1、血栓形成与抗凝治疗血栓形成与抗凝治疗正常止血机能正常止血机能凝血机制凝血机制抗凝机制抗凝机制凝血系统凝血系统抗凝及纤溶系统抗凝及纤溶系统（一）依赖维生素（一）依赖维生素 K K 凝血因子凝血因子F、F、F、F及蛋白及蛋白C和蛋白和蛋白S：共同特征：共同特征：N末端含有末端含有羧基谷氨酸残基，此羧基依赖羧基谷氨酸残基，此羧基依赖VitK在合成的最后环节转接上去。在合成的最后环节转接上去。合成部位：合成部位：肝脏肝脏凝血因子凝血因子（二）对凝血酶敏感的凝血因子（二）对凝血酶敏感的凝血因子凝血酶对多种凝血因子有酶解作用凝血酶对多种凝血因子有酶解作用纤维蛋白原（纤维蛋白原（）、）、，另外，另外（三）接
2、触因子（三）接触因子F、F、PK、HMWK：共同特征：共同特征：可被液相物质（可被液相物质（a）或固相物质（体外）或固相物质（体外 带负电荷）激活。带负电荷）激活。活化后的因子能接触激活其他因子。活化后的因子能接触激活其他因子。可参与纤溶和补体系统的活化。可参与纤溶和补体系统的活化。缺乏：无出血，而有血栓形成及纤溶活性缺乏：无出血，而有血栓形成及纤溶活性 下降的趋势。下降的趋势。合成部位：合成部位：肝脏肝脏 I，纤维蛋白原纤维蛋白原 II,凝血酶原凝血酶原 III,组织凝血活酶组织凝血活酶 IV,钙离子钙离子 V,易变因子易变因子，前加速素，前加速素 VII,稳定因子，血清凝血酶原稳定因子，血
3、清凝血酶原 VIII,抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白(AHGA),抗血友病因子（抗血友病因子（AHF)甲甲 IX,抗血友病因子乙抗血友病因子乙(AHF B)X,前期加速素，前期加速素，STUART因子因子 XI,抗血友病因子丙抗血友病因子丙 XII,接触因子接触因子 XIII,纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子 前激肽释放酶（前激肽释放酶（prekallilareinprekallilarein,PK,PK）高分子量激肽原（高分子量激肽原（high molecular high molecular wight kininogenwight kininogen,HMWK,HMWK）未正式命名的两个凝
4、血因子未正式命名的两个凝血因子凝血过程凝血过程启动方式启动方式参加的凝血因子参加的凝血因子临床检验临床检验内源性内源性凝血途径凝血途径血液与带负电荷的血液与带负电荷的异物表面接触而启异物表面接触而启动（动（接触激活接触激活）全部来自全部来自血液血液：、前激肽释放、前激肽释放酶、高相对分子酶、高相对分子量激肽原、量激肽原、凝血时间（凝血时间（CT）部分凝血酶原部分凝血酶原时间（时间（APTT）外源性外源性凝血途径凝血途径组织因子（组织因子（）暴）暴露于血液而启动，露于血液而启动，又称又称组织因子途径组织因子途径并非全部存在于并非全部存在于血液，组织因子血液，组织因子（外源性外源性）凝血酶原时间凝
5、血酶原时间（PT）凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白单体纤维蛋白单体 凝血因子凝血因子血管内皮细胞血管内皮细胞单核单核-巨噬细胞巨噬细胞抗凝血酶抗凝血酶III组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物蛋白蛋白C系统系统深静脉血栓形成（深静脉血栓形成（DVTDVT）：）：1.1.经典方案：经典方案：LMWHLMWH或普通肝素或普通肝素5d5d，然后改用，然后改用 VitKVitK拮抗剂维持治疗拮抗剂维持治疗3 3月月2.2.目前：治疗初始同时目前：治疗初始同时LMWH+VitKLMWH+VitK拮抗剂，要按拮抗剂，要按 DVTDVT是否有危险因素及是否复发决定治疗时间是否有危险因
6、素及是否复发决定治疗时间3.3.肿瘤患者肿瘤患者LMWHLMWH用药期限延长。用药期限延长。LeeLee等给反复发生血栓高危癌症患者口服香豆素或皮等给反复发生血栓高危癌症患者口服香豆素或皮下下LMWHLMWH共共6 6个月，结果香豆素组个月，结果香豆素组DVTDVT和（或）和（或）PEPE复发率复发率17%17%，LMWHLMWH组组9%9%，两组出血危险与死亡率相近。，两组出血危险与死亡率相近。静脉血栓栓塞（静脉血栓栓塞（VTEVTE）治疗）治疗 抗血小板抗血小板 抗凝抗凝 溶栓药物溶栓药物动脉血栓栓塞治疗动脉血栓栓塞治疗急性冠脉综急性冠脉综合症合症(ACS)STEMI红色血栓红色血栓NST
7、EMIUAP抗栓抗栓(抗血小板抗血小板)和抗凝和抗凝溶栓和经皮冠溶栓和经皮冠脉介入脉介入(PCI)PCI)白色血栓白色血栓形成特点形成特点治疗方法治疗方法ACS现代治疗基础现代治疗基础抗血小板药物的分类抗血小板药物的分类(1)(1)血栓素血栓素A2A2抑制剂抑制剂:阿司匹林阿司匹林(ASA)ASA)(2)(2)磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂:双嘧达莫双嘧达莫(潘生丁潘生丁)(3)(3)二磷酸腺苷受体阻滞剂二磷酸腺苷受体阻滞剂:噻氯匹定噻氯匹定(抵克力得抵克力得)氯吡格雷氯吡格雷(波立维波立维)(4)(4)血小板纤维蛋白原受体阻滞剂血小板纤维蛋白原受体阻滞剂:阿昔单抗、替罗非班阿昔单抗、替罗非
8、班(5)(5)其他其他:TXA2:TXA2 合成酶抑制剂：奥扎格雷合成酶抑制剂：奥扎格雷 H2(PGH2)H2(PGH2)受体阻滞剂受体阻滞剂:塞曲司特、前列环素塞曲司特、前列环素 5-HT2A 5-HT2A 受体阻滞剂受体阻滞剂:沙格雷酯等沙格雷酯等COX inhibitionPDE inhibitionP2Y12-ADP receptor inhibitionGPIIb/IIIa blockade抗凝药物抗凝药物 肝素（肝素（UFH、LMWH、FondaparinuFondaparinu）华法令华法令 直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂 重组水蛭素重组水蛭素 阿加曲班阿加曲班 比伐卢定比伐卢
9、定 防栓防栓止血止血 单用与联用抗血栓药致严重单用与联用抗血栓药致严重上消化道出血危险性比较（上消化道出血危险性比较（HallasHallas）20002000,1 1-20042004,1212共共14431443例严重上消化道出血例严重上消化道出血,另另5772057720例对照例对照,年龄、性别两组匹配。年龄、性别两组匹配。联用组联用组20042004年共发生年共发生39783978例例,而而20002000年仅有年仅有758758例例,即即4 4年了年了 425%425%。仅在急性冠脉综合征的仅在急性冠脉综合征的 （UAUA、NSTEMINSTEMI、STEMISTEMI）择期经皮冠脉
10、介入（择期经皮冠脉介入（PCIPCI）此外此外,支架术后支架术后中国专家共识中国专家共识(2005)(2005)建议建议ASA+ASA+氯吡格雷氯吡格雷疗效优于单用疗效优于单用ASAASA。应与氯吡格雷应与氯吡格雷或华法林并用或华法林并用除上述联用适应证外除上述联用适应证外,临床对联用抗血小板药应慎重。临床对联用抗血小板药应慎重。肝素及低分子肝素的作用机制肝素及低分子肝素的作用机制 肝素由猪粘膜提取，包含分子量肝素由猪粘膜提取，包含分子量330kDa330kDa的异源性的异源性 多聚糖。多聚糖。LMWHLMWH是以是以UFHUFH为原料为原料,通过层析、化学修饰或酶降解通过层析、化学修饰或酶降
11、解 的方法裂解而来。的方法裂解而来。肝素的抗凝作用依赖于抗凝血酶肝素的抗凝作用依赖于抗凝血酶，形成，形成AT-AT-凝凝 血酶复合物而使凝血酶灭活，肝素可加速这一血酶复合物而使凝血酶灭活，肝素可加速这一 反应达千倍以上。反应达千倍以上。低分子肝素的抗活化低分子肝素的抗活化XaXa因子活性因子活性90%,90%,而肝素而肝素30%30%。肝素不良反应肝素不良反应 出血：治疗剂量出血危险增加了出血：治疗剂量出血危险增加了2.5%2.5%，LMWH LMWH 增加增加了了1.5%1.5%。合并症。合并症,年龄和阿司匹林的应用增加了出年龄和阿司匹林的应用增加了出血的危险。血的危险。硫酸鱼精蛋白迅速逆转
12、硫酸鱼精蛋白迅速逆转1mg/100U,1mg/100U,但对但对LMWHLMWH有有效率较低，需重复应用。效率较低，需重复应用。血小板减少：血小板减少：LMWHLMWH与血小板因子与血小板因子4 4亲和力低，亲和力低，HITHIT发生率低。必须立即停用肝素，改用抗血栓药物发生率低。必须立即停用肝素，改用抗血栓药物治疗。治疗。骨质疏松：肝素应用几个月后可能发生骨质疏松，骨质疏松：肝素应用几个月后可能发生骨质疏松，甚至骨折。低分子肝素发生罕见。甚至骨折。低分子肝素发生罕见。肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症(HIT)HIT)是由肝素类药物引起的一种以血小板减是由肝素类药物引起的一种以血小
13、板减少为特征的并发症，主要表现为血小板少为特征的并发症，主要表现为血小板减少、血小板激活和血栓形成减少、血小板激活和血栓形成 肝素一肝素一PF4 PF4 一一IgGIgG复合体复合体肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症(HIT)HIT)HIT IIHIT I性质性质免疫性免疫性非免疫性非免疫性肝素开始后时间，肝素开始后时间，天天55发生率发生率%50%50%或下降或下降20-10020-10010109 9L L 下降下降30-50%30-50%或下降或下降10-1910-1910109 9L L 下降下降30%30%或下或下降降1010 10 d d或不清楚，或或不清楚，或1 1 d
14、(d(过去过去30-100 30-100 d d曾用肝素曾用肝素)1 1 d d，最近未，最近未使用肝素使用肝素血栓及其他后遗症血栓及其他后遗症 明确的血栓、皮明确的血栓、皮肤坏死或静脉注肤坏死或静脉注射肝素后急性系射肝素后急性系统反应统反应进展的、再发或隐进展的、再发或隐匿性血栓，皮肤红匿性血栓，皮肤红斑病变斑病变无无血小板减少原因血小板减少原因无证据无证据可能有证据可能有证据证据明确证据明确可疑可疑HITHIT患者患者“4T”4T”评分系统评分系统注：注：4 4项评分相加，根据积分诊断项评分相加，根据积分诊断HITHIT可能性如下：可能性如下：6-86-8分：高度怀疑；分：高度怀疑；4-5
15、4-5分：中度怀疑；分：中度怀疑；0-30-3分；低度怀疑分；低度怀疑治疗治疗HIT的的6个原则个原则“2个要做个要做”停用肝素停用肝素给予其他非肝素类抗凝药，通常以治疗剂量给给予其他非肝素类抗凝药，通常以治疗剂量给药药“2个不要做个不要做”在血小板确实恢复之前避免或推迟使用香豆素在血小板确实恢复之前避免或推迟使用香豆素（如已给，可静脉（如已给，可静脉VitK解救）解救）避免血小板输注避免血小板输注“2个检查个检查”检测检测HIT抗体抗体检查下肢检查下肢DVT华法林的作用机制、不良反应及监测华法林的作用机制、不良反应及监测 通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧通过抑制肝脏环氧化还原
16、酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素化物型）维生素K K（Vit KVit K）无法还原为有活性的还原型）无法还原为有活性的还原型Vit KVit K，干扰，干扰Vit KVit K依赖性依赖性、凝血因子的羧基凝血因子的羧基化，从而直接抑制凝血酶合成。化，从而直接抑制凝血酶合成。药理特性为药理特性为:口服吸收率为口服吸收率为100%,100%,吸收后吸收后60609090分钟后达分钟后达到血药高峰到血药高峰,半衰期为半衰期为3636小时小时,与蛋白结合率高。与蛋白结合率高。抗凝效果出现在治疗后抗凝效果出现在治疗后2 27 7天天,如需快速起效如需快速起效,应同时给应同时给予肝素予肝素4 4
17、天天,INR,INR达治疗范围内达治疗范围内2 2天可停用肝素。天可停用肝素。INRINR未达未达治疗范围内治疗范围内,每每2 23 3天监测天监测1 1次次,然后每周监测然后每周监测2 23 3次次,持持续续1 12 2周周;稳定后每稳定后每4 4周监测周监测1 1次。次。少见的不良反应：皮肤坏死少见的不良反应：皮肤坏死,常发生于治疗后常发生于治疗后3 38 8天天,发生机制不清发生机制不清,可能是由于皮下脂肪内的小静脉和毛细可能是由于皮下脂肪内的小静脉和毛细血管的小血栓形成引起。血管的小血栓形成引起。出血危险与抗凝强度密切相关，须监测出血危险与抗凝强度密切相关，须监测INRINR。INRI
18、NR目标目标范围范围2.02.03.03.0，该值未达治疗范围时，应每，该值未达治疗范围时，应每2 23 3天监天监测一次；达治疗范围后每周监测测一次；达治疗范围后每周监测2 23 3次，持续次，持续1 12 2周；周；稳定后每稳定后每4 4周监测一次。出现周监测一次。出现INRINR增高应停用华法林，增高应停用华法林，给予维生素给予维生素K1K1、新鲜血浆或浓缩凝血酶原制剂治疗。、新鲜血浆或浓缩凝血酶原制剂治疗。华法令华法令 高高INR(INR(没有出血没有出血)规定范围：停用规定范围：停用12 12 天天,低剂量重新开始低剂量重新开始 8.08.0：停药：停药,至至5.0(2 3d),5.
19、0INR 5.0，出血风险指数增加，但，出血风险指数增加，但80%80%发生在规定范围发生在规定范围 大出血大出血:50u/kg:50u/kg凝血酶复合物凝血酶复合物,新鲜冰冻血浆新鲜冰冻血浆1515ml/kgml/kg。VitVit-K 15mg-K 15mg 缓慢静脉注射，缓慢静脉注射，2424小时后重复。小时后重复。抗凝治疗直至出血控制。抗凝治疗直至出血控制。微量出血（如鼻衄、血尿、淤伤、结膜下出血）微量出血（如鼻衄、血尿、淤伤、结膜下出血）:局部措施局部措施阿司匹林阿司匹林(1)(1)环氧化物酶抑制剂环氧化物酶抑制剂,与血小板内环氧化物酶与血小板内环氧化物酶1(COX1)1(COX1)
20、的不可的不可 逆性结合而抑制逆性结合而抑制TXA2 TXA2 的生成。的生成。(2)(2)禁忌证：不能耐受和过敏禁忌证：不能耐受和过敏(主要表现为哮喘主要表现为哮喘)、活动性出血、活动性出血、血友血友病、活动性视网膜出血、严重未经治疗的高血压、活动性消化道溃疡或病、活动性视网膜出血、严重未经治疗的高血压、活动性消化道溃疡或其他严重胃肠道或生殖泌尿系出血。其他严重胃肠道或生殖泌尿系出血。(3)(3)最适剂量最适剂量 心脑血管疾病一级预防的剂量以心脑血管疾病一级预防的剂量以7575150mg/d 150mg/d 为宜为宜,用于二级预防用于二级预防的剂量以的剂量以150150300mg/d 300m
21、g/d 为宜。对有出血风险的患者为宜。对有出血风险的患者,应尽量采用最低应尽量采用最低的有效剂量。的有效剂量。(4)ASA(4)ASA 的最佳服药时间的最佳服药时间 早晨服用较晚间服用更有助于防止心脑血管事件的发生早晨服用较晚间服用更有助于防止心脑血管事件的发生,因为夜间因为夜间PGI2 PGI2 水平高于白天水平高于白天,从而有助于降低不良反应发生率。从而有助于降低不良反应发生率。(5)ASA(5)ASA 的最佳剂型的最佳剂型 可根据经济情况选用可根据经济情况选用,因普通片剂与缓释片的价格相差较大因普通片剂与缓释片的价格相差较大,有条件有条件可尽量选用肠溶制剂。可尽量选用肠溶制剂。GPIIb
22、/IIIa GPIIb/IIIa 抑制剂抑制剂 阿昔单抗、替罗非班阿昔单抗、替罗非班 免疫相关，免疫相关，TCPTCP发生率发生率0.5%5%0.5%5%时间：治疗开始后几小时内，出血时间：治疗开始后几小时内，出血 治疗：治疗：1 1，停药，并且是永久性的，停药，并且是永久性的 2 2，改用直接的凝血酶抑制剂改用直接的凝血酶抑制剂 3 3，必要时血小板输注，必要时血小板输注 噻吩吡啶类噻吩吡啶类相关的相关的T T P 表现表现：血小板减少、发热、血小板减少、发热、微血管病性溶血、微血管病性溶血、神经精神异常、肾功能不全神经精神异常、肾功能不全发生率发生率发生时间发生时间抵克立得抵克立得1/50
23、002-12周周波立维波立维很低很低2周内周内治疗：治疗：如不进行血浆交换，死亡率如不进行血浆交换，死亡率50%血浆交换，死亡率血浆交换，死亡率20%口腔科检查口腔科检查101010109 9/L/L 拔牙拔牙303010109 9/L/L，补牙，补牙303010109 9/L/L 小手术小手术505010109 9/L/L，大手术，大手术808010109 9/L/L 正常经阴道分娩正常经阴道分娩505010109 9/L/L，剖腹产剖腹产808010109 9/L/L 对必须服用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法令对必须服用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法令 等抗凝药等抗凝药 物的患者，应使其血小板计数物的患者，应使其血小板计数维持在维持在5 0 1 0 9/L以上以上。欧洲慢性欧洲慢性I T P 的诊治指南中推荐的安全值的诊治指南中推荐的安全值抗凝治疗前的评估抗凝治疗前的评估 抗凝指征和禁忌症抗凝指征和禁忌症 问题：问题：1 1，出血的危险？，出血的危险？2 2，服用其他药物？，服用其他药物？3 3，怀孕？，怀孕？监测指标：监测指标：PTPT、APTTAPTT、INRINR、PLTPLT
