1、潘燕潘燕北京大学基础医学院药理学系北京大学基础医学院药理学系抗帕金森病药抗帕金森病药Antiparkisonism DrugsMuhammad Ali and Michael J.Fox suffered from Parkinsons disease,before the start of a Senate hearing on the disorder in 20022002帕金森病（原发性）帕金森病（原发性）（parkinsonism)帕金森氏综合征（继发性）帕金森氏综合征（继发性）(Parkinsons syndrome)“neurodegenerative diseases”神经退行
2、性疾病神经退行性疾病 Paralysis agitans震颤麻痹震颤麻痹神经退行性疾病神经退行性疾病one of the“neurodegenerative diseases”1817，James Parkinson（Britain）First described Paralysis agitans in his“an essay on the shaking Palsy”SHAKING PALSY.(Paralysis Agitans.)Parkinsons disease(帕金森病，帕金森病，PD)Monograph by James Parkinson1817Diagnostic Fea
3、tures症状：症状：resting tremor 静止性震颤、静止性震颤、rigidity 肌强直肌强直、bradykinesia 运动迟缓、运动迟缓、abnormal postural reflexes 异常体位反射（姿势步态不稳）异常体位反射（姿势步态不稳）面面具具脸脸节律性震颤，节律性震颤，搓丸样运动搓丸样运动铅管样铅管样强直强直慌张步态慌张步态易激怒易激怒 发音障碍发音障碍发声过弱发声过弱劳动性呼吸困难劳动性呼吸困难 Pathogenesis 锥体外系锥体外系的黑质纹状体的黑质纹状体DADA能神经元变性、缺失，能神经元变性、缺失，DADA合成合成 ，纹状体内纹状体内DADA，DADA
4、能神经功能能神经功能；依据：依据：阻断阻断DA-RDA-R的抗精神病药、的抗精神病药、利血平利血平 MPTPMPTP选择性破坏黑质纹状体选择性破坏黑质纹状体DADA能神经元能神经元 大鼠旋转模型大鼠旋转模型 帕金森病患者中脑纹状体帕金森病患者中脑纹状体DADA 病理学改变病理学改变：大体：大体/组织学组织学PDResearch Development of PDNobel Prize in Physiology or Medicine(2000)Arvid Carlsson:developed a method for measuring amount of dopamine dopamine
5、 in the basal ganglia,were particularly high.reserpine caused a decrease in dopamine levels and a loss of movement controlL-Dopa could alleviate the symptoms.甲苯哌啶丙酸酯甲苯哌啶丙酸酯甲苯四氢吡叮甲苯四氢吡叮黑质黑质-纹状体纹状体MPTP（1-甲基甲基-4苯基苯基-1，2，3，6四氢吡啶）四氢吡啶）MPP+（1-甲基甲基-4苯基吡啶）苯基吡啶）选择性选择性破坏破坏DADA神神经元经元帕金森病帕金森病/帕金森综合征动物模型帕金森综合征动物
6、模型脑内单胺氧化酶脑内单胺氧化酶-B（MAO-B）帕金森病帕金森病/帕金森综合征动物模型帕金森综合征动物模型Left right纹状体纹状体黑质黑质6-羟多巴胺单侧损羟多巴胺单侧损毁黑质毁黑质DA能神经元能神经元应用阿朴吗啡（应用阿朴吗啡（apomorphine,DA-R兴奋剂）兴奋剂）向健侧旋转向健侧旋转应用苯丙胺（应用苯丙胺（amphetamine,促进促进DA释放）释放）向病侧旋转向病侧旋转 18F18F荧光多巴正电子发射断层成像荧光多巴正电子发射断层成像(PET)(PET)病理改变病理改变黑质致密部黑质致密部DA神经元进行性的变性、缺失神经元进行性的变性、缺失A progressive
7、 nervous disease involving deterioration of neurons in a region of the brain called the substantia nigra that produce dopamine与与 l e w yl e w y小小体相似的体相似的单个嗜酸单个嗜酸性包涵体性包涵体 胆碱能神经胆碱能神经DA神经神经脊髓前角运动细胞脊髓前角运动细胞PD病变时：Pathogenesis 锥体外系的黑质纹状体锥体外系的黑质纹状体DADA能神经元变性、缺失，能神经元变性、缺失，D DA A合成合成 ，纹状体内，纹状体内DADA，DADA能神经功能
8、能神经功能；胆；胆碱能占优势碱能占优势AChDADrug therapyAChDAIncrease Dopamine左旋多巴左旋多巴(levodopalevodopa)金刚烷胺金刚烷胺(amantadineamantadine)卡比多巴卡比多巴(carbidopacarbidopa)司司来吉林来吉林(selegilineselegiline)硝替卡朋硝替卡朋(NitecaponeNitecapone)溴隐亭溴隐亭(bromocriptinebromocriptine)Antagonize Acetylcholine 苯海索苯海索(tribexyphenidyl,安坦安坦)酪氨酸酪氨酸酪氨酸羟化
9、酶酪氨酸羟化酶 L-L-多巴多巴多巴脱羧酶多巴脱羧酶 多巴胺多巴胺 多巴胺多巴胺 羟化酶羟化酶 去甲肾上腺素去甲肾上腺素左旋多巴左旋多巴 levodopa,L-dopa，-甲基多巴肼甲基多巴肼酪氨酸的羟化物，在体内是酪氨酸的羟化物，在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物。中间产物。左旋多巴左旋多巴 levodopa,L-dopa，-甲基多巴肼甲基多巴肼1 1、p.op.o吸收迅速吸收迅速2 2、分布：、分布：1%1%进入中枢进入中枢 DADA治疗作用治疗作用 99%99%在外周在外周 DADA副作用副作用为增加进入中枢的为增加进入中枢的L-dopaL-dopa，可同时
10、服，可同时服用用外周多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴、外周多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴、苄丝肼苄丝肼DADA不能通过不能通过BBBBBB3 3、代谢：、代谢：MAO or COMTMAO or COMT代谢代谢肾排肾排长期使用可引起长期使用可引起蛋氨酸缺乏蛋氨酸缺乏。Pharmacokinetics药理作用和临床应用药理作用和临床应用 1.治疗帕金森病治疗帕金森病 L-dopa 在脑内转化为在脑内转化为 DA 后，增强后，增强 DA能神经功能能神经功能 特点：显效慢，持续时间长；特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者效果好；轻症和年轻者效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显改善肌强直和运动困难较肌震
11、颤效果明显 帕金森病治疗帕金森病治疗“金标准金标准”问题：可否用问题：可否用L-dopa治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹(帕金帕金森氏综合征森氏综合征)？该用何药治疗？该用何药治疗?2.2.肝昏迷肝昏迷 使意识从昏迷转为清醒，不能改善肝功。使意识从昏迷转为清醒，不能改善肝功。肝昏迷肝昏迷“伪递质学说伪递质学说”：蛋白质代谢蛋白质代谢 产物产物苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺肝内氧化肝内氧化正常正常肝功肝功血中浓度血中浓度神经细胞内脱羧神经细胞内脱羧苯乙醇胺、羟苯乙胺苯乙醇胺、羟苯乙胺 代替代替NANANA能能L-dopa转化成转化成NANANANA能能N N功能功能 UNWANTED EF
12、FECTS 1.胃肠道反应胃肠道反应(DA刺激延脑催吐化学感受区刺激延脑催吐化学感受区CTZ)2.心血管反应心血管反应 体位性低血压，心动过速或心律失常体位性低血压，心动过速或心律失常（DA兴奋心脏兴奋心脏1受受体所致）体所致）3.不自主异常运动不自主异常运动,如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约率约4080%，多在长期用药后出现，主要是由于，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，补充过度有关，须减量。须减量。“开关现象开关现象”(on-off phenomenon)，患者突然多动不安（开），而，患者突然多动不安（开），而后又出
13、现全身性或肌强直性运动不能（关），严重妨碍病人的正常活后又出现全身性或肌强直性运动不能（关），严重妨碍病人的正常活动。疗程延长，发生率也相应增加。合用动。疗程延长，发生率也相应增加。合用MAO-B inhibitor 4.精神障碍精神障碍(与脑内与脑内DA增多增多,兴奋中脑兴奋中脑-边缘系和下丘脑边缘系和下丘脑-垂体垂体DA通路有关通路有关)Relationship with other drugs1.禁止同时服用禁止同时服用 Vit-B6因因Vit-B6 是是L-dopa脱羧酶辅酶，加速脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱羧，进在外周脱羧，进入脑循环入脑循环L-dopa，疗效疗效;增加外周增
14、加外周DA水平，水平，不良反应不良反应 2.不宜合用吩噻嗪类，利血平不宜合用吩噻嗪类，利血平因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭受体和耗竭DA储存而储存而引起药源性帕金森氏综合征，可拮抗引起药源性帕金森氏综合征，可拮抗L-dopa的作用的作用3.禁止同时服用非选择性禁止同时服用非选择性MAO抑制剂抑制剂 因可阻断因可阻断NA代谢，升高血中代谢，升高血中NA浓度，升高血压浓度，升高血压4.拟肾上腺素药可加重拟肾上腺素药可加重DA心血管不良反应心血管不良反应5.L-dopa 卡比多巴卡比多巴 复方卡比多巴（复方卡比多巴（信尼麦信尼麦，帕金宁，帕金宁）L-d
15、opa 苄丝肼苄丝肼 多巴丝肼（多巴丝肼（美多巴）美多巴）金标准；金标准；2-4年后逐渐失去作用年后逐渐失去作用6.可合用多潘立酮可合用多潘立酮因多潘立酮是外周因多潘立酮是外周DA-R阻断剂阻断剂,可减少可减少L-dopa的不良反应的不良反应卡比多巴（卡比多巴（Carbidopa）苄丝肼（苄丝肼（benserazide）外周多巴脱羧酶抑制剂，外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障不易通过血脑屏障。对中枢的脱羧酶无作用，单用对对中枢的脱羧酶无作用，单用对PD无治疗作用。无治疗作用。主要主要与左旋多巴与左旋多巴按一定比例制成复方左旋多巴制按一定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用。剂供临床应用。信尼
16、麦（信尼麦（sinemet,心宁美）心宁美）左旋多巴：卡比多巴左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）复方苄丝肼（美多巴，复方苄丝肼（美多巴，Madopar）左旋多巴：苄丝肼左旋多巴：苄丝肼=4 1（100mg 25mg）联合用药主要优点联合用药主要优点 1、提高左旋多巴疗效（增效）、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量（、减少左旋多巴用量（7080%）单胺氧化酶单胺氧化酶B B抑制剂（抑制剂（MAO-BIMAO-BI）黑质黑质-纹状体纹状体MPTPMPTP（1-1-甲基甲基-4-4苯基苯基-1-1，2 2，3 3，6 6四氢吡啶）四氢吡
17、啶）MPPMPP+（1-1-甲基甲基-4-4苯基吡啶）苯基吡啶）选择性选择性破坏破坏DADA神经元神经元脑内单胺氧化酶脑内单胺氧化酶-B-B（MAO-BMAO-B）1、MAOB在PD的发病机制中起重要作用。其选择性抑制剂，保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。MAO-BIMAO-BI儿茶酚儿茶酚-氧位氧位-甲基转移酶甲基转移酶（COMT）高香草酸高香草酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶 L-L-多巴多巴多巴脱羧酶多巴脱羧酶 多巴胺多巴胺 多巴胺多巴胺 羟化酶羟化酶 去甲肾上腺素去甲肾上腺素MAO2、MAO-B:存在于纹状体,参与DA的降解.其选择性抑制剂，使DA在纹状体降解 司来吉兰（司来吉
18、兰（selegilineselegiline）早期应用早期应用MAOBI，保护黑质，保护黑质DA神经元，延缓神经元，延缓PD的的发展。发展。司来吉兰司来吉兰与左旋多巴合用与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的用，使左旋多巴的“开关开关”现象消失。现象消失。本品又是抗氧化剂，阻滞本品又是抗氧化剂，阻滞DA过多氧化应激过程中过多氧化应激过程中OH自由基的形式，保护自由基的形式，保护DA神经元，延缓神经元，延缓PD病情发展。病情发展。托卡朋托卡朋tolcaponetolcapone、恩他卡朋恩他卡朋entacaponeentacapone选择性抑制选择性抑制C
19、OMT（儿茶酚氧位甲基转移酶），能（儿茶酚氧位甲基转移酶），能延长左旋多巴的半衰期，使更多进入脑组织。延长左旋多巴的半衰期，使更多进入脑组织。托卡朋能同时抑制外周和中枢托卡朋能同时抑制外周和中枢COMT恩他卡朋仅发挥外周作用。恩他卡朋仅发挥外周作用。主要用于重症患者长期使用左旋多巴后疗效下降以主要用于重症患者长期使用左旋多巴后疗效下降以及出现及出现“开开-关关”现象的辅助治疗；现象的辅助治疗；可使左旋多巴的疗可使左旋多巴的疗效平稳效平稳，延长症状波动病人，延长症状波动病人“开开”的时间。的时间。由于由于肝脏毒性肝脏毒性问题，托卡朋已撤出欧洲市场问题，托卡朋已撤出欧洲市场Pharmacologi
20、cal effects-对黑质对黑质-纹状体内纹状体内DADA受体有强激动作用受体有强激动作用-促生长激素释放促生长激素释放溴隐亭（溴隐亭（bromocriptinebromocriptine）长期用长期用L-dopaL-dopa疗效减弱。疗效减弱。DA-R DA-R 激动剂直接激动激动剂直接激动DADA受体，仍可获得疗效受体，仍可获得疗效-对结节漏斗处对结节漏斗处DA-RDA-R有选择激动作用，减少催乳素释放有选择激动作用，减少催乳素释放中枢多巴胺受体激动剂中枢多巴胺受体激动剂影响影响DADA释放与再摄取药释放与再摄取药缓解缓解PD症状作用症状作用抗胆碱药抗胆碱药。起效快，用药数天达最大疗效
21、，。起效快，用药数天达最大疗效，持续短，连用持续短，连用6-8周后疗效周后疗效。与抗胆碱药、复方多巴制剂合。与抗胆碱药、复方多巴制剂合用用协同协同2、抑制神经末梢对、抑制神经末梢对DA再摄取再摄取3、对、对DA受体有一定的直接兴奋作用受体有一定的直接兴奋作用4、有部分抗胆碱作用、有部分抗胆碱作用1、促进纹状体残存的完整、促进纹状体残存的完整DA能神经元释放能神经元释放DA金刚烷胺（金刚烷胺（amantadineamantadine)Pharmacological effectsClinical usesUnwanted effects 长期使用，下肢皮肤出现网状青斑和踝部水肿（长期使用，下肢皮
22、肤出现网状青斑和踝部水肿（儿茶酚儿茶酚胺释放收缩血管胺释放收缩血管）偶致惊厥，癫痫患者禁用；脑动脉硬化者及孕妇禁用偶致惊厥，癫痫患者禁用；脑动脉硬化者及孕妇禁用中枢抗胆碱药Pharmacological effects苯海索（苯海索（trihexyphenidyltrihexyphenidyl)又称安坦，又称安坦，artaneartane中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中AchAch作用作用抗震颤疗效好,改善僵直，动作迟缓;对某些继发性症状如过度流涎有改善作用。Unwanted effects外周抗胆碱作用为阿托品的1/101/2轻度口干、散瞳和视力模糊等副作
23、用偶见精神紊乱、激动、谵妄和幻觉等。禁用：青光眼和前列腺肥大病人早期轻症早期轻症PDPD患者患者不能耐受不能耐受L-dopaL-dopa或或L-dopaL-dopa禁忌症患者禁忌症患者抗精神病药物引起的帕金森氏综合征抗精神病药物引起的帕金森氏综合征与复方多巴合用与复方多巴合用协同协同Clinical uses抗帕金森病药物效价抗帕金森病药物效价临床用药倾向于在临床用药倾向于在PDPD早期应用低效价药物早期应用低效价药物（司来吉兰，金刚烷胺，抗胆碱能药），后（司来吉兰，金刚烷胺，抗胆碱能药），后期应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能期应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能激动剂激动剂左旋多巴左旋多
24、巴溴隐亭溴隐亭金刚烷胺金刚烷胺抗胆碱能药抗胆碱能药？Dopamine and Tyrosine，Not Used for PDDopamine Doesnt Cross the Blood Brain BarrierHuge amount of tyrosine decreases activity of rate limiting enzyme Tyrosine Hydroxylase酪氨酸酪氨酸酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶 L-L-多巴多巴多巴脱羧酶多巴脱羧酶 多巴胺多巴胺 多巴胺多巴胺 羟化酶羟化酶 去甲肾上腺素去甲肾上腺素治疗治疗PDPD的药物的药物一、提高多巴胺能神经功能一、提高多巴胺能
25、神经功能补充补充DA前体前体 左旋多巴左旋多巴(levodopa)促促DA释放释放 金刚烷胺金刚烷胺(amantadine)抑制抑制DA降解降解 脱羧酶脱羧酶 卡比多巴卡比多巴(carbidopa)；苄丝肼苄丝肼(benserazide)MAO-B 司司来吉林来吉林(selegiline)COMT inhibitors 硝替卡朋硝替卡朋(Nitecapone)DA受体激动剂受体激动剂 溴隐亭溴隐亭(bromocriptine)培高利培高利(pergolide)二、二、降低中枢胆碱能功能降低中枢胆碱能功能 苯海索苯海索(tribexyphenidyl)抽动秽语综合征（图雷特多综合征）：氟哌啶醇和
26、DA2-R拮抗剂亨廷顿病：进行性舞蹈病及痴呆，成年起病，寿命缩短。GABA、Ach及GABA合成酶不足。胺类耗竭剂，丁苯喹嗪、氟哌啶醇和DA2-R拮抗剂进行性记忆损害进行性记忆损害认知功能障碍认知功能障碍行为改变：妄想、偏执、行为改变：妄想、偏执、社会恰当性丧失社会恰当性丧失进行性语言功能降低进行性语言功能降低DR.ALOIS ALZHEIMER(1864-1915)神经炎性斑块神经炎性斑块-淀粉样蛋白淀粉样蛋白(-amyloidamyloid，A A)神经纤维缠结神经纤维缠结-蛋白蛋白与学习记忆有关的胆碱能神经元显著损伤与学习记忆有关的胆碱能神经元显著损伤另，以A和 蛋白为靶点加兰他敏Thanks
