1、2023-2-8129章 作用于血液 及造血系统的药物2023-2-82o生理情况下，机体内存在着生理情况下，机体内存在着凝血凝血与与抗凝血抗凝血、纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解与与抗纤溶抗纤溶两个对立统一的机制。两个对立统一的机制。二者经常保持动态平衡，保证血液流动，发二者经常保持动态平衡，保证血液流动，发挥各项功能。挥各项功能。o平衡遭破坏，凝血亢进、纤溶不足平衡遭破坏，凝血亢进、纤溶不足,引发引发“血血栓栓塞性疾病栓栓塞性疾病”；低凝、纤溶亢进则引起；低凝、纤溶亢进则引起“出血性疾病出血性疾病”。o血细胞数量、功能、循环血量也会因为各种血细胞数量、功能、循环血量也会因为各种原因发生病理改变（原
2、因发生病理改变（贫血、休克贫血、休克）。）。2023-2-83o16世纪世纪抗贫血药铁剂的应用抗贫血药铁剂的应用o1916年，年，Mclean发现肝素发现肝素o1925年年发现维生素发现维生素B12能治愈恶性贫血能治愈恶性贫血o20世纪世纪30年代年代纤维蛋白溶解药开始应用纤维蛋白溶解药开始应用.o20世纪世纪70年代年代基于基因工程的造血生长因子基于基因工程的造血生长因子开始用于临床开始用于临床,开创了药物治疗血液和造血器官疾开创了药物治疗血液和造血器官疾病的新纪元。病的新纪元。o近年来，抗血小板药物逐渐成为研究的热点近年来，抗血小板药物逐渐成为研究的热点.2023-2-84抗凝血药抗凝血药
3、:肝素；香豆素类；双香豆素、华法林、肝素；香豆素类；双香豆素、华法林、醋硝香豆素、枸橼酸钠。醋硝香豆素、枸橼酸钠。抗血小板药抗血小板药：阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶、：阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶、前列环素前列环素纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶、组织型纤溶：链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂、葡激酶、蛇毒溶栓剂。酶原激活剂、葡激酶、蛇毒溶栓剂。促凝血药促凝血药：维生素：维生素K、鱼精蛋白、凝血酶、鱼精蛋白、凝血酶作用于造血系统作用于造血系统：铁剂、叶酸类、维生素：铁剂、叶酸类、维生素B12、粒粒细胞集落刺激因子细胞集落刺激因子血容量扩充剂血容量扩充剂：右旋糖酐。：右旋糖酐。20
4、23-2-85掌握掌握 抗凝药（肝素、香豆素类）；抗贫血药抗凝药（肝素、香豆素类）；抗贫血药（铁剂、叶酸、维生素（铁剂、叶酸、维生素B12）；促凝血）；促凝血药（维生素药（维生素K）的药理作用、机制和应）的药理作用、机制和应用。用。熟悉熟悉 溶栓药链激酶、尿激酶、组织性凝血酶溶栓药链激酶、尿激酶、组织性凝血酶原激活物的特点、应用原激活物的特点、应用了解了解 血液凝固的机制、其他药物血液凝固的机制、其他药物 2023-2-86第一节 抗凝血药 干扰生理凝血过程的某些环节，防治干扰生理凝血过程的某些环节，防治血栓形成和发展的药物。血栓形成和发展的药物。2023-2-87 肝素（体内、体外）肝素（体
5、内、体外）o药物分类药物分类 香豆素类（口服）香豆素类（口服）枸橼酸钠（体外）枸橼酸钠（体外）2023-2-88o血液凝固：血液凝固：多种凝血因子参与的一系列蛋白质多种凝血因子参与的一系列蛋白质有限有限水解过程水解过程.参与的凝血因子有十四种，除了因子参与的凝血因子有十四种，除了因子IV（Ca2+）外，均为）外，均为蛋白质蛋白质。其中四个（。其中四个（II、VII、IX、X)需要需要维生素维生素K参与合成。包括：参与合成。包括：nIXIII（VI已经废除）已经废除）nHMWK（高分子激肽原）（高分子激肽原）kininogen nPre-K（前激肽释放酶（前激肽释放酶)pre-kallikrei
6、no凝血过程分为三个阶段（凝血过程分为三个阶段（cascade瀑布学说）：瀑布学说）：n因子因子的激活的激活(内、外途径均可激活）内、外途径均可激活）n凝血酶（凝血酶（thrombin)的形成的形成n纤维蛋白（纤维蛋白（fibrin)的形成的形成2023-2-89静脉中的红色血栓静脉中的红色血栓动脉中的白色血栓动脉中的白色血栓2023-2-811o来源：最初从肝脏发现而得名，药用肝素主要来源：最初从肝脏发现而得名，药用肝素主要从牛肺脏和猪小肠粘膜提取，为粘多糖硫酸酯，从牛肺脏和猪小肠粘膜提取，为粘多糖硫酸酯，呈酸性。体内主要存在于肥大细胞、血浆、血呈酸性。体内主要存在于肥大细胞、血浆、血管内皮
7、细胞。普通管内皮细胞。普通heparin的相对分子质量为的相对分子质量为(330)103，平均相对分子质量约，平均相对分子质量约12 103。强酸性，带有大量负电荷且与其抗凝作用有关。强酸性，带有大量负电荷且与其抗凝作用有关。o商品用肝素均以活性效价单位商品用肝素均以活性效价单位U表示。试验中表示。试验中用用2ml：12500U规格的，稀释成规格的，稀释成1000U/ml使用使用D-葡糖胺葡糖胺L-艾杜糖醛酸艾杜糖醛酸D-葡糖醛酸葡糖醛酸2023-2-812o抗凝特点抗凝特点 迅速、强大，体内、外均抗凝。迅速、强大，体内、外均抗凝。o抗凝机制抗凝机制 依赖内源性依赖内源性AT的抗凝作用。的抗凝
8、作用。nAT(抗凝血酶抗凝血酶）是）是2-球蛋白，含有球蛋白，含有Arg-Ser（精氨酸（精氨酸-丝氨酸）活性部位，能与许多凝血因子发生缓慢的化学结丝氨酸）活性部位，能与许多凝血因子发生缓慢的化学结合，形成稳定的合，形成稳定的1:1的复合物，发挥抗凝血作用。的复合物，发挥抗凝血作用。n带负电荷的肝素可与带正电荷的带负电荷的肝素可与带正电荷的AT的赖氨酸残基结合的赖氨酸残基结合,暴 露 后 者 的 精 氨 酸 残 基暴 露 后 者 的 精 氨 酸 残 基,加 速 其 对 凝 血 因 子加 速 其 对 凝 血 因 子IIaVIIaIXaXaXIIa的灭活的灭活,可加速可加速1000倍倍,高分子量肝
9、素高分子量肝素须同时结合须同时结合ATIII和因子。高浓度肝素甚至直接抑制和因子。高浓度肝素甚至直接抑制IIa.n随后肝素从复合物上脱离随后肝素从复合物上脱离,循环利用循环利用,ATIII-凝血因子复合凝血因子复合物被单核物被单核-巨噬细胞系统消除。巨噬细胞系统消除。2023-2-8132023-2-814n调节血脂调节血脂：低于抗凝剂量时，使血管内皮释放脂蛋：低于抗凝剂量时，使血管内皮释放脂蛋白脂肪酶和肝脂肪酶，水解乳糜微粒、白脂肪酶和肝脂肪酶，水解乳糜微粒、VLDL,调节调节血脂（血脂（TG、VLDL，HDL)n保护动脉内皮：保护动脉内皮：与血管内皮粘附力高，增加内皮表与血管内皮粘附力高，
10、增加内皮表面负电荷量，阻止血小板等物质粘附于内皮，从而面负电荷量，阻止血小板等物质粘附于内皮，从而抑制血小板聚集抑制血小板聚集n抗血管平滑肌、血管内膜增殖：抗血管平滑肌、血管内膜增殖：低浓度即产生低浓度即产生3 3、抑制炎症介质的活性和活动：、抑制炎症介质的活性和活动：n能抑制白细胞游走、趋化及粘附，中和多种致炎因能抑制白细胞游走、趋化及粘附，中和多种致炎因子，减少氧自由基形成和灭活多种酶等，发挥抗炎子，减少氧自由基形成和灭活多种酶等，发挥抗炎作用。作用。2023-2-8151、带负电荷大分子，消化道给药不吸收；皮下注、带负电荷大分子，消化道给药不吸收；皮下注射和肌肉注射容易引起局部刺激和血肿
11、，应予射和肌肉注射容易引起局部刺激和血肿，应予避免。常静脉给药，静注后在血管内立即生效。避免。常静脉给药，静注后在血管内立即生效。80%可与血浆白蛋白结合，主要分布血浆可与血浆白蛋白结合，主要分布血浆2、肝素主要通过内皮细胞和巨噬细胞及肾脏代肝素主要通过内皮细胞和巨噬细胞及肾脏代谢消除谢消除,此外此外,肝素还经网状内皮系统和肝素肝素还经网状内皮系统和肝素酶清除酶清除。3、半衰期平均、半衰期平均1-2h，抗凝活性，抗凝活性t1/2与给药量有关。与给药量有关。4、不能透过胸膜、腹膜、胎盘屏障，不经乳汁分、不能透过胸膜、腹膜、胎盘屏障，不经乳汁分泌（妊娠妇女应禁用，增加母体出血危险引起泌（妊娠妇女应
12、禁用，增加母体出血危险引起早产和死胎）。早产和死胎）。2023-2-8161、血栓栓塞性疾病的防治：、血栓栓塞性疾病的防治：2、弥散性血管内凝血（、弥散性血管内凝血（DIC）3、体外抗凝：体外抗凝：4、缺血性心脏病：不稳定性心绞痛、急性心梗、缺血性心脏病：不稳定性心绞痛、急性心梗静脉血栓静脉血栓肺栓塞肺栓塞周围动脉栓塞周围动脉栓塞各种原因引起的各种原因引起的DIC早期。早期。DIC早期高凝早期高凝状态下，消耗大量凝状态下，消耗大量凝血因子，血因子，DIC晚期因晚期因缺乏凝血因子而引起缺乏凝血因子而引起继发出血。继发出血。2023-2-8171、出 血出 血:最 常 见 的 不 良 反 应。发
13、生 率 为最 常 见 的 不 良 反 应。发 生 率 为5%10%，可缓慢静脉注射，可缓慢静脉注射硫酸鱼精蛋白硫酸鱼精蛋白对抗（对抗（1：1)。2、血小板减少症血小板减少症：早期发生的多为一过性，早期发生的多为一过性，若发生在用药若发生在用药1周以上出现的则应注意血栓周以上出现的则应注意血栓栓塞并发症栓塞并发症(HITT)的发生，检测血小板计的发生，检测血小板计数。也可见于停药后。数。也可见于停药后。3、其他：其他：长期应用（长期应用（3-6月）引起骨质疏松，月）引起骨质疏松，发生自发性骨折。孕妇应用引起早产和胎发生自发性骨折。孕妇应用引起早产和胎儿死亡。偶有过敏反应。儿死亡。偶有过敏反应。2
14、023-2-818【禁忌症禁忌症】对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不全和对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜、严重高血压细菌性心内膜炎、肝血小板减少症、紫癜、严重高血压细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等用。先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等用。【药物相互作用药物相互作用】肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用；与阿司匹林等肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用；与阿司匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等合用，可增加非甾体类抗炎药、右
15、旋糖酐、双密达莫等合用，可增加出血危险；与糖皮质激素类、依他尼酸合用，可致胃肠出血危险；与糖皮质激素类、依他尼酸合用，可致胃肠道出血；与胰岛素或磺酰脲类药物合用能导致低血糖；道出血；与胰岛素或磺酰脲类药物合用能导致低血糖；静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；与血静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；与血管紧张素转化酶抑制剂合用可引起高血钾。管紧张素转化酶抑制剂合用可引起高血钾。2023-2-819o上世纪上世纪70年代后的新型抗凝药。年代后的新型抗凝药。o分子链较短，平均分子链较短，平均12 103，不能与不能与AT-和凝血和凝血酶同时结合形成复合物，因此酶同时结合形成复合物，因
16、此主要对主要对a发挥作发挥作用用。具有剂量易掌握，可应用于门诊患者等优。具有剂量易掌握，可应用于门诊患者等优点。对已经与血栓结合的凝血酶没有抑制作用点。对已经与血栓结合的凝血酶没有抑制作用亦是其局限性。亦是其局限性。o常用制剂有常用制剂有依诺肝素依诺肝素等。等。o用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等。循环等。2023-2-820o是一类含有是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，因羟基香豆素基本结构的物质，因口服有效，又称口服抗凝药。口服有效，又称口服抗凝药。o代表
17、药：代表药：双香豆素双香豆素华法林华法林2023-2-821抗凝特点：抗凝特点：1、作用缓慢、持久、作用缓慢、持久2、口服后体内抗凝，体外无效、口服后体内抗凝，体外无效作用机制：作用机制：o香豆素类是维生素香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素拮抗剂，抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，阻止维生素由环氧化物向氢醌型转化，阻止维生素K的的反复利用，使凝血因子反复利用，使凝血因子、停留停留在无活性的前体阶段，从而影响凝血过程。在无活性的前体阶段，从而影响凝血过程。2023-2-823【体内过程体内过程】【临床用途】【临床用途】【不良反应不良反应】1 1、口服有效，但起效慢；、口服有效，但起效慢；2
18、2、血浆蛋白结合率高达、血浆蛋白结合率高达909099%99%；3 3、华法林口服吸收完全，起效快；、华法林口服吸收完全，起效快；双香豆素吸收慢而不规则；双香豆素吸收慢而不规则；4 4、肝脏代谢，以代谢物的形式从肾、肝脏代谢，以代谢物的形式从肾脏排泄。脏排泄。血栓栓塞性疾病，防止血栓形成发展。血栓栓塞性疾病，防止血栓形成发展。优点：口服有效，作用持久，应用方便。优点：口服有效，作用持久，应用方便。缺点：起效慢，剂量不容易控制。先用缺点：起效慢，剂量不容易控制。先用肝素快速抗凝再用香豆素类维持肝素快速抗凝再用香豆素类维持。过量引起自发性出血，长时间用药需过量引起自发性出血，长时间用药需监测凝血时
19、间，可用维生素监测凝血时间，可用维生素K对抗，对抗，必要时用新鲜血液或血浆。必要时用新鲜血液或血浆。禁忌症同肝素。禁忌症同肝素。2023-2-824o体外抗凝药，可以络合血中钙离子，妨碍凝体外抗凝药，可以络合血中钙离子，妨碍凝血，故可抗凝。常用血，故可抗凝。常用2.5%溶液加入采血器溶液加入采血器中，中，1ml可抗凝可抗凝10ml血液。血液。2023-2-825 抗血小板药又称血小板抑制药，即抑制血抗血小板药又称血小板抑制药，即抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能的药物。小板黏附、聚集以及释放等功能的药物。根据作用机制可分为四类：根据作用机制可分为四类：一一 抑制血小板代谢的药物：抑制血小板代谢
20、的药物：二二 阻碍阻碍ADPADP介导的血小板活化的药物：介导的血小板活化的药物：三三 凝血酶抑制药：凝血酶抑制药：四四 GPb/aGPb/a受体阻断药：受体阻断药：2023-2-826（一）阿司匹林（一）阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸），乙酰水杨酸）o小剂量阿司匹林抗血小板聚集作用机制小剂量阿司匹林抗血小板聚集作用机制n小剂量阿司匹林不可逆地抑制血小板环氧酶小剂量阿司匹林不可逆地抑制血小板环氧酶（cox)的活性，减少血栓素的活性，减少血栓素A2（TXA2）的生成，的生成，从而抑制血小板的聚集和血栓形成。从而抑制血小板的聚集和血栓形成。TXA2的合的合成恢复需要成恢复需要7-8d时间，在
21、新生血小板已经补充之时间，在新生血小板已经补充之后。后。n小剂量阿司匹林对血管内皮的小剂量阿司匹林对血管内皮的cox抑制作用弱，抑制作用弱，故故PGI2的合成不受影响。的合成不受影响。nTXA2/PGI2，血液不易凝固，血液不易凝固n预防和治疗血栓栓塞性疾病。预防和治疗血栓栓塞性疾病。2023-2-827 细胞膜磷脂细胞膜磷脂 PLA2 花生四烯酸花生四烯酸 环氧酶环氧酶 阿司匹林阿司匹林 环内过氧化物环内过氧化物 PGI2合成酶合成酶 TXA2合成酶合成酶 （血管内皮）（血管内皮）（血小板）（血小板）PGI2 TXA2 抗血小板聚集抗血小板聚集 血小板聚集血小板聚集 扩张血管扩张血管 收缩血
22、管收缩血管 2023-2-828（二）（二）利多格雷利多格雷（ridogrel）TXA2合酶抑制药和合酶抑制药和TXA2受体阻断药受体阻断药 TXA2合酶抑制药可抑制合酶抑制药可抑制TXA2的形成，导致环内过氧化的形成，导致环内过氧化物物 PGG2、PGH2）蓄积，从而促进）蓄积，从而促进PGI2生成。从药理学角生成。从药理学角度具有阻断度具有阻断TXA2受体和抑制受体和抑制TXA2合酶双重作用的制剂有合酶双重作用的制剂有更高的疗效。更高的疗效。利多格雷利多格雷（ridogrel）为强大的）为强大的TXA2合酶抑制药并具中合酶抑制药并具中 度的度的TXA2受体拮抗作用，对血小板血栓和冠状动脉血
23、栓的受体拮抗作用，对血小板血栓和冠状动脉血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。对急性心肌梗死患者的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。对急性心肌梗死患者的血管梗死率、复灌率及增强链激酶的纤溶作用等与阿司匹血管梗死率、复灌率及增强链激酶的纤溶作用等与阿司匹林相当。不良反应较轻。林相当。不良反应较轻。2023-2-829（三）（三）磷酸二酯酶抑制药（双嘧达莫）磷酸二酯酶抑制药（双嘧达莫）潘生丁潘生丁作用机制：作用机制：1.抑制血小板粘附，防止其粘附在血管壁损伤部位；抑制血小板粘附，防止其粘附在血管壁损伤部位；2.使血小板内使血小板内cAMP含量含量，抑制血小板聚集，抑制血小板聚集（1）激活腺苷酸环化酶，使
24、血小板内）激活腺苷酸环化酶，使血小板内cAMP含量含量；（2）抑制磷酸二酯酶活性，减少）抑制磷酸二酯酶活性，减少cAMP水解；水解；3.抑制血小板抑制血小板TXA2生成，降低其促血小板聚集作用；生成，降低其促血小板聚集作用；4.直接刺激血管内皮细胞产生直接刺激血管内皮细胞产生PGI2，增强其抗血栓活性。，增强其抗血栓活性。临床应用：临床应用：主要用于治疗血栓栓塞性疾病，与口服抗凝血药合用，主要用于治疗血栓栓塞性疾病，与口服抗凝血药合用，可增强疗效。可增强疗效。2023-2-830噻氯匹定噻氯匹定抗血栓机制：抗血栓机制：oADP（二磷酸腺苷）是内源性血小板聚集的诱导剂之（二磷酸腺苷）是内源性血小
25、板聚集的诱导剂之一。一。o本药抑制本药抑制ADP诱导的血小板膜表面的诱导的血小板膜表面的GPIIb/IIIa受体上受体上的纤维蛋白原结合位点的暴露（该位点暴露是血小板聚的纤维蛋白原结合位点的暴露（该位点暴露是血小板聚集的关键步骤）集的关键步骤）o抑制抑制ADP诱导的诱导的-颗粒分泌（该颗粒含各种促进血小板颗粒分泌（该颗粒含各种促进血小板粘连的物质）粘连的物质）o拮抗拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制（对血小板腺苷酸环化酶的抑制（ADP抑制腺抑制腺苷酸环化酶是一种负反馈调节机制，抑制苷酸环化酶是一种负反馈调节机制，抑制ADP的这一的这一作用，就可增加血小板内的作用，就可增加血小板内的cAMP水
26、平，对抗血栓形成）水平，对抗血栓形成）2023-2-831o目前认为，目前认为，ADP是通过血小板膜上的是通过血小板膜上的ADP受体引起聚集的受体引起聚集的,血小板血小板膜上有表面膜上有表面ATP酶酶，这是防止血小板相互粘聚所必需的，而，这是防止血小板相互粘聚所必需的，而ADP可抑制表面可抑制表面ATP酶酶的活性；的活性；ADP还可使血小板暴露出磷脂表面，还可使血小板暴露出磷脂表面，因而可以通过因而可以通过Ca2+“搭桥搭桥”而互相粘聚而互相粘聚2023-2-832 凝血酶是最强的血小板激活剂。根据药物对凝血凝血酶是最强的血小板激活剂。根据药物对凝血酶的作用位点可分为：酶的作用位点可分为：双功
27、能凝血酶抑制药：如水蛭素可与凝双功能凝血酶抑制药：如水蛭素可与凝 血酶的催化位点和阴离子外位点结合。血酶的催化位点和阴离子外位点结合。阴离子外位点凝血酶抑制药：仅能通过催阴离子外位点凝血酶抑制药：仅能通过催 化位点或阴离子外位点与凝血酶结合，发挥抗凝化位点或阴离子外位点与凝血酶结合，发挥抗凝血酶作用。血酶作用。2023-2-833阿加曲班阿加曲班(argatroban)阿加曲班与凝血酶的催化部位结合，抑制凝血酶阿加曲班与凝血酶的催化部位结合，抑制凝血酶 的蛋白水解作用，阻碍纤维蛋白原的裂解和纤维的蛋白水解作用，阻碍纤维蛋白原的裂解和纤维 蛋白凝块的形成，使某些凝血因子不活化，抑制蛋白凝块的形成
28、，使某些凝血因子不活化，抑制 凝血酶诱导的血小板聚集及分泌作用，最终抑制凝血酶诱导的血小板聚集及分泌作用，最终抑制 纤维蛋白的交联，并促使纤维蛋白溶解。纤维蛋白的交联，并促使纤维蛋白溶解。2023-2-834水蛭素（水蛭素（hirudin）和重组水蛭素（）和重组水蛭素（lepirudin）o是从水蛭唾液腺提取的凝血酶抑制剂。是从水蛭唾液腺提取的凝血酶抑制剂。o主要优点：能抑制与血块结合的凝血酶主要优点：能抑制与血块结合的凝血酶,抗凝作抗凝作用不需要抗凝血酶或其它内源性因子参与。在用不需要抗凝血酶或其它内源性因子参与。在抑制已经形成的凝血酶的作用方面抑制已经形成的凝血酶的作用方面,它与标准肝它与
29、标准肝素同样有效素同样有效,但肝素在防止凝血酶形成及防止因但肝素在防止凝血酶形成及防止因子子和和激活方面优于水蛭素。激活方面优于水蛭素。o临床主要用于预防术后血栓形成、经皮冠状动临床主要用于预防术后血栓形成、经皮冠状动脉成形术后再狭窄、不稳定型心绞痛、急性心脉成形术后再狭窄、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗、肌梗死后溶栓的辅助治疗、DIC、血液透析及、血液透析及体外循环等。肾衰竭患者慎用。体外循环等。肾衰竭患者慎用。2023-2-835o本药阻碍血小板同纤维蛋白原、本药阻碍血小板同纤维蛋白原、vWF及内皮诱及内皮诱导因子等配体结合，抑制血小板聚集。导因子等配体结合，抑制血小板聚集。
30、o阿昔单抗（阿昔单抗（abciximab阿伯西马）阿伯西马）是较早的是较早的PGb/a受体单克隆抗体，抑制血小板聚集作受体单克隆抗体，抑制血小板聚集作用明显，对血栓形成、溶栓治疗防血管再闭塞用明显，对血栓形成、溶栓治疗防血管再闭塞有明显治疗作用。有明显治疗作用。o这列药物替罗非班、拉米非班等，试用于急性这列药物替罗非班、拉米非班等，试用于急性心肌梗死、溶栓治疗、不稳定型心绞痛和血管心肌梗死、溶栓治疗、不稳定型心绞痛和血管成形术后再梗死等，也是今后抗栓药物研发的成形术后再梗死等，也是今后抗栓药物研发的方向之一。方向之一。2023-2-836定义：定义：是一类能使纤溶酶原转变为纤溶酶，促进纤是一类
31、能使纤溶酶原转变为纤溶酶，促进纤维蛋白溶解，从而溶解血栓的药物，又称血栓溶解维蛋白溶解，从而溶解血栓的药物，又称血栓溶解药（溶栓药）。主要用于治疗急性血栓栓塞性疾病，药（溶栓药）。主要用于治疗急性血栓栓塞性疾病，对已机化的血栓无法复通。对已机化的血栓无法复通。常用纤维蛋白溶解药常用纤维蛋白溶解药链激酶（链激酶（streptokinase,SK)尿激酶尿激酶(urokinase,UK)组织型纤溶酶原激活物（组织型纤溶酶原激活物（t-PA）重组葡激酶（重组葡激酶（staphylodinase）阿尼普酶（阿尼普酶（anistreplase）2023-2-837o血液凝固所产生的纤维蛋白可被血浆中血液
32、凝固所产生的纤维蛋白可被血浆中纤纤维蛋白溶酶系统维蛋白溶酶系统重新溶解，对于防止血栓重新溶解，对于防止血栓形成和保持血流通畅具有重要意义。形成和保持血流通畅具有重要意义。2023-2-838纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物降解产物降解产物降解产物链激酶链激酶尿激酶尿激酶+组织型激活物组织型激活物血液型激活物血液型激活物2023-2-839o组织激活物组织激活物主要存在于主要存在于组织细胞溶酶体组织细胞溶酶体中，中，以以子宫、前列腺、甲状腺、肺、肾子宫、前列腺、甲状腺、肺、肾等含量较等含量较多。其 中 研 究 最 多 的 是 肾 中 的 尿 激 酶多。其
33、中 研 究 最 多 的 是 肾 中 的 尿 激 酶(urokinase)，因其可少量出现在尿液中而得，因其可少量出现在尿液中而得名。对肾小管血栓的溶解具有重要作用。名。对肾小管血栓的溶解具有重要作用。o血液激活物血液激活物主要来自静脉、微静脉的血管内主要来自静脉、微静脉的血管内皮细胞。在受到某些刺激皮细胞。在受到某些刺激(如剧烈运动、情如剧烈运动、情绪紧张、创伤、休克等绪紧张、创伤、休克等)时，可促使内皮细时，可促使内皮细胞合成增多并释放入血。胞合成增多并释放入血。2023-2-840链激酶（链激酶（streptokinase）o机制：机制：与内源性与内源性纤维蛋白溶酶原纤维蛋白溶酶原结合成复
34、合物，并结合成复合物，并促使纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶迅速水促使纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶迅速水解血栓中纤维蛋白，导致血栓溶解。解血栓中纤维蛋白，导致血栓溶解。o应用应用：主要用于血栓栓塞性疾病。：主要用于血栓栓塞性疾病。o不良反应不良反应：出血，注射局部血肿。严重出血可注射：出血，注射局部血肿。严重出血可注射对抗。禁用于出血性疾病、新近创伤、对抗。禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、伤口愈合中及严重高血压患者。有抗消化道溃疡、伤口愈合中及严重高血压患者。有抗原性，引起过敏反应。近期链球菌感染者使用本药原性，引起过敏反应。近期链球菌感染者使用本药须先小剂量中和体内抗体。须先
35、小剂量中和体内抗体。2023-2-841尿激酶（尿激酶（urokinase）可可直接激活纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶直接激活纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，发挥溶血栓作用。适应证和不良反应及禁忌发挥溶血栓作用。适应证和不良反应及禁忌证同链激酶。证同链激酶。尿激酶无抗原性，不引起过敏反应，可用于尿激酶无抗原性，不引起过敏反应，可用于对链激酶过敏者。对链激酶过敏者。2023-2-842阿尼普酶（阿尼普酶（anistreplase）o 二代溶栓药。为链激酶和乙酰化纤溶酶原复合二代溶栓药。为链激酶和乙酰化纤溶酶原复合物。进入血液后弥散到血栓含纤维蛋白表面，物。进入血液后弥散到血栓含纤维蛋白表面，通过复合物的
36、通过复合物的赖氨酸纤溶酶原活性中心赖氨酸纤溶酶原活性中心与纤维与纤维蛋白结合，缓慢脱掉乙酰基后，血栓上纤维蛋蛋白结合，缓慢脱掉乙酰基后，血栓上纤维蛋白表面的纤溶酶原变为纤溶酶而发挥溶解血栓白表面的纤溶酶原变为纤溶酶而发挥溶解血栓作用。很少引起全身性纤溶活性增强，故出血作用。很少引起全身性纤溶活性增强，故出血少。用于急性心肌梗死，可改善症状，降低病少。用于急性心肌梗死，可改善症状，降低病死率，亦可用于其他血栓性疾病。死率，亦可用于其他血栓性疾病。2023-2-843组织型纤溶酶原激活剂（组织型纤溶酶原激活剂（tissuse plasminogen activator,t-PA）o t-PA在靠近
37、纤维蛋白在靠近纤维蛋白-纤维蛋白溶酶原相结合的部纤维蛋白溶酶原相结合的部位，通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与位，通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤维蛋白结合的 纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶。纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶。用于治疗肺栓塞和急性心用于治疗肺栓塞和急性心 肌梗死，使阻塞血管再肌梗死，使阻塞血管再通率比链激酶高，且不良反应小，是较好的第二代通率比链激酶高，且不良反应小，是较好的第二代溶栓药。第二代溶栓药还有阿替普酶溶栓药。第二代溶栓药还有阿替普酶 (alteplase)、西替普酶西替普酶(siteplase)和那替普酶和那替普酶(nateplase)等。等。2
38、023-2-844即即“抗纤溶药抗纤溶药”n氨甲苯酸氨甲苯酸（PAMBA，对羧基苄胺），对羧基苄胺）n氨甲环酸氨甲环酸（AMCHA,凝血酸）凝血酸）o作用机制：作用机制：n抑制纤溶酶原激活物，组织纤维蛋白溶解，止抑制纤溶酶原激活物，组织纤维蛋白溶解，止血。血。o用途：用途：n溶栓过度所导致的出血（链激酶引起的出血）溶栓过度所导致的出血（链激酶引起的出血）n肺、肝、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术肺、肝、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术所致的出血（脏器中及尿中有组织型纤溶酶原所致的出血（脏器中及尿中有组织型纤溶酶原激活因子）激活因子）2023-2-845【结构与来源】结构与来源】基本结构：甲萘醌
39、基本结构：甲萘醌o维生素维生素K1：脂溶性，存在于植物中。：脂溶性，存在于植物中。o维生素维生素K2：脂溶性，由肠道细菌合成或来自腐脂溶性，由肠道细菌合成或来自腐败鱼粉。败鱼粉。o维生素维生素K3、维生素维生素K4：水溶性，人工合成品。水溶性，人工合成品。o脂溶性的需要胆汁协助吸收。脂溶性的需要胆汁协助吸收。2023-2-846o是是羧化酶的辅酶，主要参与肝脏合成的羧化酶的辅酶，主要参与肝脏合成的II,VII,IX,X，抗凝血蛋白，抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白和抗凝血蛋白S等等前体蛋白的活化过程。前体蛋白的活化过程。o促进这些前体蛋白的谷氨酸残基发生促进这些前体蛋白的谷氨酸残基发生羧化羧化而活化，
40、维持正常凝血功能。而活化，维持正常凝血功能。2023-2-847用于维生素用于维生素K缺乏引起的出血缺乏引起的出血1、肠道、肠道Vit K吸收和利用障碍吸收和利用障碍n阻塞性黄疸、胆瘘，胆汁缺乏导致阻塞性黄疸、胆瘘，胆汁缺乏导致K1、K2 不不能正常吸收；能正常吸收；n慢性腹泻、胃肠广泛手术后慢性腹泻、胃肠广泛手术后K的产生和吸收受的产生和吸收受影响影响n长期应用广谱抗生素（导致肠道菌群失调）长期应用广谱抗生素（导致肠道菌群失调）2、新生儿、早产儿出血、新生儿、早产儿出血3、口服抗凝药、口服抗凝药(香豆素类、水杨酸类）引起的香豆素类、水杨酸类）引起的出血出血2023-2-8481、维生素、维生
41、素K1不良反应最少，但静脉注射太快不良反应最少，但静脉注射太快可致颜面潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱可致颜面潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱（改用肌注）（改用肌注）2、维生素、维生素K3不良反应较多，大剂量可使新生不良反应较多，大剂量可使新生儿、早产儿发生溶血及高铁血红蛋白症。儿、早产儿发生溶血及高铁血红蛋白症。3、葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶缺乏者，缺乏者，K3可诱发溶可诱发溶血。血。2023-2-849o循环血液中循环血液中RBC的数和的数和Hb的量低于正常称为贫血。的量低于正常称为贫血。o根据病因及发病机制分类根据病因及发病机制分类n缺铁性贫血缺铁性贫血 由铁缺乏所致由铁缺乏所致n巨幼红
42、细胞性贫血巨幼红细胞性贫血 由叶酸或维生素由叶酸或维生素B12缺乏所致缺乏所致 n再生障碍性贫血再生障碍性贫血 骨髓造血功能低下所致骨髓造血功能低下所致n溶血性贫血溶血性贫血 遗传性遗传性G6PD缺乏、血型不合等所致缺乏、血型不合等所致n其他类型其他类型o贫血的治疗贫血的治疗n采用对因及补充疗法，缺铁性贫血可补充铁剂，巨幼红采用对因及补充疗法，缺铁性贫血可补充铁剂，巨幼红细胞性贫血补充叶酸或维生素细胞性贫血补充叶酸或维生素B12。2023-2-850【体内过程体内过程】吸收：吸收：十二指肠及空肠上段。无机铁以十二指肠及空肠上段。无机铁以Fe2+形式吸收；食物中血红形式吸收；食物中血红蛋白、肌红
43、蛋白的蛋白、肌红蛋白的Fe3+以血红素的形式也容易吸收。食物中的非血以血红素的形式也容易吸收。食物中的非血红素铁是三价铁，必须还原为二价铁吸收，而且受饮食成分干扰大。红素铁是三价铁，必须还原为二价铁吸收，而且受饮食成分干扰大。n促进吸收的：促进吸收的：胃酸、维生素胃酸、维生素C、果糖、半胱氨酸、果糖、半胱氨酸 n影响吸收的：胃酸缺乏、磷酸盐、草酸盐、鞣酸、四环素等影响吸收的：胃酸缺乏、磷酸盐、草酸盐、鞣酸、四环素等n临床上常用口服补铁制剂：硫酸亚铁、枸橼酸铁铵（柠檬酸临床上常用口服补铁制剂：硫酸亚铁、枸橼酸铁铵（柠檬酸铁）、右旋糖酐铁、山梨醇铁铁）、右旋糖酐铁、山梨醇铁储存：直接进入骨髓造血或
44、以储存：直接进入骨髓造血或以铁蛋白铁蛋白形式储存形式储存 转运：需要转运：需要转铁蛋白转铁蛋白（ferritin）。）。排泄：排泄：每日每日1mg 2023-2-851o治疗治疗缺铁性贫血（小细胞低色素性）缺铁性贫血（小细胞低色素性）。n慢性失血如月经过多、痔疮出血、子宫肌瘤症、慢性失血如月经过多、痔疮出血、子宫肌瘤症、营养不良、妊娠、儿童生长发育所引起的贫血，营养不良、妊娠、儿童生长发育所引起的贫血，用药后症状改善迅速，用药后症状改善迅速，o一般用药一般用药12周网织红细胞达高峰，血红蛋周网织红细胞达高峰，血红蛋白白12月接近正常。一般在血红蛋白正常后，月接近正常。一般在血红蛋白正常后，再用
45、半量维持再用半量维持23个月以补充体内的储存铁个月以补充体内的储存铁量。量。2023-2-852o胃肠道刺激症状胃肠道刺激症状n主要是主要是Fe3+引起，减小剂量，或餐后服用可减轻引起，减小剂量，或餐后服用可减轻o便秘便秘n主要因主要因Fe2+与肠道内的与肠道内的硫化氢硫化氢结合减弱了肠蠕动结合减弱了肠蠕动所致。所致。o铁中毒铁中毒n见于小儿误服见于小儿误服1g以上铁剂。以上铁剂。表现坏死性肠胃炎表现坏死性肠胃炎症状。可用磷酸盐溶液或碳酸盐溶液（小苏打）症状。可用磷酸盐溶液或碳酸盐溶液（小苏打）洗胃，并肌注或胃内注入洗胃，并肌注或胃内注入特殊解毒剂特殊解毒剂去铁去铁胺胺（deferoxamin
46、e)，结合残留的铁。，结合残留的铁。2023-2-853o叶酸是水溶性叶酸是水溶性B族维生素，由蝶啶核、对氨族维生素，由蝶啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成，又称苯甲酸及谷氨酸三部分组成，又称蝶啶酰谷蝶啶酰谷氨酸氨酸，在自然界常以蝶啶酰多聚谷氨酸形式，在自然界常以蝶啶酰多聚谷氨酸形式存在。广泛存在于动、植物中，尤以酵母、存在。广泛存在于动、植物中，尤以酵母、肝脏及绿叶蔬菜中含量较多，不耐热，食物肝脏及绿叶蔬菜中含量较多，不耐热，食物烹调后可损失烹调后可损失50以上。以上。o正常时每日需要量为正常时每日需要量为50-100ug2023-2-854 还原还原 叶酸叶酸 5-5-甲基四氢叶酸甲基四氢
47、叶酸 四氢叶酸四氢叶酸（食物中）（食物中）甲基化甲基化 VitB12 甲基甲基VitB12 四氢叶酸可作为一碳单位转移酶的辅酶，传递一四氢叶酸可作为一碳单位转移酶的辅酶，传递一碳单位，参与体内多种生化代谢。碳单位，参与体内多种生化代谢。嘌呤核苷酸的从头合成嘌呤核苷酸的从头合成 dUMP dTMP 氨基酸的互变氨基酸的互变2023-2-8551参与氨基酸转化，促进互变：参与氨基酸转化，促进互变：2参与胸腺嘧啶核苷酸的合成参与胸腺嘧啶核苷酸的合成3参与嘌呤核苷酸的从头合成参与嘌呤核苷酸的从头合成 与与B12一同促进红细胞成熟一同促进红细胞成熟：n缺乏叶酸时，缺乏叶酸时，DNA合成减少合成减少,细胞
48、有丝分裂减少，细胞有丝分裂减少，细胞数量减少细胞数量减少nRNA合成正常，合成正常，RNA/DNAnDNA位于细胞核，位于细胞核，RNA位于胞浆，产生的细胞位于胞浆，产生的细胞体积大，核成熟障碍，体积大，核成熟障碍，称为称为“巨幼红细胞巨幼红细胞”2023-2-856【临床应用【临床应用】1 1、治疗巨幼红细胞性贫血。治疗巨幼红细胞性贫血。2 2、恶性贫血，需合并应用维生素、恶性贫血，需合并应用维生素B B1212。3 3、甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶所致的甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶所致的巨幼红细胞性贫血用甲酰四氢叶酸钙治疗。巨幼红细胞性贫血用甲酰四氢叶酸钙治疗。因药物可以抑制二氢叶因药物可
49、以抑制二氢叶酸还原酶的活性，故单酸还原酶的活性，故单纯补充叶酸无效纯补充叶酸无效 2023-2-857含钴的化合物，是细胞分裂和维持神经组织髓鞘完含钴的化合物，是细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需的成分。整所必需的成分。药用的维生素药用的维生素B B1212是从放线菌属灰链丝菌的发酵液是从放线菌属灰链丝菌的发酵液中分离提出的，有氰钴胺、羟钴胺。中分离提出的，有氰钴胺、羟钴胺。体内有具有辅酶活性的甲钴胺和体内有具有辅酶活性的甲钴胺和5 5-脱氧腺苷钴胺脱氧腺苷钴胺等维生素等维生素B B1212。维生素维生素B B1212富含于动物内脏、牛奶、蛋黄中。植物富含于动物内脏、牛奶、蛋黄中。植物中含量
50、很少。中含量很少。2023-2-858参与两种代谢过程：参与两种代谢过程：o参与叶酸的利用：参与叶酸的利用：当当vitamin B12缺乏时，叶酸代谢循环受阻，导致叶缺乏时，叶酸代谢循环受阻，导致叶酸缺乏症。缺乏酸缺乏症。缺乏B12和缺乏叶酸症状基本相同，除了和缺乏叶酸症状基本相同，除了缺乏缺乏B12还会引起神经症状外，两药可互相纠正血象还会引起神经症状外，两药可互相纠正血象的异常。的异常。o维持有髓鞘的神经纤维的功能：维持有髓鞘的神经纤维的功能：甲基丙二酰辅酶甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酸辅酶转变为琥珀酸辅酶A，参与三羧参与三羧酸循环，与神经髓鞘脂蛋白合成有关。酸循环，与神经髓鞘脂蛋白合成有关
