1、一、时间生物学的基本概念一、时间生物学的基本概念现代医学曾经认为维持机体内环境的稳定即自稳现代医学曾经认为维持机体内环境的稳定即自稳态（态（homeostasis）是生命活动的基础，这种稳定）是生命活动的基础，这种稳定态通常依赖负反馈节机制，对随机发生、无周期态通常依赖负反馈节机制，对随机发生、无周期性、不可预言的环境刺激作出反应。性、不可预言的环境刺激作出反应。时间生物学（时间生物学（chronobiology）是研究生命活动）是研究生命活动随时间变化的特性及其机制的科学，也就是研究随时间变化的特性及其机制的科学，也就是研究生物节律特征的科学。根据研究内容不同，可以生物节律特征的科学。根据研
2、究内容不同，可以衍 生 出 许 多 分 支，时 间 药 理 学衍 生 出 许 多 分 支，时 间 药 理 学（chronopharmacology）就是其中一个分支。）就是其中一个分支。1基本参数基本参数（1）周期（）周期（period,t）生命活动）生命活动周而复始地变动，活动周而复始地变动，活动1次所经历次所经历的时间称周期。节律变化通常在的时间称周期。节律变化通常在1个周期内呈弦函数曲线。周期的倒个周期内呈弦函数曲线。周期的倒数即为频率（数即为频率（frequency），周期），周期反映生命节律活动的快慢。反映生命节律活动的快慢。（2）振幅（）振幅（amplitude,A）中值与曲线）中
3、值与曲线上最高值之差。上最高值之差。（3）中值（）中值（mesor,M）曲线上测量值）曲线上测量值的平均值。的平均值。（4）相位（）相位（phase）与曲线上某一点相）与曲线上某一点相应的时间。曲线的峰值所对应的时间称应的时间。曲线的峰值所对应的时间称峰值相位或峰相（峰值相位或峰相（acrophase,），各），各值所对应的时间称谷值相们或谷相值所对应的时间称谷值相们或谷相（bathyphase）。）。2节律分类节律分类 根据周期的长短，可将节律分为几类：根据周期的长短，可将节律分为几类：周 期 小 于周 期 小 于 2 0 小 时，称 为 短 日 节 律小 时，称 为 短 日 节 律（ult
4、radian rhythm），如心率、呼吸、脑），如心率、呼吸、脑电波等，这类节律主要按生理功能需要来调电波等，这类节律主要按生理功能需要来调整；整；周期在周期在24小时左右（小时左右（2028小时）的，小时）的，称为近日节律（称为近日节律（circadian rhythm）或称为）或称为昼夜节律，该类节率与地球自转同步，是时昼夜节律，该类节率与地球自转同步，是时间生物学研究的主要对象，本章内均以昼夜间生物学研究的主要对象，本章内均以昼夜节律为节律基础；节律为节律基础；周期长于周期长于28小时的称为小时的称为长日节律（长日节律（infradian rhythm），有周节律、），有周节律、月节律
5、、年节律等。月节律、年节律等。1节律异常（节律异常（allorhythmia）生物节律参数如周期、振幅、相位、中值超过生物节律参数如周期、振幅、相位、中值超过正常变化范围，称节律异常或节律师事务所紊乱。正常变化范围，称节律异常或节律师事务所紊乱。2节律同步（节律同步（synchronization）与失同步）与失同步（desynchronization）2个或个或2个以上变量周期相同或成整倍数关系，个以上变量周期相同或成整倍数关系，各节律间有稳定的相位关系，称节律同步。原来各节律间有稳定的相位关系，称节律同步。原来同步的同步的2个或个或2个以上的节律，如果其中个以上的节律，如果其中1个节律的个
6、节律的周期或相位发生改变，他们之间不再保持原有的周期或相位发生改变，他们之间不再保持原有的同步关系，称节律失同步。同步关系，称节律失同步。3同步因子（同步因子（synchronizer）促使机体生命活动节律与环境变化节律同步的促使机体生命活动节律与环境变化节律同步的因子，称为同步因子或授时因子（因子，称为同步因子或授时因子（zeitgeber）。）。4标志节律（标志节律（marker rhythm）指可敏感地反映机体某种生理过程的时间特征，指可敏感地反映机体某种生理过程的时间特征，可供作监测标志的节律。可供作监测标志的节律。生物：生物是节律是生命活动的固有原理和内生物：生物是节律是生命活动的固
7、有原理和内在节律机体的具有产生和控制生物节律的控制，在节律机体的具有产生和控制生物节律的控制，它能盛知和定时间，产生节律和振荡信号，从而它能盛知和定时间，产生节律和振荡信号，从而调节的机体各种生理机能的周期性活动，使之按调节的机体各种生理机能的周期性活动，使之按一定时间程序节律进行。这种机制。一定时间程序节律进行。这种机制。1生理功能的昼夜节律现象 睡眠与觉醒状态交替出现节律，一般与环境昼夜节律同步，称睡眠的昼夜节律。内分泌呈昼夜节律。2褪黑素对昼夜节律的作用1内分泌疾病的昼夜节律变化内分泌疾病的昼夜节律变化（1）柯兴氏症和阿狄森氏症的昼夜节律，柯兴氏症和阿狄森氏症的昼夜节律，柯兴氏柯兴氏症患
8、者的早晨醒后皮质醇有症患者的早晨醒后皮质醇有1次急剧上升，此峰值次急剧上升，此峰值可维持可维持24小时，皮质醇浓度失去正常昼夜节律。小时，皮质醇浓度失去正常昼夜节律。相反，阿狄森氏症患者的皮质醇浓度每晚都处于相反，阿狄森氏症患者的皮质醇浓度每晚都处于低水平，且维持较长时间。低水平，且维持较长时间。（2）肢端肥大症的昼夜节律。肢端肥大症的昼夜节律。（3）泌乳一停经（）泌乳一停经（Chiari-Frommel）综合征）综合征（Chiari-Frommel）综合征与催乳素和黄体生成）综合征与催乳素和黄体生成素的含量有关。催乳素分泌在睡眠开始素的含量有关。催乳素分泌在睡眠开始6090分钟分钟时，含量急
9、剧上升，此后出现几次更大的间发性时，含量急剧上升，此后出现几次更大的间发性分泌，浓度不断增高，凌晨分泌，浓度不断增高，凌晨05:0007:00时达峰值。时达峰值。觉醒后急剧下降，上午觉醒后急剧下降，上午10:00时至下午达最低值。时至下午达最低值。（1）癌细胞的昼夜节律癌细胞的昼夜节律正常细胞有丝分裂呈明显正常细胞有丝分裂呈明显昼夜节律，如骨髓细胞有丝分裂的高峰在黄昏，昼夜节律，如骨髓细胞有丝分裂的高峰在黄昏，早上很少见到其分裂，分裂周其为早上很少见到其分裂，分裂周其为24小时。而癌小时。而癌细胞分裂以急骤方式进行，有丝分裂失去昼夜节细胞分裂以急骤方式进行，有丝分裂失去昼夜节律，分裂周期短于律
10、，分裂周期短于24小时，有的只有小时，有的只有8小时。小时。（2）肿瘤血流量的昼夜节律肿瘤血流量的昼夜节律大鼠实体瘤的血流量大鼠实体瘤的血流量晚上高于早晨。在肿瘤治疗中，应考虑其血流量晚上高于早晨。在肿瘤治疗中，应考虑其血流量的时间节律，以达到最大疗效。的时间节律，以达到最大疗效。（3）肿瘤的标志节律肿瘤的标志节律（4）乳癌昼夜节律乳癌昼夜节律 正常人及高血压病原菌人的血压在正常人及高血压病原菌人的血压在06:00时醒后开始增时醒后开始增加；加；07:00时正常工作开始，血压上升速度加快，时正常工作开始，血压上升速度加快，10:00时时达峰值；傍晚血压降低，达峰值；傍晚血压降低，03:00睡眠
11、期血压降至最低水平。睡眠期血压降至最低水平。心血管疾病包括心肌梗塞、心肌缺血、心脏病猝死、心血管疾病包括心肌梗塞、心肌缺血、心脏病猝死、肺栓塞、脑血管病，常在早晨发生，发病高峰期在肺栓塞、脑血管病，常在早晨发生，发病高峰期在06:0012:00之间，发病谷值在之间，发病谷值在00:0004:00时。时。心脏病的昼夜节律与下列因素有关：心脏病的昼夜节律与下列因素有关：早晨儿茶酚胺早晨儿茶酚胺释放增加，使心率、血压增高，增加心肌氧耗量，冠脉血释放增加，使心率、血压增高，增加心肌氧耗量，冠脉血流减少；流减少；早晨早晨a-受体活性增高；受体活性增高；早晨纤溶酶活性降低；早晨纤溶酶活性降低；早晨血小板激
12、活和聚集率增加；早晨血小板激活和聚集率增加；早晨血浆肾上腺素水早晨血浆肾上腺素水平较高。平较高。疼痛、晨僵及炎症是风湿性关疼痛、晨僵及炎症是风湿性关节炎的主要症状。一般病人症状是节炎的主要症状。一般病人症状是清晨加重，下午及夜间缓解；而骨清晨加重，下午及夜间缓解；而骨关节炎则相反。关节炎则相反。哮喘患者一般在夜间或清晨的症状较哮喘患者一般在夜间或清晨的症状较重，用气功能昼夜节律的振幅较正常人重，用气功能昼夜节律的振幅较正常人增大。哮喘发作的昼夜节律与下列的因增大。哮喘发作的昼夜节律与下列的因素有关：素有关：过敏性哮喘者对抗原、乙酰过敏性哮喘者对抗原、乙酰胆碱、组胺的气道反应性夜间或清晨增胆碱、
13、组胺的气道反应性夜间或清晨增加强；加强；夜间或清晨的血清糖皮质激素、夜间或清晨的血清糖皮质激素、肾上腺素水平降低；肾上腺素水平降低；夜间或清晨呼吸夜间或清晨呼吸道交感神经张力和呼吸道开放能力降低。道交感神经张力和呼吸道开放能力降低。1吸收吸收 脂溶性药物和水溶性的胃肠吸收过程昼夜变化脂溶性药物和水溶性的胃肠吸收过程昼夜变化规律不同，夜行动物在晚上（活动期）较白天规律不同，夜行动物在晚上（活动期）较白天（休息期）吸收快，而水溶性药物氨基比林吸收（休息期）吸收快，而水溶性药物氨基比林吸收没有这种变化规律。胃液没有这种变化规律。胃液pH通常是通常是13，但存在昼，但存在昼夜节律，夜节律，pH对不同制
14、剂、西方有不同影响，有的对不同制剂、西方有不同影响，有的制剂早晨吸收多，血药浓度高，另一些制剂则相制剂早晨吸收多，血药浓度高，另一些制剂则相反。白天胃排空速度较强晚上快，小肠的蠕动率反。白天胃排空速度较强晚上快，小肠的蠕动率也是白天大于晚间。吸收部位血流量也存在着昼也是白天大于晚间。吸收部位血流量也存在着昼夜节律变化。这些均影响吸收速度和吸收量。夜节律变化。这些均影响吸收速度和吸收量。图图264 不同昼夜时间口服硝苯地平不同昼夜时间口服硝苯地平 (A)、茶碱缓释剂、茶碱缓释剂 (B)和茶碱普通片剂和茶碱普通片剂 (C)后血浆药物浓度的差异后血浆药物浓度的差异2体内分布体内分布 细胞膜的通透性存
15、在着昼夜节律变化，利多卡因在红细胞膜的通透性存在着昼夜节律变化，利多卡因在红细胞内与在血浆中的药物浓度比率，在夜间细胞内与在血浆中的药物浓度比率，在夜间22:00时及早时及早晨晨08:00时分别为时分别为0.74和和0.48，说明红细胞膜的通透性在夜，说明红细胞膜的通透性在夜间高于白天。血脑屏障通透性也有昼夜节律，猴律脉恒速间高于白天。血脑屏障通透性也有昼夜节律，猴律脉恒速入丙戌酸钠，脑脊液中药物浓度明显低于血浆药物浓度，入丙戌酸钠，脑脊液中药物浓度明显低于血浆药物浓度，但昼夜变化平行于血浆药物浓度变化。药物的血浆蛋白结但昼夜变化平行于血浆药物浓度变化。药物的血浆蛋白结合率也有昼夜节律变化，大
16、鼠卡马西平血浆游离药物浓度合率也有昼夜节律变化，大鼠卡马西平血浆游离药物浓度在上午在上午10:00时最高，此时，血浆蛋白含量最低。人体内，时最高，此时，血浆蛋白含量最低。人体内，苯妥英钠和丙戌酸钠血浆游离药物浓度峰值在清晨苯妥英钠和丙戌酸钠血浆游离药物浓度峰值在清晨02:00及及06:00时；顺铂、地西泮的血浆蛋白结合率在早晨最低。时；顺铂、地西泮的血浆蛋白结合率在早晨最低。血浆蛋白结合率高（血浆蛋白结合率高（80%）的药物，其结合率的昼夜节律）的药物，其结合率的昼夜节律性变化对临床意义更大，结合率和稍微改变，将引起游离性变化对临床意义更大，结合率和稍微改变，将引起游离血药浓度明显改变。血药浓
17、度明显改变。3生物转化生物转化 肝微粒体的细胞色素肝微粒体的细胞色素P-450氧化酶系氧化酶系和许多其他代谢酶有明显的昼夜节律变和许多其他代谢酶有明显的昼夜节律变化。化。P-硝基苯甲醚硝基苯甲醚-O-去甲基酶活性最高去甲基酶活性最高在清晨在清晨02:00时，最低在下午时，最低在下午14:00时；时；笨巴比妥氧化酶在下午笨巴比妥氧化酶在下午14:00时活性最高，时活性最高，此时，巴比妥的催眠作用最弱。此时，巴比妥的催眠作用最弱。P-450酶酶含量与羟化酶活性变化同步，峰值在含量与羟化酶活性变化同步，峰值在22:00时，谷值的时，谷值的17:00时，去甲基酶的时，去甲基酶的活性峰值在活性峰值在09
18、:00时，谷值在时，谷值在17:00时。时。4排泄排泄 肾小球滤过率（肾小球滤过率（GFR）在活动中期）在活动中期最高，在睡眠期最低。最高，在睡眠期最低。肾小管的再吸收以被动吸收为主，它肾小管的再吸收以被动吸收为主，它受药物理化性质和尿液受药物理化性质和尿液pH影响。尿液影响。尿液pH呈昼夜节律变化，夜间尿液呈昼夜节律变化，夜间尿液pH值较值较为白天低。弱酸性药水杨酸钠经肾排泄，为白天低。弱酸性药水杨酸钠经肾排泄，19:00时的尿时的尿pH较低，排泄最少；而在较低，排泄最少；而在07:00时的时的pH较高，排泄量增多。较高，排泄量增多。(1)饮食饮食 饮食、禁食、食物的量与质饮食、禁食、食物的
19、量与质(配方配方)、进食时间，对各种生理节律及药物代谢节律均产进食时间，对各种生理节律及药物代谢节律均产生明显影响，如苯基酚磺基化转移酶生明显影响，如苯基酚磺基化转移酶Vmax、Km呈呈昼夜节律变化，禁食时，昼夜节律消失。昼夜节律变化，禁食时，昼夜节律消失。(2)药物的剂型和配方药物的剂型和配方 不同剂型，或相同剂型不同剂型，或相同剂型不同配方，可影响昼夜节律；但昼夜节律不因剂不同配方，可影响昼夜节律；但昼夜节律不因剂型的改变而消失。型的改变而消失。(3)药物相互作用药物相互作用 药物的相互作用比较复杂，药物的相互作用比较复杂，如抑制胃酸分泌物，必将影响一个如抑制胃酸分泌物，必将影响一个 依赖
20、胃液依赖胃液pH吸吸收药物的吸收节律。收药物的吸收节律。(4)生理节律生理节律 许多生理因素如心脏功能、血流许多生理因素如心脏功能、血流量、局部器官血流量、酶活性、血浆蛋白含量、量、局部器官血流量、酶活性、血浆蛋白含量、膜通透性及激素等的节律，都影响药物体内过程膜通透性及激素等的节律，都影响药物体内过程的节律。的节律。(5)年龄、性别年龄、性别 在不同年龄，药物的药动学节在不同年龄，药物的药动学节律可能不同，如肾小球滤过率的昼夜节律不同；律可能不同，如肾小球滤过率的昼夜节律不同；男女性的水杨酸的药动学参数男女性的水杨酸的药动学参数Tmax和和Cmax均不同。均不同。妇女月经期影响药动学节律，如
21、妇女在卵泡期、妇女月经期影响药动学节律，如妇女在卵泡期、排卵期、黄体期注射排卵期、黄体期注射5mg D木糖，在黄体期注射木糖，在黄体期注射后的代谢最快。后的代谢最快。(6)病理状态病理状态 疾病状态下，某些生理节律发生疾病状态下，某些生理节律发生病理性改变，如癌症及炎症患者的血浆白蛋白发病理性改变，如癌症及炎症患者的血浆白蛋白发生改变，药物与血浆蛋白的结合率也将发生改变。生改变，药物与血浆蛋白的结合率也将发生改变。(7)姿式及运动姿式及运动 姿式改变肝血流量，直立和蹲姿式改变肝血流量，直立和蹲位时肝血流量相差位时肝血流量相差60%；普萘洛尔在运动时，清；普萘洛尔在运动时，清除率增加。除率增加。
22、(8)同步化因素同步化因素 实施不同的同步化因素如明暗实施不同的同步化因素如明暗时间、睡眠时间、睡眠觉醒时间、进食时间等，实验结果觉醒时间、进食时间等，实验结果将不相同。将不相同。(9)给药时间和次数给药时间和次数 不同的给药时间，药物体不同的给药时间，药物体内过程的昼夜节律不同。单次给药和多次给药，内过程的昼夜节律不同。单次给药和多次给药，药动学的节律变化不同，但药动学昼夜节律并不药动学的节律变化不同，但药动学昼夜节律并不因多次给药或恒速静脉给药而消失。持续恒速静因多次给药或恒速静脉给药而消失。持续恒速静脉给予脉给予5氟尿嘧啶氟尿嘧啶1周，第周，第l、3、5天测血药浓度，天测血药浓度，均表现
23、昼夜节律变化的特征均表现昼夜节律变化的特征)。1中枢神经系统药物中枢神经系统药物 （1）镇静催眠药）镇静催眠药 巴比妥类的治疗作用及巴比妥类的治疗作用及毒性都具有昼夜节律变化。巴比妥催眠作用毒性都具有昼夜节律变化。巴比妥催眠作用峰值相位处于休息期，谷值则处于活动期；峰值相位处于休息期，谷值则处于活动期；随巴比妥药物剂量逐渐增大，其催眠作用峰随巴比妥药物剂量逐渐增大，其催眠作用峰值由休息期向活动期移动。巴比妥类药催眠值由休息期向活动期移动。巴比妥类药催眠作用的昼夜节律，与药物代谢昼夜节律相关。作用的昼夜节律，与药物代谢昼夜节律相关。药物代谢节律与药效节律几乎呈镜象关系，药物代谢节律与药效节律几乎
24、呈镜象关系，药酶活性谷值，恰是巴比妥催眠作用峰值。药酶活性谷值，恰是巴比妥催眠作用峰值。（2）镇痛药）镇痛药 哌替啶对患者的镇痛作用，哌替啶对患者的镇痛作用，上午上午06:0010:00时用药的作用比下午时用药的作用比下午18:3023:00时明显。药动学的研究发现，哌时明显。药动学的研究发现，哌替啶的镇痛效果与血药浓度无平行关系。人替啶的镇痛效果与血药浓度无平行关系。人体内源性镇痛物质体内源性镇痛物质-内啡呔含量也呈昼夜节律内啡呔含量也呈昼夜节律变化，血浆中变化，血浆中-内啡呔含量在内啡呔含量在06:0008:00时较时较高。高。（3）解热镇痛药）解热镇痛药 志原者口服阿司匹林后，志原者口服
25、阿司匹林后，06:00时给药组的时给药组的Cmax最高，最高，22:00时给药组时给药组的血药浓度最低；阿司匹林排泄也有昼夜节的血药浓度最低；阿司匹林排泄也有昼夜节律，夜间律，夜间21:00时给药的排泄较快，早晨时给药的排泄较快，早晨07:00时给药的排泄慢。时给药的排泄慢。2激素类药物激素类药物 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 糖皮质激糖皮质激素分泌呈典型的昼夜节律，每日上午素分泌呈典型的昼夜节律，每日上午08:0010:00时为分泌高潮，随后逐渐时为分泌高潮，随后逐渐下降，午夜下降，午夜00:00时为低谷，这是由肾时为低谷，这是由肾上腺皮质素（上腺皮质素（ACTH）分泌的昼夜节）
26、分泌的昼夜节律引起的。律引起的。3抗菌药物抗菌药物 （1）青霉素类）青霉素类 青霉素引起过敏反应青霉素引起过敏反应在午夜最重，在正午的反应最轻。青霉在午夜最重，在正午的反应最轻。青霉素在人体内的药动学也有昼夜节律，素在人体内的药动学也有昼夜节律，10:00时用药后血药浓度最高，时用药后血药浓度最高，02:00时用时用药后血药浓度最低。此外，青霉素口服药后血药浓度最低。此外，青霉素口服吸收率及吸收速度也有用药时间依赖的吸收率及吸收速度也有用药时间依赖的节律性。在节律性。在10:00时口服氨苄青霉素后的时口服氨苄青霉素后的血药浓度，较血药浓度，较22:00或或02:00时用药组高最时用药组高最近近
27、2倍。倍。（2）氨基疳类抗生素）氨基疳类抗生素 庆大霉素对大庆大霉素对大鼠的争性毒性，白天（休息期）用药组鼠的争性毒性，白天（休息期）用药组明显大于夜间用药组（活动期）。明显大于夜间用药组（活动期）。（3）喹诺酮类）喹诺酮类 喹诺酮类药物具有广喹诺酮类药物具有广谱抗菌作用，和其它药物合用常产生副谱抗菌作用，和其它药物合用常产生副作用。依诺沙星与非甾体类抗炎药芬布作用。依诺沙星与非甾体类抗炎药芬布芬等合用，可产生惊厥。惊厥发生峰值芬等合用，可产生惊厥。惊厥发生峰值有有15:0018:00时，谷值在时，谷值在03:0009:00时。时。时间易感性指生物体各种系统、器官、组织、时间易感性指生物体各种
28、系统、器官、组织、细胞工受体对外界化学性刺激的敏感周期性变动细胞工受体对外界化学性刺激的敏感周期性变动表现。时间易感性的差异可导致药物作用强度及表现。时间易感性的差异可导致药物作用强度及作用持续时间的昼夜变化。局部注射作用持续时间的昼夜变化。局部注射2%利多卡因利多卡因2ml，在，在07:0109:00时注射，约有时注射，约有12分钟麻醉效果；分钟麻醉效果；在在13:0014:00时注射，则有时注射，则有32分钟麻醉效果；心分钟麻醉效果；心脏病患者对洋地黄的敏感性，夜间比白天高脏病患者对洋地黄的敏感性，夜间比白天高40倍。倍。07:00时给予塞庚啶，药效持续时间为时给予塞庚啶，药效持续时间为1
29、7.5小时，小时，而而19:00时给药，则药物作用持续时间有时给药，则药物作用持续时间有86小时。小时。时间易感性还与受体的数目或敏感性相关。大时间易感性还与受体的数目或敏感性相关。大鼠脑内肾上腺素鼠脑内肾上腺素a受体、受体、受体、多马胺受体、阿受体、多马胺受体、阿片受体等水平，都存在昼夜节律。大鼠脑内内啡片受体等水平，都存在昼夜节律。大鼠脑内内啡呔水平，傍晚比早晨高，对疼痛刺激的敏感性，呔水平，傍晚比早晨高，对疼痛刺激的敏感性，在下午较低。在下午较低。时间效应性又称时间能，指理化治疗（药物、时间效应性又称时间能，指理化治疗（药物、放疗等）对机体产生效应的时间依赖性，包括希放疗等）对机体产生效
30、应的时间依赖性，包括希望或者不希望得到的效应节律性变化。望或者不希望得到的效应节律性变化。采用前列腺素采用前列腺素F引产，在引产，在18:00时注射只需时注射只需10.41.0小时即产生效应；而在小时即产生效应；而在10:00时同剂量注射时同剂量注射需需26.21.3小时才能产生效应。小时才能产生效应。时间治疗学（时间治疗学（chronotherapeutics）是以时间药动学及时间药效学为基础，是以时间药动学及时间药效学为基础，根据药物疗效、毒性、代谢的时间节律，根据药物疗效、毒性、代谢的时间节律，来选择最佳给药时间和给药方案，以达来选择最佳给药时间和给药方案，以达到最高疗效最低毒性的科学。
31、到最高疗效最低毒性的科学。（1）抗高血压药）抗高血压药 各种降压药中研究最多的是各种降压药中研究最多的是B受体受体阻断药，这类药物在阻断药，这类药物在07:30时给药后时给药后的半衰期较的半衰期较19:30时给药的长。钙拮抗时给药的长。钙拮抗剂尼群地平的疗效节律与血药浓度节律剂尼群地平的疗效节律与血药浓度节律有关。健康志愿者口服有关。健康志愿者口服20mg尼群地平，尼群地平，21:00时服药后的吸收较时服药后的吸收较09:00时的慢；时的慢；09:00时给药后使血压降低，心率减慢，时给药后使血压降低，心率减慢，但但21:00时给药无效。时给药无效。（2）心肌缺血）心肌缺血 心绞痛发作有昼夜心绞
32、痛发作有昼夜节律，各种抗心绞痛药疗效也具昼夜节律，各种抗心绞痛药疗效也具昼夜差异。差异。Yasue等（等（1979）证实硝酸甘油）证实硝酸甘油在清晨在清晨06:00时给药可预防运动性心绞时给药可预防运动性心绞痛发作及心电图异常，但痛发作及心电图异常，但15:00时给药时给药的效果却很差。硝酸甘油扩血管作用的效果却很差。硝酸甘油扩血管作用也是在早上强，下午弱。也是在早上强，下午弱。(1)抗肿瘤药在动物模型的昼夜节律性抗肿瘤药在动物模型的昼夜节律性 L1210白血病小鼠维持恒定明暗周期白血病小鼠维持恒定明暗周期(12:12小小时时)条件下，环磷酰胺在不同时间内单次给药，条件下，环磷酰胺在不同时间内
33、单次给药，以动物治愈率以动物治愈率(用药用药60天仍存活，无明显肿块天仍存活，无明显肿块)和死亡率和死亡率(用药用药10天内死亡，无明显肿块天内死亡，无明显肿块)为为指标，进行时间治疗学观察，环磷酰胺在暗指标，进行时间治疗学观察，环磷酰胺在暗初期给药的治愈率初期给药的治愈率/死亡率为死亡率为1.74，在明初期，在明初期则则0.14，相差，相差12倍，该药在暗初期给药可以倍，该药在暗初期给药可以获得最好的效果。获得最好的效果。(2)节律性给药法节律性给药法 在抗肿瘤药时间治疗在抗肿瘤药时间治疗学中，较突出的是节律性给药学中，较突出的是节律性给药(sinusoidal treatment)。传统的
34、肿瘤化。传统的肿瘤化疗方法是将全天的剂量均等地分开，分疗方法是将全天的剂量均等地分开，分次给药；而节律性给药法则是根据药物次给药；而节律性给药法则是根据药物敏感性昼夜差异，将全天的给药量分为敏感性昼夜差异，将全天的给药量分为不均等的若干份。对机体毒性敏感的时不均等的若干份。对机体毒性敏感的时间给予小剂量，敏感性差的时间给予大间给予小剂量，敏感性差的时间给予大剂量，以获得安全稳定的治疗效果。剂量，以获得安全稳定的治疗效果。对氨茶碱缓释剂的药动学昼夜节律进行研究，发现上对氨茶碱缓释剂的药动学昼夜节律进行研究，发现上午用药血药浓度较低，下午用药较高。氨茶碱普通剂型在午用药血药浓度较低，下午用药较高。
35、氨茶碱普通剂型在白天（白天（07:00和和13:00时）用药后，血药浓度时）用药后，血药浓度Tmax较晚间用较晚间用药（药（19:00时）快，且时）快，且Cmax高。白天给药氨茶碱，扩张支高。白天给药氨茶碱，扩张支气管的作用也明显强于夜间给药。气管的作用也明显强于夜间给药。药物释放系统（药物释放系统（drug delivery system,DDS）与时间）与时间药理学的共同持征，在于都考虑到药物在体内的时间因素。药理学的共同持征，在于都考虑到药物在体内的时间因素。一般一般DDS只使药物理学体内特续释放以维持血药浓度的恒只使药物理学体内特续释放以维持血药浓度的恒定。时间药理学向定。时间药理学向DDS提出更高要求，即在特定时间内释提出更高要求，即在特定时间内释放出特定剂量，以产生和疾病昼夜节律适应的药效。放出特定剂量，以产生和疾病昼夜节律适应的药效。
