1、大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素l 由链霉菌产生l 弱碱性抗生素l 构造特征l 分子中含有一个内酯构造的14元至16元大环作用机制及耐药性作用机制及耐药性l作用机制作用机制：通过与敏感细菌的核：通过与敏感细菌的核糖体糖体50S亚基可逆性结合，通过抑亚基可逆性结合，通过抑制新合成的氨酰基制新合成的氨酰基-tRNA分子从分子从核糖体受体部位核糖体受体部位(A位位)移至肽酰基移至肽酰基结合部位结合部位(P位位)，而抑制细菌蛋白，而抑制细菌蛋白质合成。质合成。l耐药性耐药性：主要由三种质粒诱导变：主要由三种质粒诱导变更而形成：对细菌细胞壁、膜更而形成：对细菌细胞壁、膜渗透性减少；甲基酶形成物改渗透性减
2、少；甲基酶形成物改变了核糖体靶位；肠杆菌产生变了核糖体靶位；肠杆菌产生的酯酶使大环内酯类抗生素水解。的酯酶使大环内酯类抗生素水解。药物品种分布药物品种分布l14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素l15元环：阿奇霉素l16元环：交沙霉素、螺旋霉素、麦迪霉素大大 环环 内内 酯酯 类类 抗抗 生生 素的特点素的特点抗菌谱主要为革兰阳性菌、厌氧菌、局部革兰阴性菌及非典型病原体。体内分布广泛，在肺、痰、皮下组织、胆汁、前列腺等组织内的浓度明显超过血药浓度。不易进入血脑屏障。大大 环环 内内 酯酯 类类 抗抗 生生 素的特点素的特点4.不同品种间穿插耐药。5.碱性环境中抗菌活性强，故尿路感染时要
3、碱化尿液。6.口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍生物。7.主要经胆汁排泄进入肠循环。8.毒性低，主要为胃肠道反响和肝功能损害。9.细胞内浓度细胞外浓度，有利于杀灭细胞内繁殖的病原，如军团菌。大大 环环 内内 酯酯 类类 抗抗 生生 素的特点素的特点10.用于治疗免疫功能不全合并隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌感染。11.对细菌生物被膜有抑制作用。与其他抗生素合用，治疗产生生物被膜细菌所致的慢性感染。12.免疫调节作用，对DPB弥漫性泛细支气管炎有特殊疗效。第一代第一代l 代表药物：红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素l 红霉素1952 年由礼来公司开发上市。l 红霉素对革兰阳性菌有较强的抗菌活性，治疗肺炎
4、球菌等所致呼吸道感染以及军团菌肺炎、支原体肺炎等有较好的疗效。l 红霉素在酸性条件下不稳定，在中性、弱碱性液中较为稳定。红霉素l 药代动力学：口服吸收率药代动力学：口服吸收率18%45%，血浆蛋白结合率，血浆蛋白结合率73%，胆汁中浓度为血清浓度的，胆汁中浓度为血清浓度的30倍，但难以通过正常的倍，但难以通过正常的血脑屏障。大局部在体内代谢，有血脑屏障。大局部在体内代谢，有10%15%呈原形由尿呈原形由尿排泄，半衰期为，无尿者为排泄，半衰期为，无尿者为6h。l 不良反响：不良反响：1有潜在的肝毒性，长期及大剂量服用可有潜在的肝毒性，长期及大剂量服用可引起胆汁淤积和肝酶升高。引起胆汁淤积和肝酶升
5、高。2可致耳鸣、听觉减退，可致耳鸣、听觉减退，注射给药较易引起。注射给药较易引起。3心血管系统可见室性心律失常心血管系统可见室性心律失常、室速、室速、QT间期延长等。间期延长等。4其他：消化道及过敏反响其他：消化道及过敏反响等。等。红霉素l 本卷须知：本卷须知：l 1红霉素属于时间依赖性且半衰期及抗生素红霉素属于时间依赖性且半衰期及抗生素后效应后效应PAE较短，应一日较短，应一日34次给药，才能使药次给药，才能使药物浓度高于物浓度高于MIC。药物浓度维持在病原菌的。药物浓度维持在病原菌的MIC以上以上的时间，对于病原菌的去除甚为关键，药物的浓度在的时间，对于病原菌的去除甚为关键，药物的浓度在M
6、IC的的45倍时杀菌作用即处于饱和状态，再加大剂倍时杀菌作用即处于饱和状态，再加大剂量毫无意义。而血清和组织浓度低于量毫无意义。而血清和组织浓度低于MIC时，细菌很时，细菌很快开场继续生长。如果给药方法不当，非但不能将细快开场继续生长。如果给药方法不当，非但不能将细菌杀死，反而可对菌群产生选择，导致耐药变异菌生菌杀死，反而可对菌群产生选择，导致耐药变异菌生长。长。l 红霉素l 本卷须知：本卷须知：l 2红霉素片应整片吞服，假设服用药粉，红霉素片应整片吞服，假设服用药粉，那么受胃酸破坏而发生降效。幼儿可服用对酸稳那么受胃酸破坏而发生降效。幼儿可服用对酸稳定的酯化红霉素。定的酯化红霉素。l 3静脉
7、滴注易引起静脉炎，滴注速度宜缓静脉滴注易引起静脉炎，滴注速度宜缓慢。慢。l 4红霉素在酸性输液中破坏降效，一般不红霉素在酸性输液中破坏降效，一般不应与低应与低pH的葡萄糖输液配伍。因葡萄糖溶液偏酸的葡萄糖输液配伍。因葡萄糖溶液偏酸性，必须每性，必须每100ml溶液中参加溶液中参加4%碳酸氢钠碳酸氢钠1ml。第二代第二代l 代表药物：克拉霉素1986 年、阿奇霉素 1986 年、罗红霉素1986 年、罗他霉素1988 年和地红霉素1988 年。l 与红霉素相比，第二代不仅对酸稳定，而且抗菌谱扩大、抗菌活性增强，对支原体、衣原体和军团菌等胞内病原体作用强，同时口服吸收好、体内分布广、组织浓度高、半
8、衰期长、不良反响少，临床应用十分广泛。l 但第二代主要是药动学性能得到改善，对耐药菌的抗菌活性仍较弱并有穿插耐药性，不能完全满足临床的新要求。克拉霉素克拉霉素l14元环的半合成大环内酯类抗生素。l对G菌的抗菌活性为大环内酯类抗生素中作用最强 者。l对军团菌、肺炎衣原体、溶脲脲原体的作用在大环内酯类中最强。l口服迅速吸收，绝对生物利用度约50%，食物不影响其总的生物利用度。在扁桃体内浓度为血清浓度的1倍，肺内浓度为血清浓度的5倍。l 每日2次的给药方案就能收到良好的效果。阿奇霉素阿奇霉素l 是唯一的15元环大环内酯类抗生素。l 抗菌谱与红霉素相仿，但对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、卡他莫拉菌等革兰
9、阴性菌同样具有强大的抗菌效果。阿奇霉素阿奇霉素l 独特的药代动力学特性l对胃酸稳定。虽然口服生物利用度仅37%，但组织分布好，蛋白结合率低7%23%，血浆半衰期长。50%以上的药物以原形由胆汁排泄。l药物在组织中滞留时间较长，释放缓慢，单剂服药后14日，仍可在尿中测得原形药物。1周内经尿排泄率低于6%，肾去除率为。l高组织浓度以及吞噬细胞在感染组织持续释放药物等特性，使得阿奇霉素在药代动力学上有别于其他传统抗生素，从而在有效保证抗菌疗效的同时，缩短抗生素暴露时间。阿奇霉素阿奇霉素l 更短疗程获得同等疗效更短疗程获得同等疗效l Framke等人报道，治疗儿童社区获得性下呼吸道等人报道，治疗儿童社
10、区获得性下呼吸道感染，口服阿奇霉素每日感染，口服阿奇霉素每日1次，连服次，连服3天，第天，第14天天时的临床有效率为时的临床有效率为100%，第，第28天时的感染复发天时的感染复发率为率为0；而口服头孢克洛；而口服头孢克洛20mg/kg，每日，每日2次，连次，连服服10天，第天，第14天时的临床有效率为天时的临床有效率为98%，第，第28天天时的感染复发率为时的感染复发率为10%。l 此外，多项临床研究证实，阿奇霉素短程疗效与此外，多项临床研究证实，阿奇霉素短程疗效与头孢类、喹诺酮类的头孢类、喹诺酮类的510天疗效相当。可能与天疗效相当。可能与阿奇霉素独特的药代动力学、药效学特性及其抗阿奇霉素
11、独特的药代动力学、药效学特性及其抗生素后效应生素后效应PAE密切相关。密切相关。阿奇霉素阿奇霉素l 特有的特有的“特洛伊木马现象特洛伊木马现象l 抗生素后促白细胞效应抗生素后促白细胞效应PALE指细菌与高浓度指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更容易被吞噬细胞识别与抗生素接触后，菌体发生变形，更容易被吞噬细胞识别与杀伤。吞噬细胞能摄取高浓度阿奇霉素，并转运至感染部杀伤。吞噬细胞能摄取高浓度阿奇霉素，并转运至感染部位，在感染靶组织释放药物，从而产生了抗生素与吞噬细位，在感染靶组织释放药物，从而产生了抗生素与吞噬细胞的协同杀菌作用，并极大提高了感染部位的药物浓度。胞的协同杀菌作用，并极大提高
12、了感染部位的药物浓度。该效应也称该效应也称“特洛伊木马现象。特洛伊木马现象。l 多数抗生素在常规用药时不存在多数抗生素在常规用药时不存在PALE效应。而阿效应。而阿奇霉素无论是在高于或低于奇霉素无论是在高于或低于MIC时，均能促进吞噬细胞对时，均能促进吞噬细胞对金葡菌的调理吞噬作用。金葡菌的调理吞噬作用。如何理解目前国内肺炎球菌对阿奇霉素耐药如何理解目前国内肺炎球菌对阿奇霉素耐药严重，而临床疗效却依然良好之间的矛盾？严重，而临床疗效却依然良好之间的矛盾？l 大环内酯类抗生素体外药敏试验影响因素众多l 抗菌药物敏感试验结果是以血药浓度与MIC的比值进展判定的。而阿奇霉素体内分布容积大，中性粒细胞
13、的胞内浓度是胞外浓度的500多倍，而血药浓度相对较低。因此，该判定标准对阿奇霉素显然是不公平的。另外，体外药敏结果还受诸多因素的影响，如酸碱度。阿奇霉素属碱性药物，酸性培养基会降低其杀菌活性。因此现行技术手段和标准过高地估计了其耐药率。l 关于非典型病原体对阿奇霉素的耐药问题。由于非典型病原体的培养条件苛刻，目前尚无公认的标准测试方法，结果缺乏可信度。l 体外试验无法真实复原在体内环境下药物与病原体二者相互作用的过程。l 阿奇霉素还可通过上调体液免疫状态到达抗菌效果。罗红霉素罗红霉素l14元环的半合成大环内酯类抗生素l进食后服药那么吸收减少。但假设与牛奶同服，因本品的脂溶性强而吸收良好，在组织
14、和体液中分布较红霉素明显为高。在母乳中含量甚低。l老年人的药动学无明显改变。l肾功能不全者，半衰期延长，但一般不需调节剂量因粪排泄增加。l严重酒精性肝硬化者，半衰期延长2倍，需调整给药间隔时间。地红霉素地红霉素l 作为一种新的大环内酯类抗生素，该药物抑制了红霉素在低pH下的不稳定性，而且对耐原大环内酯类抗生素的菌株作用更强。l 地红霉素药理活性和临床疗效与阿奇霉素相似，但代谢途径不同。地红霉素在体内经非酶水解复原成红霉胺，不需要经过肝药酶转换，与由细胞色素系统代谢的药物不发生相互作用。茶碱是与其他大环内酯类抗生素都发生药物相互作用的药物，在服用时需要观察其药代动力学特性。但茶碱和地红霉素联合服
15、用时，不需要调整剂量。地红霉素地红霉素l 地红霉素具有高脂溶性，容易通过生物膜自由的从血浆透入血管外间隙而进入组织中，其平均血浆蛋白结合率为19%，主要是同1-糖蛋白结合。l 地红霉素的组织浓度较同期血浓度高2040倍，有效的地红霉素治疗浓度可以维持4872h。l 地红霉素和其代谢产物红霉胺主要经肝胆系统排泄，只有2%经肾脏随尿液排出，其平均消除半衰期为44h(2050 h)。地红霉素地红霉素l本卷须知：l1轻度肝功能不全者不需调整剂量，但由于本品主要经肝排泄，因此应予注意。l2由于不能到达有效血药浓度，不用于菌血症患者。l3本品片剂为肠溶衣片，不可掰开应用。第三代酮内酯类抗生素第三代酮内酯类
16、抗生素l 代表药物：泰利霉素2001l 第三代大环内酯类抗生素对大环内酯敏感菌，耐药呼吸道病原体均有很好的活性，已成为当前抗生素新药研究的重点。l 泰利霉素对肺炎链球菌有效，对耐青霉素和红霉素细菌的抗菌作用也很强；对流感嗜血杆菌、黏膜炎莫拉菌、金黄色葡萄球菌亦有较高的活性。此外，泰利霉素对副流感嗜血杆菌、酿脓链球菌、衣原体、支原体和军团菌等也有较高的抗菌活性。l 泰利霉素的口服生物利用度约为 57%，不影响其他药物的吸收和利用，半衰期长达10.6 h，治疗CAP只需1次/d，口服给药，患者一般耐受性好。泰利霉素泰利霉素l 泰利霉素最常见不良反响是腹泻、恶心、头晕和呕吐，也可引起一定程度的肝毒性
17、反响。肝毒性反响的临床病症主要有腹痛、发热、腹水、黄疸和嗜酸性粒细胞数上升等。近期有心电图QT间期延长的个案报道，应引起关注。l 泰利霉素在临床上主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道感染，如社区获得性肺炎、急性上颌窦炎、慢性支气管炎急性加剧、喉炎和扁桃体炎等。药代动力学参数比较药代动力学参数比较 药 名 剂量mg)峰浓度 mg/l)达峰时间h)去除半衰期 h)红霉素 克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 地红霉素 500 0.29 4.0 20-50 在感染性疾病中的应用在感染性疾病中的应用l 1.红霉素红霉素l 2.麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素l 3
18、.新的大环内酯类抗生素新的大环内酯类抗生素l 1上呼吸道感染上呼吸道感染l 2社区获得性肺炎社区获得性肺炎l 3小儿支原体、衣原体肺炎小儿支原体、衣原体肺炎l 4泌尿生殖系统感染泌尿生殖系统感染l 5皮肤软组织感染皮肤软组织感染l 6铜绿假单胞菌生物膜铜绿假单胞菌生物膜(BF相关感染相关感染l 7分枝杆菌感染分枝杆菌感染1.红霉素红霉素 红霉素作为青霉素过敏患者的替代产物，可用于l 溶血性链球菌、肺炎链球菌中敏感菌株所致的上下呼吸道感染；敏感溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎；白喉及白喉带菌者。l 军团菌病、衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染。l 口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日
19、咳等其他感染。l 常用剂量的红霉素对铜绿假单胞菌无效，但近年对铜绿假单胞菌弥漫性细支气管炎长期应用小剂量红霉素取得显著疗效。2.麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素 16元环大环内酯类目前没有新的品种用于临床，上述老的品种主要用于革兰阳性菌所致呼吸道、皮肤软组织、耳鼻喉及口腔等感染的轻症患者。3.新的大环内酯类抗生素新的大环内酯类抗生素l 品种：指品种：指1985年以来相继开发的罗红霉素年以来相继开发的罗红霉素RTM、阿奇霉素、阿奇霉素AZM、克拉霉素、克拉霉素CTM、地、地红霉素红霉素DTM、氟红霉素、氟红霉素FTM等红霉素的等红霉素的衍生物。
20、衍生物。l 特点：新的大环内酯类，对一般细菌引起的肺部特点：新的大环内酯类，对一般细菌引起的肺部感染作用强，对非典型病原体有效，对弯曲杆菌感染作用强，对非典型病原体有效，对弯曲杆菌、幽门螺杆菌及鸟结核杆菌有较强的抗菌活性，、幽门螺杆菌及鸟结核杆菌有较强的抗菌活性，临床应用非常广泛。临床应用非常广泛。3.新的大环内酯类抗生素新的大环内酯类抗生素l 1上呼吸道感染：急性细菌性咽炎、扁桃体炎、中耳炎上呼吸道感染：急性细菌性咽炎、扁桃体炎、中耳炎等。等。l 2社区获得性肺炎社区获得性肺炎CAP：国内外临床应用说明，大：国内外临床应用说明，大环内酯类与环内酯类与-内酰胺类联用治疗内酰胺类联用治疗CAP取
21、得了较好的临床疗取得了较好的临床疗效。效。l 3小儿支原体、衣原体肺炎：轻症可以口服，重症可以小儿支原体、衣原体肺炎：轻症可以口服，重症可以静脉给予。静脉给予。3.新的大环内酯类抗生素新的大环内酯类抗生素l 4泌尿生殖系统感染：单纯性、复杂性尿路泌尿生殖系统感染：单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、宫颈炎等常见的泌尿生感染、细菌性前列腺炎、宫颈炎等常见的泌尿生殖系统感染，支原体是主要病原菌之一。殖系统感染，支原体是主要病原菌之一。l 研究说明，阿奇霉素联用多西环素治疗解研究说明，阿奇霉素联用多西环素治疗解脲支原体生殖道感染，效果比多西环素单用好。脲支原体生殖道感染，效果比多西环素单用好。另
22、有研究报道，以阿奇霉素治疗女性生殖道支原另有研究报道，以阿奇霉素治疗女性生殖道支原体感染，体感染，14天可获得理想的效果。天可获得理想的效果。3.新的大环内酯类抗生素新的大环内酯类抗生素l 5皮肤软组织感染：如痤疮、酒渣鼻、黄水皮肤软组织感染：如痤疮、酒渣鼻、黄水疮等其常见病原菌为金葡菌、链球菌等。疮等其常见病原菌为金葡菌、链球菌等。l 新的大环内酯类抗生素对上述病原体有效，新的大环内酯类抗生素对上述病原体有效，能迅速渗透进入炎性组织中，并且组织半衰期长能迅速渗透进入炎性组织中，并且组织半衰期长，可用于常见的皮肤软组织感染。国内外研究均，可用于常见的皮肤软组织感染。国内外研究均说明，阿奇霉素用
23、于酒渣鼻的治疗平安、有效。说明，阿奇霉素用于酒渣鼻的治疗平安、有效。3.新的大环内酯类抗生素新的大环内酯类抗生素l 6铜绿假单胞菌生物膜铜绿假单胞菌生物膜BF相关感染：相关感染：l 大环内酯类抗生素可抑制大环内酯类抗生素可抑制BF的主要成分多糖蛋白的主要成分多糖蛋白复合物的合成酶，阻止多糖蛋白复合物形成，破复合物的合成酶，阻止多糖蛋白复合物形成，破坏坏BF构造，促进其他抗菌药物的渗透，起到协调构造，促进其他抗菌药物的渗透，起到协调抗菌作用。抗菌作用。l 多项研究说明，大环内酯类抗生素与亚胺培南等多项研究说明，大环内酯类抗生素与亚胺培南等-内酰胺类抗生素联用时，大环内酯类可以抑制内酰胺类抗生素联
24、用时，大环内酯类可以抑制BF的形成，有利于的形成，有利于-内酰胺类抗生素透过内酰胺类抗生素透过BF，发，发挥杀菌作用。挥杀菌作用。l 红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素能有效红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素能有效抑制生物被膜的形成，其中以阿奇霉素抑制作用抑制生物被膜的形成，其中以阿奇霉素抑制作用最强。最强。3.新的大环内酯类抗生素新的大环内酯类抗生素l7分枝杆菌感染：分枝杆菌感染：l疗效不确切的抗结核药物未被疗效不确切的抗结核药物未被WHO推推荐位荐位MDR-TB治疗常规药物治疗常规药物在非感染性疾病中的应用在非感染性疾病中的应用1.呼吸系统疾病呼吸系统疾病 1弥漫性泛细支气管炎弥漫性泛
25、细支气管炎DPB 2特发性肺纤维化特发性肺纤维化IPF 3支气管哮喘支气管哮喘 4支气管扩张支气管扩张2.消化系统疾病消化系统疾病 1胃肠动力障碍性疾病胃肠动力障碍性疾病 2幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染3.心脑血管疾病及其他心脑血管疾病及其他1.呼吸系统疾病呼吸系统疾病l 1弥漫性泛细支气管炎弥漫性泛细支气管炎DPB：l 是一种以两肺弥漫性呼吸性细支气管及其周是一种以两肺弥漫性呼吸性细支气管及其周围的慢性炎症为特征的独立性疾病，临床表现为围的慢性炎症为特征的独立性疾病，临床表现为慢性咳嗽、咳痰、活动后呼吸困难，常合并铜绿慢性咳嗽、咳痰、活动后呼吸困难，常合并铜绿假单胞菌感染和慢性鼻窦炎。假单胞
26、菌感染和慢性鼻窦炎。l 大环内酯类药物是治疗本病最有效的药物大环内酯类药物是治疗本病最有效的药物，通过其抗炎活性抑制气道上皮损害因子的过剩，通过其抗炎活性抑制气道上皮损害因子的过剩分泌，改善气道炎症，切断气道感染和炎症的恶分泌，改善气道炎症，切断气道感染和炎症的恶性循环。性循环。1.呼吸系统疾病呼吸系统疾病l 2特发性肺纤维化特发性肺纤维化IPF：l 是一种原因不明，以弥漫性肺泡炎和肺泡构是一种原因不明，以弥漫性肺泡炎和肺泡构造紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。造紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。l 红霉素具有抗炎与免疫调节作用，对红霉素具有抗炎与免疫调节作用，对IPF的的治疗是通过抑
27、制多形核白细胞的功能而起效。治疗是通过抑制多形核白细胞的功能而起效。l 我国我国2002年特发性肺纤维化治疗指南建议年特发性肺纤维化治疗指南建议，可以尝试使用小剂量的红霉素，长期口服，可以尝试使用小剂量的红霉素，长期口服进展治疗。进展治疗。1.呼吸系统疾病呼吸系统疾病l 3支气管哮喘：支气管哮喘：l 是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症，在易感淋巴细胞参与的慢性气道炎症，在易感者中此类炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸者中此类炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷或咳嗽等病症，多在夜间或凌晨发生。引起持闷或咳嗽等病症，多
28、在夜间或凌晨发生。引起持续性或潜在性气道感染的病原体，包括病毒、肺续性或潜在性气道感染的病原体，包括病毒、肺炎支原体炎支原体MP、肺炎衣原体、肺炎衣原体CP等非典型等非典型病原体，在哮喘的发生、开展或急性加重中均可病原体，在哮喘的发生、开展或急性加重中均可能发挥了作用。能发挥了作用。1.呼吸系统疾病呼吸系统疾病l 3支气管哮喘：作为治疗支气管哮喘：作为治疗MP和和CP等非典型病等非典型病原体的首选药物，大环内酯类抗生素可通过去除原体的首选药物，大环内酯类抗生素可通过去除病原菌，从而改善气道炎症和缓解哮喘病症。病原菌，从而改善气道炎症和缓解哮喘病症。l 研究报道，阿奇霉素可抑制炎症介质释放研究报
29、道，阿奇霉素可抑制炎症介质释放，减少粘液分泌，降低气道高反响性，减轻哮喘，减少粘液分泌，降低气道高反响性，减轻哮喘病症，发挥激素样类抗感染的作用，治疗儿童哮病症，发挥激素样类抗感染的作用，治疗儿童哮喘有效。喘有效。l 另外，大环内酯类抗生素为另外，大环内酯类抗生素为CYP3A4抑制剂抑制剂，可通过，可通过CYP3A4途径减少糖皮质激素在肝脏的途径减少糖皮质激素在肝脏的代谢和排泄，从而增强了抗炎效应，这对于激素代谢和排泄，从而增强了抗炎效应，这对于激素依赖的哮喘患者可能具有重要的意义。同时，大依赖的哮喘患者可能具有重要的意义。同时，大环内酯类还可影响长效环内酯类还可影响长效2冲动剂如沙美特罗等冲
30、动剂如沙美特罗等及茶碱在体内的代谢和去除，提高了这些药物及茶碱在体内的代谢和去除，提高了这些药物的抗炎作用。的抗炎作用。1.呼吸系统疾病呼吸系统疾病l 4支气管扩张：支气管扩张：l 支气管扩张症支气管扩张症 是各种原因引起的支气管树的病理性、是各种原因引起的支气管树的病理性、永久性扩张，导致反复发生化脓性感染的气道慢性炎永久性扩张，导致反复发生化脓性感染的气道慢性炎症，临床表现为持续或反复性咳嗽、咳痰，有时伴有症，临床表现为持续或反复性咳嗽、咳痰，有时伴有咯血，可导致呼吸功咯血，可导致呼吸功 能障碍及慢性肺源性心脏病。能障碍及慢性肺源性心脏病。l 预防加重：红霉素预防加重：红霉素500mg p
31、o bid 或或 阿奇霉素阿奇霉素 250mg qd 8周周1.呼吸系统疾病呼吸系统疾病l 5慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病(COPD)l COPD 患者痰液中含有大量中性粒细胞及局部嗜酸性患者痰液中含有大量中性粒细胞及局部嗜酸性粒细胞，这些炎症细胞的活化及聚集与气道阻塞程度粒细胞，这些炎症细胞的活化及聚集与气道阻塞程度以及以及 1 秒钟用力呼气容积秒钟用力呼气容积FEV1 下降成正比，急下降成正比，急性加重期时明显上升。已有多个临床研究关注性加重期时明显上升。已有多个临床研究关注 MA 在在预防预防 COPD 急性加重中的作用。急性加重中的作用。l 在我国在我国 COPD 指南中没有建议指
32、南中没有建议 MA作为预防急性加重作为预防急性加重的治疗药物，国内相关的研究也较少。是否在的治疗药物，国内相关的研究也较少。是否在 COPD 稳定期使用小剂量稳定期使用小剂量 MA 仍是一个值得争议的问题，广仍是一个值得争议的问题，广泛应用后大环内酯类耐药菌株出现仍是值得关注的问泛应用后大环内酯类耐药菌株出现仍是值得关注的问题。题。2.消化系统疾病消化系统疾病l 1胃肠动力障碍性疾病：胃肠动力障碍性疾病：l 红霉素是一种胃动素受体冲动剂，当它与胃红霉素是一种胃动素受体冲动剂，当它与胃动素受体结合后，可加速胃肠的节律性收缩，促动素受体结合后，可加速胃肠的节律性收缩，促进胃排空和结肠转运，增加排便
33、总次数，且此作进胃排空和结肠转运，增加排便总次数，且此作用不受饮食的影响。用不受饮食的影响。l 红霉素的这一作用可广泛用于胃肠神经原红霉素的这一作用可广泛用于胃肠神经原性运动病，临床上可用于治疗腹部手术后胃肠道性运动病，临床上可用于治疗腹部手术后胃肠道排空障碍、假性肠梗阻、胃轻瘫、反流性食管炎排空障碍、假性肠梗阻、胃轻瘫、反流性食管炎、肠易激综合征、功能性消化不良、假性肠梗阻、肠易激综合征、功能性消化不良、假性肠梗阻等。等。2.消化系统疾病消化系统疾病l 2幽门螺杆菌感染：幽门螺杆菌感染：l 幽门螺杆菌是多种消化道疾病，如胃食管反幽门螺杆菌是多种消化道疾病，如胃食管反流性疾病、慢性胃炎、消化性
34、溃疡、粘膜相关淋巴流性疾病、慢性胃炎、消化性溃疡、粘膜相关淋巴瘤、胃癌等的主要致病因素之一，在我国发病率较瘤、胃癌等的主要致病因素之一，在我国发病率较高。高。l 克拉霉素对幽门螺杆菌有效，临床上可用于胃克拉霉素对幽门螺杆菌有效，临床上可用于胃镜检出幽门螺杆菌感染的消化性溃疡等镜检出幽门螺杆菌感染的消化性溃疡等HP感染相关感染相关疾病的治疗，通常与甲硝唑、质子泵抑制剂或者胶疾病的治疗，通常与甲硝唑、质子泵抑制剂或者胶体铋组成三联疗法，以铲除体铋组成三联疗法，以铲除Hp和预防十二指肠溃疡和预防十二指肠溃疡出血等病症。出血等病症。3.心脑血管疾病及其他心脑血管疾病及其他l 研究说明，动脉粥样硬化患者
35、的粥样斑块中可以检测到幽门螺杆菌和肺炎衣原体，这与冠心病的发病有一定的关系。l 国外研究报道，对衣原体阳性的动脉粥样硬化患者，大环内酯类具有良好的治疗效果。l 另外，大环内酯类抗生素还具有治疗沙眼、自身免疫性血小板减少症的作用。-内酰胺类和大环内酯类联合用药的可行性分析内酰胺类和大环内酯类联合用药的可行性分析l 1药物体内分布情况不同药物体内分布情况不同l 大环内酯类在肺组织的浓度远大于其血药浓度，而大环内酯类在肺组织的浓度远大于其血药浓度，而-内内酰胺类那么正好相反。如阿奇霉素除抑制细菌蛋白合成外，酰胺类那么正好相反。如阿奇霉素除抑制细菌蛋白合成外，还具有很强的细胞内穿透作用，能以高于细胞外
36、还具有很强的细胞内穿透作用，能以高于细胞外20-30倍的浓倍的浓度在巨噬细胞内聚集，随巨噬细胞迁移至炎症部位后，再从度在巨噬细胞内聚集，随巨噬细胞迁移至炎症部位后，再从巨噬细胞中释放出来，在感染部位到达较高的浓度，发挥更巨噬细胞中释放出来，在感染部位到达较高的浓度，发挥更好的抗菌效果。好的抗菌效果。l 2作用部位不同作用部位不同l -内酰胺类主要在细胞外液中发挥抗菌活性，进入细内酰胺类主要在细胞外液中发挥抗菌活性，进入细胞内较少，一般不适于用来杀灭细胞内细菌，而大环内酯类胞内较少，一般不适于用来杀灭细胞内细菌，而大环内酯类在各类细胞内都有明显蓄积，细胞内浓度较高，可用于杀灭在各类细胞内都有明显
37、蓄积，细胞内浓度较高，可用于杀灭细胞内的细菌。细胞内的细菌。附附-内酰胺类和大环内酯类联合用药的可行性分析内酰胺类和大环内酯类联合用药的可行性分析l 3大环内酯类药物的免疫调节作用大环内酯类药物的免疫调节作用l 大环内酯类对免疫系统有调节作用，能够减少慢性大环内酯类对免疫系统有调节作用，能够减少慢性气道疾病患者的粘液分泌量；抑制中性粒细胞的移位、聚气道疾病患者的粘液分泌量；抑制中性粒细胞的移位、聚集，控制肺部炎症；加速中性粒细胞的凋亡而产生抗炎作集，控制肺部炎症；加速中性粒细胞的凋亡而产生抗炎作用，减少肺损伤；并能增加自然杀伤细胞活性、促进巨噬用，减少肺损伤；并能增加自然杀伤细胞活性、促进巨噬细胞吞噬。细胞吞噬。l 大环内酯类还有一些非抗菌作用，如抑制气道粘液分大环内酯类还有一些非抗菌作用，如抑制气道粘液分泌，降低中性粒细胞数量及活性，抑制转录因子活化等抗泌，降低中性粒细胞数量及活性，抑制转录因子活化等抗炎特性，越来越多地应用于呼吸道感染。与炎特性，越来越多地应用于呼吸道感染。与-内酰胺类联内酰胺类联用能更好地发挥杀菌作用，同时可有抗炎作用。用能更好地发挥杀菌作用，同时可有抗炎作用。结结 语语
