHNOOHgClHgCl2 本品的水溶液中加入二氯化汞试液，可生成白色本品的水溶液中加入二氯化汞试液，可生成白色沉淀，在氨试液中不溶。巴比妥类的药物，虽也有汞沉淀，在氨试液中不溶。巴比妥类的药物，虽也有汞盐反应，但所得沉淀溶于氨试液中，可以区别。盐反应，但所得沉淀溶于氨试液中，可以区别。NHNOONa15 在肝脏代谢，代谢物主要为无活性的在肝脏代谢，代谢物主要为无活性的5-(4-羟羟基苯基基苯基)-5-苯乙
30、内酰脲。它与葡萄糖醛酸结合排苯乙内酰脲。它与葡萄糖醛酸结合排出体外。约出体外。约20%以原形由尿排出，在碱性尿中排以原形由尿排出，在碱性尿中排泄较快。泄较快。NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸结合物 n治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 n但对小发作无效但对小发作无效 n三环类抗癫痫药合成路线（卡马西平）合成路线（卡马西平）NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3 5H-10，11-二氢二苯并氮杂卓出发，经二氢二苯并氮杂卓出发，经5位氯甲酰位氯甲酰化、化、10位溴代、
31、脱位溴代、脱HBr和氨解等反应而得。和氨解等反应而得。NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3消除临床用途临床用途 广谱抗癫痫药广谱抗癫痫药相关药物相关药物n10位引入羰基，得到奥卡西平位引入羰基，得到奥卡西平 n奥卡西平的耐受性更好奥卡西平的耐受性更好 NONH2NONH2O卡马西平Carbamazepine奥卡西平Oxcarbozepine小小 结结抗癫痫药的结构类型抗癫痫药的结构类型 苯妥英钠的结构、命名及临床用途。苯妥英钠的结构、命名及临床用途。第三节 抗精神病药 用以治疗各种精神失常疾患用以治疗各种精神失常疾患的药物，统称为的药物，统称为抗精神失常药抗精神失常
32、药。抗精神失常药抗精神失常药定义：定义：作用特点作用特点临床应用临床应用根据根据进行分类进行分类分类：分类：抗精神病药抗精神病药n又称强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药又称强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药n能在不影响意识清醒的条件下能在不影响意识清醒的条件下n控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状n激活精神，改善退缩、淡漠等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状 药物特点药物特点n具有不同程度的具有不同程度的镇静镇静作用作用 n抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗，抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗，而不是通过镇静作用而不是通过镇静作用n长期应用一般不产生成瘾性长
33、期应用一般不产生成瘾性 精神分裂症的病因是由于脑内多巴精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（胺（DA）神经系统的功能亢进，使）神经系统的功能亢进，使脑部脑部多巴胺过量所致多巴胺过量所致。药物的抗精神分裂症作用主要与药物的抗精神分裂症作用主要与阻阻断多巴胺受体有关断多巴胺受体有关。三环类三环类1.吩噻嗪类药物的发展吩噻嗪类药物的发展 早在早在20世纪世纪40年代就已发现某些抗组织胺年代就已发现某些抗组织胺药具有镇静作用，在药具有镇静作用，在研究吩噻嗪类抗组胺药异研究吩噻嗪类抗组胺药异丙嗪的构效关系丙嗪的构效关系时发现了时发现了氯丙嗪氯丙嗪。SNH12345678910 吩噻嗪类吩噻嗪类 NS ClN
34、256110.HClNS ClN256110.HCl异丙嗪异丙嗪氯丙嗪氯丙嗪（冬眠灵）（冬眠灵）NSClNNSN异丙嗪异丙嗪氯丙嗪氯丙嗪（冬眠灵）（冬眠灵）吩噻嗪环与侧链间吩噻嗪环与侧链间C为为3时，抗组织胺作用时，抗组织胺作用减小，减小，安定作用增强安定作用增强。氯丙嗪与异丙嗪 氯丙嗪氯丙嗪的成功发现也导致了对吩噻嗪类药物的深的成功发现也导致了对吩噻嗪类药物的深入研究，构效关系和结构改造的结果得到了一系列的入研究，构效关系和结构改造的结果得到了一系列的三环类抗精神病药物三环类抗精神病药物。SNRX氯丙嗪氯丙嗪（X=Cl）乙酰丙嗪（乙酰丙嗪（X=COCH3）三氟丙嗪（三氟丙嗪（X=CF3）氯丙
35、嗪具有很强的抗精神失常作用。氯丙嗪具有很强的抗精神失常作用。氯丙嗪的发氯丙嗪的发现开辟了精神病的化学治疗的新领域；现开辟了精神病的化学治疗的新领域；有精神科有精神科阿司阿司匹林匹林之称。之称。N10侧链上的二甲氨基用碱性杂环取代，侧链上的二甲氨基用碱性杂环取代，其中以哌嗪的衍生物疗效较好。其中以哌嗪的衍生物疗效较好。NNSClNOH奋乃静奋乃静SNH12345678910 氯丙嗪氯丙嗪环上环上2位氯原子位氯原子引起分子的不对称引起分子的不对称性，优势构象中侧链倾斜于含性，优势构象中侧链倾斜于含氯原子的苯环氯原子的苯环是该类药物分子抗精神病作用的重要结构特是该类药物分子抗精神病作用的重要结构特征
36、，征，失去氯原子则无抗精神病的作用失去氯原子则无抗精神病的作用。NSClN氯丙嗪氯丙嗪SNH12345678910X-线衍射结构测定线衍射结构测定 氯丙嗪氯丙嗪和多巴胺的顺式构象和多巴胺的顺式构象(C)(C)能部分重叠，反能部分重叠，反式式(D)(D)则不能重叠则不能重叠.氯丙嗪氯丙嗪多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象 吩噻嗪类吩噻嗪类主要是主要是与多巴胺受体结合与多巴胺受体结合，阻断神经递，阻断神经递质多巴胺与受体的结合，从而发挥药效。质多巴胺与受体的结合，从而发挥药效。利用侧链的醇羟基与利用侧链的醇羟基与长链脂肪酸成脂长链脂肪酸成脂，可增加药物的脂溶性，在体内吸收减慢，水可增加药物的脂溶性，
37、在体内吸收减慢，水解成原药的速度较慢，是可延长作用时间的解成原药的速度较慢，是可延长作用时间的前药，特别适用于需长时期治疗且服药不合前药，特别适用于需长时期治疗且服药不合作患者。作患者。吩噻嗪吩噻嗪母环中氮原子换成母环中氮原子换成碳原子碳原子，并通过，并通过双键与侧链相连形成硫杂蒽（噻吨）类衍生物。双键与侧链相连形成硫杂蒽（噻吨）类衍生物。SNCl吩噻嗪类吩噻嗪类1.1 立体专属性：立体专属性：BCANNCH3CH2CH2CRHSNXB区区由成由成直链的三个碳组成是必须的直链的三个碳组成是必须的。若将三个若将三个C原子的链缩短成原子的链缩短成2个个C原子，则抗精病原子，则抗精病活性下降，而抗组
38、胺作用加强。活性下降，而抗组胺作用加强。其中其中第第2个个C原子的立体结构特征最为重要原子的立体结构特征最为重要。当当R为为H时可产生良好的活性，若时可产生良好的活性，若R为甲基或其他为甲基或其他基团时，由于碳链的自由旋转受到限制，抗精神病作基团时，由于碳链的自由旋转受到限制，抗精神病作用减弱，而增长了抗组胺作用。用减弱，而增长了抗组胺作用。R取代取代，产生，产生光学异构体光学异构体；(-)(+)NCH2CH2CRHN 若若R为外加环的一部分，为外加环的一部分，C链不能旋转；活链不能旋转；活性大为下降。可见，性大为下降。可见，碳链的自由旋转是抗精神碳链的自由旋转是抗精神病所必须的病所必须的。N
39、SNClNSClN1.3 C区区 C区即区即吩噻嗪环部分吩噻嗪环部分，是和受体，是和受体表面作用的重要部分，吩噻嗪环表面作用的重要部分，吩噻嗪环沿沿N-S轴折叠，两个平坦的苯环几乎互相垂轴折叠，两个平坦的苯环几乎互相垂直直，若以蒽或芴类取代吩噻嗪环，分，若以蒽或芴类取代吩噻嗪环，分子变成刚性平面结构，则抗精神病活子变成刚性平面结构，则抗精神病活性下降。性下降。SNX65810942158421 由于分子沿由于分子沿N-S轴和受体发生相互作用，苯环轴和受体发生相互作用，苯环2位取代基远离受体表面，故位取代基远离受体表面，故无立体因素无立体因素的影响。的影响。SNX 但可以通过诱导效应等影响环系但
40、可以通过诱导效应等影响环系的电子密度，取代基的电子密度，取代基X X为吸电子基团为吸电子基团时使环系，特别是时使环系，特别是N原子和原子和S原子的电原子的电子密度降低，有利于和受体的相互作子密度降低，有利于和受体的相互作用，因而用，因而X为为-Cl，-COCH3，-CF3等等活性增强活性增强 另外，只有另外，只有取代基在取代基在2位时位时，有可能，有可能增强活性增强活性，3,4-位取代则活性下降。位取代则活性下降。SNXA区区基团大活性下降，基团狭窄活性增加。NNCH3C2-Cl取代，分子对称性，侧链同取代，分子对称性，侧链同C-Cl同侧为同侧为Z型顺式，反之为反式。顺式型顺式，反之为反式。顺
41、式反式反式SH(CH3)2N(CH2)2ClS(CH2)2N(CH3)2HClNSNCl12345678910.HCl N,N-二甲基二甲基-2-氯氯-10H-吩噻嗪吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐NNNH1 1H H-吡咯吡咯2 2H H-吡咯吡咯3 3H H-吡咯吡咯NSNCl12345678910.HCl结构特点结构特点n母环为吩噻嗪的基本结构三环结构两个苯环，联结一个含硫和氮原子的环（噻嗪环）NS ClNHClNSNCl12345678910.HCl 吩噻嗪吩噻嗪(苯并噻嗪苯并噻嗪)母环，易氧化母环，易氧化NSRHOONSRO 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化注射液在日
42、光作用下引起氧化变质反应，使注射液变质反应，使注射液pHpH值降低，无论是口服或值降低，无论是口服或是注射给药，有部分病人在日光强烈照射下发是注射给药，有部分病人在日光强烈照射下发生严重的生严重的光化毒反应光化毒反应。光化毒反应光化毒反应日光hvH2ONSHOR+2HClNSR+过敏反应H2ONSClRNSClRONSClRNSClR+2H+H2OCl蛋白质-e+e2+NSClRhv注射液配置方法：注射液配置方法：注射液中加入注射液中加入抗氧剂抗氧剂可阻止变色可阻止变色对氢醌对氢醌连二亚硫酸钠连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠维生素维生素C C等等OHOHNa2S2O4NaHSO3OOOHHOH
43、OOH 本品水溶液遇本品水溶液遇氧化剂氧化剂时氧化变色，加时氧化变色，加硝酸硝酸后可能后可能形成自由基或醌式结构而显形成自由基或醌式结构而显红色。红色。NSOHNSOHOH+NSClN吩噻嗪的合成吩噻嗪的合成ClNH2OOHClClNHOOH+Cu150 ,pH56Fe200oCoCClNHS,I2170NHSClClNNaOH,oCNSClNHClNSClN HCl.以邻氯苯甲酸和间氯苯胺为原料，进行以邻氯苯甲酸和间氯苯胺为原料，进行ullmannullmann反应，在反应，在高温脱羧后，与硫熔融，环合成高温脱羧后，与硫熔融，环合成2-2-氯氯-吩噻嗪母环，再与吩噻嗪母环，再与N N，N N
44、-二甲基二甲基-3-3-氯丙胺缩合，生成氯丙嗪，最后成盐酸盐。氯丙胺缩合，生成氯丙嗪，最后成盐酸盐。ClNH2OOHClClNHOOH+Cu150 ,pH56Fe200oCoCClNHS,I2170NHSClClNNaOH,oC2.4 稳定性稳定性 吩噻嗪类药物分子中含有吩噻嗪环，易氧化，在吩噻嗪类药物分子中含有吩噻嗪环，易氧化，在空气或日光中放置渐变为红棕色。日光及重金属离子空气或日光中放置渐变为红棕色。日光及重金属离子有催化作用。遇氧化剂则被破坏。有催化作用。遇氧化剂则被破坏。NSHClNSHOH+HClNSH.+Cl蛋白质蛋白质过敏反应过敏反应H2O光照光照光照光照2.5 体内代谢体内代
45、谢氯丙嗪在肝脏经微粒体药物代谢酶氯丙嗪在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化氧化 体内代谢极复杂体内代谢极复杂 在尿中存在在尿中存在2020多种代谢物多种代谢物可检测的代谢物有可检测的代谢物有100100多种多种 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-N-甲基和甲基和侧链的氧化等侧链的氧化等NSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2侧链去侧链去N-甲基甲基侧链的氧化侧链的氧化苯核羟化苯核羟化硫原子氧化硫原子氧化2.6 氯丙嗪的衍生物氯丙嗪的衍生物n取代基改变取代基改变 2位位 乙酰丙嗪乙酰
46、丙嗪 10位位 奋乃静奋乃静NSNCl12345678910.HCl2510NSNONS Cl2510NNOH奋乃静奋乃静乙酰丙嗪乙酰丙嗪氯丙嗪氯丙嗪NSCF32510NNOH氟奋乃静氟奋乃静n母环改变母环改变 N C(=C)S CH2CH2,CH=CHNSNCl12345678910.HCl氯丙嗪氯丙嗪阿米替林阿米替林NNHCl丙咪嗪丙咪嗪(抗抑郁药抗抑郁药)N氯普噻吨氯普噻吨(泰尔登泰尔登)SRX2.7 氯丙嗪类的构效关系氯丙嗪类的构效关系SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸电子基团取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-C
47、OCH3、-SO2N(CH3)2。侧链可以改变，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型，改变油水分配系数，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持药效。2.8 临床应用临床应用 具有多方面的药理作用，安定作用较具有多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症，亦用于镇强治疗精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。吐、强化麻醉及人工冬眠等。NSNCl12345678910.HCl二苯并杂桌类（代表药物 氯氮平）NNNNHCl氯氮平氯氮平(Clozapine)n广谱抗精神病药，作用广谱抗精神病药，作用强强 n临床用以治疗多种类型临床用以治疗多种类型精神分裂症精神分裂症n
48、锥体外系反应轻锥体外系反应轻n对其它药物治疗无效对其它药物治疗无效的病人也可能有效的病人也可能有效 n三环母核不在同一平面三环母核不在同一平面 n使哌嗪环自由旋转受限使哌嗪环自由旋转受限作用靶点作用靶点n可以增高多巴胺的更新率可以增高多巴胺的更新率n同于其它抗精神病药同于其它抗精神病药 n但阻断多巴胺受体的作用弱但阻断多巴胺受体的作用弱 NNNNHCl治疗毒性治疗毒性 在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生生硫醚硫醚类代谢物从而产生毒性。类代谢物从而产生毒性。NNNNHHSNNNNHSn噻吨类（代表药物 奥尔登）n泰尔登泰尔登SNClNSNCl结构特点结构特
49、点n有双键有双键 n存在几何异构体存在几何异构体n顺式（顺式（a）和反式（）和反式（b）n抗精神病作用抗精神病作用 顺式比反式强顺式比反式强7倍倍 临床作用临床作用n与与Chlorpromazine相似相似 n用于用于 n伴有抑郁和焦虑的精神分裂症伴有抑郁和焦虑的精神分裂症n更年期抑郁症更年期抑郁症n焦虑性神经官能症焦虑性神经官能症 SNCl第四节第四节 抗抑郁药抗抑郁药抑郁症的机制抑郁症的机制n可能与脑内神经递质浓可能与脑内神经递质浓度的降低有关度的降低有关n去甲肾上腺素（去甲肾上腺素（NE）n5-羟色胺（羟色胺（5-HT）NH2HOHOOHNHONH2H 5-HT NE抑郁症抑郁症 缺乏缺乏 减少减少躁狂症躁狂症 缺乏缺乏 过多过多去甲肾上腺素重摄取抑制剂去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）（三环类抗抑郁药）单胺氧化酶抑制单胺氧化酶抑制（MAOIs）选择性选择性5-羟色胺再摄取羟色胺再摄取抑制剂抑制剂（SSRIs）其他类其他类n按作用机制按作用机制盐酸丙咪嗪盐酸丙咪嗪 异烟肼异烟肼氟西汀氟西汀安非他酮安非他酮乙撑基替代吩噻嗪的硫乙撑基替代吩噻嗪的硫NNHClNS ClN.HCl盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪NN1234567891011
