1、第二十三章第二十三章 抗心绞痛药物抗心绞痛药物(anti-anginal drugs or drugs used for treatment of angina pectoris;P249-259)第一节第一节 概概 述述 一、心绞痛一、心绞痛(angina pectoris)是缺血性心脏病的常见症状；是由是缺血性心脏病的常见症状；是由 冠状动脉供血冠状动脉供血(供氧供氧)不足引起的不足引起的心肌急心肌急 剧的、暂时的缺血与缺氧综合征。剧的、暂时的缺血与缺氧综合征。冠状冠状 动脉供血不足最常见病因是冠状动脉粥动脉供血不足最常见病因是冠状动脉粥 样硬化或痉挛。样硬化或痉挛。二、心绞痛产生的原因二
2、、心绞痛产生的原因 心肌血氧供给心肌血氧供给 心肌血氧需求，心肌血氧需求，需求需求 供给，代谢物积聚。供给，代谢物积聚。三、心绞痛分型三、心绞痛分型(classification of angina)1.稳定型心绞痛稳定型心绞痛(stable angina)诱发原因多为冠状动脉内斑块；诱发原因多为冠状动脉内斑块；常在劳累或情绪激动时发作。常在劳累或情绪激动时发作。2.变异型心绞痛变异型心绞痛 (angiospastic or variant angina)常由冠状动脉痉挛所诱发；常在常由冠状动脉痉挛所诱发；常在 夜间或休息时发作。夜间或休息时发作。3.不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛(unstab
3、le angina)冠状动脉粥样硬化斑块改变、冠冠状动脉粥样硬化斑块改变、冠 状动脉血管张力升高和血小板聚集与状动脉血管张力升高和血小板聚集与 血栓形成是其常见诱因；不定时发作；血栓形成是其常见诱因；不定时发作；可恶化导致心肌梗死，也可逐渐恢复可恶化导致心肌梗死，也可逐渐恢复 为稳定型心绞痛。为稳定型心绞痛。四、决定心肌耗氧量的因素四、决定心肌耗氧量的因素 心室壁张力心室壁张力1 心率心率2 心肌收缩力心肌收缩力3 三项乘积三项乘积4 五、防治途径五、防治途径 1.治疗治疗 心肌氧耗；心肌氧耗；心肌血供、氧供。心肌血供、氧供。2.预防预防 预防动脉粥样硬化；预防动脉粥样硬化；预防血栓栓塞形成。
4、预防血栓栓塞形成。六、抗心绞痛药发挥疗效的环节六、抗心绞痛药发挥疗效的环节 1.舒张冠状动脉舒张冠状动脉 解除冠状动脉痉挛或促进侧支循解除冠状动脉痉挛或促进侧支循 环形成而增加心肌供血、供氧；环形成而增加心肌供血、供氧；2.舒张小动脉舒张小动脉、小静脉小静脉 减轻心脏前、后负荷，减轻心脏前、后负荷，室壁张室壁张 力而力而心肌耗氧量；心肌耗氧量；3.阻断阻断 1-R HR、抑制心肌收缩力而降低、抑制心肌收缩力而降低 心肌对氧的需求。心肌对氧的需求。4.促进脂代谢转化为糖代谢而改善促进脂代谢转化为糖代谢而改善 心肌代谢心肌代谢 5.抗血小板、抗血栓抗血小板、抗血栓冠脉供血不足冠脉供血不足心肌耗氧增
5、加心肌耗氧增加心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧无氧代谢产物乳酸、丙酮酸、组无氧代谢产物乳酸、丙酮酸、组胺、胺、K+等聚积，刺激神经末梢等聚积，刺激神经末梢心绞痛心绞痛冠脉痉挛冠脉痉挛冠脉粥样硬化或血栓冠脉粥样硬化或血栓心室壁张力心室壁张力心肌收缩力心肌收缩力心率心率扩张冠脉扩张冠脉耗氧量耗氧量心心率率心心室室壁壁张张力力心心肌肌收收缩缩力力供供需需钙通道阻滞药钙通道阻滞药-R 阻断药阻断药硝酸酯类硝酸酯类七、七、硝酸酯类硝酸酯类(nitrate esters)-R 阻断药阻断药钙通道阻滞药钙通道阻滞药第二节第二节 硝酸酯类硝酸酯类(nitrate esters)硝酸甘油硝酸甘油(nitroglycer
6、in;三硝酸甘油酯硝酸甘油酯)硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate;硝酸硝酸 异山梨醇；硝酸脱水山梨醇酯；消心痛异山梨醇；硝酸脱水山梨醇酯；消心痛)单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate;鲁南欣康；异乐定；安心脉鲁南欣康；异乐定；安心脉)戊四硝酯戊四硝酯(pentaerythrityl tetranitrate;硝酸硝酸 戊四醇酯；硝酸季四醇；长效硝酸甘油戊四醇酯；硝酸季四醇；长效硝酸甘油)其中硝酸甘油最常用，戊四硝酯其中硝酸甘油最常用，戊四硝酯 及供吸入用的亚硝酸异戊酯已少用。及供吸入用的亚硝酸异戊酯已少用。【chemistr
7、y and history】In China,the old folk remedy for chest pains includes administration of gun fire powder and soil on the surface of old walls.We know that they contain nitrates.Nitroglycerin was first synthesized in 1846 and still widely used in treatment of angina pectoris.Now,this group drugs include
8、 nitroglycerin,isosorbide nitrate,amyl nitrite,etc.2改变心脏血液重新分布，有利改变心脏血液重新分布，有利于缺血区灌注于缺血区灌注1舒张静脉血管，降低心脏前负荷舒张静脉血管，降低心脏前负荷舒张动脉血管，降低心脏后负荷舒张动脉血管，降低心脏后负荷心室容积缩小心室容积缩小心室壁张力下降心室壁张力下降耗氧量下降耗氧量下降血压下降血压下降心率加快心率加快改变心肌血液重分布，有利于缺血区灌注改变心肌血液重分布，有利于缺血区灌注1选择性舒张选择性舒张冠脉输送血冠脉输送血管管2增加心内膜增加心内膜下区血液灌下区血液灌注注3刺激侧支循刺激侧支循环开放，增环开放
9、，增加缺血区的加缺血区的灌注灌注 【抗心绞痛机制抗心绞痛机制】硝酸酯类作为硝酸酯类作为 NO 供体，在平滑肌供体，在平滑肌 细胞内经谷胱甘肽转移酶的催化释放出细胞内经谷胱甘肽转移酶的催化释放出 NO。NO 的受体是鸟苷酸环化酶的受体是鸟苷酸环化酶(GC)活性中心的活性中心的 Fe2+;二者结合后激活二者结合后激活 GC,平滑肌细胞内平滑肌细胞内 cGMP 含量。含量。cGMP激活依赖于激活依赖于 cGMP 的蛋白激的蛋白激 酶，使细胞内酶，使细胞内 Ca2+,促使肌球蛋白轻促使肌球蛋白轻 链去磷酸化链去磷酸化 引起血管舒张。引起血管舒张。硝酸酯类的作用机制与血管内皮细硝酸酯类的作用机制与血管内
10、皮细 胞释放的扩血管物质胞释放的扩血管物质-血管内皮舒张因子血管内皮舒张因子 (endothelium-derived relaxing factor,EDRF)相同，但硝酸酯类药物本身即是相同，但硝酸酯类药物本身即是 NO 的供的供 体，无需借助血管内皮细胞即可产生扩血体，无需借助血管内皮细胞即可产生扩血 管作用，管作用，对病变血管仍可产生扩张作用。对病变血管仍可产生扩张作用。另外，另外，硝酸酯类和硝酸酯类和 NO 均能抑制血小均能抑制血小 板聚集和粘附，具有抗血栓形成作用，板聚集和粘附，具有抗血栓形成作用，有有 利于由冠状动脉粥样硬化所引起的心绞痛利于由冠状动脉粥样硬化所引起的心绞痛 的治
11、疗。的治疗。Ca2+MLCK-MLCKP血管平滑肌舒张血管平滑肌舒张NOcGMP 依赖的依赖的 PKGC cGMP 硝酸酯硝酸酯类药物类药物MLCK:肌球蛋白轻链激酶肌球蛋白轻链激酶 【pharmacokinetics】首过消除首过消除 舌下含服舌下含服 12min 起效，血浆半期为起效，血浆半期为 14min.【临床应用临床应用】是缓解心绞痛最常用的药物，适用于是缓解心绞痛最常用的药物，适用于 各型心绞痛防治。对各型心绞痛防治。对稳定型心绞痛为稳定型心绞痛为首选首选 药。药。另外，也用于急性心肌梗死另外，也用于急性心肌梗死、心衰。、心衰。释放的释放的 NO 兼有抑制血小板聚集作用。兼有抑制血
12、小板聚集作用。【不良反应不良反应及耐受性及耐受性】机制可能与细胞内生成机制可能与细胞内生成 NO 过程中造成过程中造成-SH 耗竭有关。停药后敏感性逐渐恢复。耗竭有关。停药后敏感性逐渐恢复。搏动性头痛搏动性头痛皮肤潮红皮肤潮红直立性低血压直立性低血压耐受性耐受性其他硝酸酯类的临床应用其他硝酸酯类的临床应用硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯戊四硝酯戊四硝酯预防心绞痛预防心绞痛发作发作第三节第三节 -R 阻断剂阻断剂 普萘洛尔普萘洛尔(propranolol)美托洛尔美托洛尔(metoprolol)阿替洛尔阿替洛尔(atenolol)拉贝洛尔拉贝洛尔(labetalol)【抗心绞
13、痛机制抗心绞痛机制】1234心肌耗心肌耗氧量氧量改善缺血改善缺血区血液供区血液供应应改善心肌改善心肌代谢代谢增加组织增加组织供血供血 -R 心肌收缩力心肌收缩力 耗氧耗氧;HR 耗氧耗氧;舒张期延长舒张期延长 心内膜下区供血心内膜下区供血.稳定型心绞痛稳定型心绞痛不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛变异型心绞痛变异型心绞痛:不宜应用不宜应用阻断阻断 1-R -R 占优势占优势 冠状动脉收缩冠状动脉收缩 心肌供血。心肌供血。【不良反应不良反应】1.心脏抑制心脏抑制 2.久用骤停引起心绞痛加剧或心梗久用骤停引起心绞痛加剧或心梗 3.诱发和加重哮喘诱发和加重哮喘 硝酸酯类硝酸酯类(N)及及-R 阻断药阻断药
14、(B)对缺血心脏及外周循环的作用对缺血心脏及外周循环的作用 =增加，增加，=降低，降低，=不变，不变，=不定不定 第四节第四节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 硝苯地平硝苯地平(nifedipine;心痛定心痛定)维拉帕米维拉帕米(verapamil;异搏定或异搏定或 异搏停异搏停)地尔硫卓地尔硫卓(diltiazem;硫氮卓酮硫氮卓酮)普普尼拉明尼拉明(prenylamine;心可定心可定)哌克昔林哌克昔林(perhexiline;双环己哌啶双环己哌啶)【抗心绞痛机制抗心绞痛机制】降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量;扩张冠脉，开放侧支循环扩张冠脉，开放侧支循环;保护缺血心肌细胞保护缺血心肌细胞.与与-R
15、 阻断药比较钙通道阻滞药的优点阻断药比较钙通道阻滞药的优点 松弛支气管平滑肌，对伴有哮喘的松弛支气管平滑肌，对伴有哮喘的 心绞痛有效心绞痛有效;舒张冠脉，增加心肌供血舒张冠脉，增加心肌供血;抑制心肌作用弱、舒张外周血管，抑制心肌作用弱、舒张外周血管，增强心脏泵血功能增强心脏泵血功能;适用于伴有外周血管痉挛性疾病适用于伴有外周血管痉挛性疾病 的心绞痛患者的心绞痛患者.【临床应用临床应用】各型心绞痛均有效，尤其适用各型心绞痛均有效，尤其适用 于冠状动脉痉挛所致的变异型心绞于冠状动脉痉挛所致的变异型心绞 痛；痛；因其有显著解除因其有显著解除冠状动脉痉挛冠状动脉痉挛 的作用的作用。与与-R 阻断剂阻断
16、剂合用效果显著。合用效果显著。第五节第五节 其他抗心绞痛药物其他抗心绞痛药物 双嘧达莫双嘧达莫(dipyridamole;潘生丁潘生丁)尼可地尔尼可地尔(nicorandil)吗多明吗多明(molsidomine)地拉卓地拉卓(dilazep)ACEI 双嘧达莫双嘧达莫(dipyridamole)能抑制心肌细胞对腺苷的摄取，并减能抑制心肌细胞对腺苷的摄取，并减 少磷酸二酯酶对少磷酸二酯酶对 cAMP 的降解，二者的共的降解，二者的共 同作用使冠脉扩张，且主要扩张冠脉的小同作用使冠脉扩张，且主要扩张冠脉的小 阻力血管。心肌缺血时，处于缺血区的阻阻力血管。心肌缺血时，处于缺血区的阻 力血管由于缺氧
17、已呈现代偿性的扩张状态，力血管由于缺氧已呈现代偿性的扩张状态，故此时应用本药只能扩张非缺血区的阻力故此时应用本药只能扩张非缺血区的阻力 血管，造成血管，造成“窃血窃血”现象，减少了缺血区的现象，减少了缺血区的 血液供应，不利于心绞痛的治疗。血液供应，不利于心绞痛的治疗。尼可地尔尼可地尔(nicorandil)是一新型血管扩张药。通过增加细是一新型血管扩张药。通过增加细 胞内胞内 cGMP 的生成和钾通道激活作用，的生成和钾通道激活作用，较强地扩张冠脉的输送血管，无较强地扩张冠脉的输送血管，无“窃血窃血”现象。临床适用于缓解冠脉痉挛引起的现象。临床适用于缓解冠脉痉挛引起的 心绞痛，不易产生耐受性
18、。较大剂量时心绞痛，不易产生耐受性。较大剂量时 能显著扩张外周动脉，可用于高血压的能显著扩张外周动脉，可用于高血压的 治疗。治疗。第六节第六节 心绞痛的联合用药心绞痛的联合用药 联合用药是心绞痛治疗的重要措施，联合用药是心绞痛治疗的重要措施，它可提高疗效，并抵消不良反应。它可提高疗效，并抵消不良反应。一、一、-R 阻断剂和阻断剂和硝酸酯类合用硝酸酯类合用 1.两类药协同降低心肌耗氧量；两类药协同降低心肌耗氧量；2.-R 阻断剂能对抗阻断剂能对抗硝酸酯类所引起硝酸酯类所引起 的反射性的反射性 HR和心肌收缩力增强；和心肌收缩力增强；3.硝酸酯类可降低硝酸酯类可降低-R 阻断剂所致的外周阻断剂所致
19、的外周 血管阻力增加、心室容积扩大和心室射血管阻力增加、心室容积扩大和心室射 血时间延长；血时间延长；4.两类药合用可互相取长补短，合用时用两类药合用可互相取长补短，合用时用 量减少，副作用也减少；量减少，副作用也减少；5.合用时宜选用作用时间相近的药物，合用时宜选用作用时间相近的药物，通通 常以常以普萘洛尔与硝酸异山梨酯合用。普萘洛尔与硝酸异山梨酯合用。二、二、硝酸酯类和硝酸酯类和钙通道阻滞药钙通道阻滞药合用合用 两类药两类药合用后扩张血管作用合用后扩张血管作用;硝硝 酸酯类主要作用于静脉；酸酯类主要作用于静脉；钙通道阻滞药钙通道阻滞药 主要扩张小动脉，且有较强的扩冠脉作主要扩张小动脉，且有
20、较强的扩冠脉作 用；因此，用；因此，两类药两类药合用既合理，又有效。合用既合理，又有效。注意：注意：硝苯地平可导致硝苯地平可导致反射性心动反射性心动 过速、头痛和皮肤潮红；过速、头痛和皮肤潮红；因此，它与硝因此，它与硝 酸酯类合用时要慎重。酸酯类合用时要慎重。此类联合用药最此类联合用药最 好选用作用缓和的好选用作用缓和的钙通道阻滞药或新型钙通道阻滞药或新型 钙通道阻滞药，如氨氯地平，可取得良钙通道阻滞药，如氨氯地平，可取得良 好疗效。好疗效。三、钙通道阻滞药和三、钙通道阻滞药和-R 阻断剂阻断剂合用合用 二者合用对二者合用对降低心肌耗氧量起协同降低心肌耗氧量起协同 作用；特别是硝苯地平与作用；
21、特别是硝苯地平与-R 阻断剂阻断剂合合 用更安全。用更安全。-R 阻断剂可消除钙通道阻滞药引阻断剂可消除钙通道阻滞药引 起的起的反射性心动过速；反射性心动过速；钙通道阻滞药可钙通道阻滞药可 抵消抵消-R 阻断剂的收缩血管作用。临床阻断剂的收缩血管作用。临床 证明这种联合对证明这种联合对心绞痛伴高血压及运动心绞痛伴高血压及运动 时时 HR 显著加快者最适宜。显著加快者最适宜。硝酸酯类、硝酸酯类、-R 阻断剂和阻断剂和剂对心脏的影响剂对心脏的影响地尔硫效效 应应 维拉帕米维拉帕米硝苯地平硝苯地平负性肌力作用负性肌力作用 412负性频率作用负性频率作用 515负性传导作用负性传导作用 504舒张血管作用舒张血管作用 453三种钙拮抗药心血管效应的比较三种钙拮抗药心血管效应的比较 0-5 指作用强度由弱到强的程度 地尔硫疾病疾病维拉帕米维拉帕米硝苯地平硝苯地平 心绞痛心绞痛 稳定型稳定型 +变异型变异型 +不稳定型不稳定型 +心律失常心律失常 阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 +-+心房颤动、扑动心房颤动、扑动 +-+高血压高血压 +肥厚性心肌病肥厚性心肌病 +-雷诺病雷诺病 +脑血管痉挛脑血管痉挛(出血后出血后)-+-钙拮抗药的治疗应用比较钙拮抗药的治疗应用比较+很常用，很常用，+常用，常用，+可用，可用，-不用。不用。
