1、 免疫耐受（Immunological Tolerance）主要内容 免疫耐受的形成 免疫耐受机制 免疫耐受与临床医学 掌握免疫耐受的概念 熟悉免疫耐受的发生机制概 述 指在一定条件下，机体接触某种抗原后免疫系统对该抗原产生特异性低应答或无应答的状态。与免疫应答的相同点：与免疫应答的相同点：需抗原刺激，有抗原特异性、免疫记需抗原刺激，有抗原特异性、免疫记忆；忆；与免疫抑制不同点与免疫抑制不同点：无抗原特异性，对各种抗原均无应答或无抗原特异性，对各种抗原均无应答或低应答。低应答。第一节 免疫耐受现象一、胚胎期及新生期接触抗原所致的一、胚胎期及新生期接触抗原所致的耐受耐受1945 Owen1945
2、 Owen 异卵双生小牛血液异卵双生小牛血液中同时存在两种不同中同时存在两种不同抗原血型的红细胞，抗原血型的红细胞，称为称为血型嵌合体血型嵌合体(chimeras(chimeras血型血型)。Medawar新生期诱导耐受实验新生期诱导耐受实验二、后天接触抗原导致的免疫耐受（一）抗原因素（一）抗原因素1 1、抗原性质：、抗原性质：小分子、可溶性、单体 易诱发免疫耐受，如非聚合蛋白、多糖和脂多糖。2 2、抗原剂量：、抗原剂量：（一）抗原因素（一）抗原因素 低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受和高带耐受的主要特征 低带耐受低带耐受 高带耐受高带耐受诱生抗原诱生抗原 小剂量小剂量TDTD抗原抗原 大剂
3、量大剂量TDTD或或TITI抗原抗原参与细胞参与细胞 T T细胞细胞 T T和和B B细胞细胞产生速度产生速度 快，快，1 1天天 慢，慢，8 815 15 天天持续时间持续时间 长，长，120120135135天天 短，短，40405050天天3 3、抗原注射的途径：、抗原注射的途径：诱导耐受：经鼻内、口服、静脉注射 腹腔注射 皮下及肌肉注射。不加佐剂易致耐受。（一）抗原因素（一）抗原因素4 4、抗原在体内的持续时间：、抗原在体内的持续时间：*抗原的持续存在是机体维持免疫耐受的必要条件。*单次注射缓慢分解的抗原诱导的耐受，比注射快速分解的抗原诱导的耐受持续时间长。（一）抗原因素（一）抗原因素
4、（一）抗原因素（一）抗原因素5 5、抗原表位特点、抗原表位特点（二）机体因素年龄及发育阶段年龄及发育阶段诱导免疫耐受形成的难易与机体免疫细胞的成熟程度呈反比。胚胎期 新生期 成年期（二）机体因素遗传背景遗传背景大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类灵长类、有蹄类动物只在胚胎期可诱导建立耐受性小鼠和大鼠在胚胎期和新生期均能诱导建立耐受性（二）机体因素 机体免疫状态机体免疫状态免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受方法：全身淋巴组织照射、抗淋巴细胞球蛋白、抗CD4+单抗、环胞霉素A、FK-506、环磷酰胺、糖皮质激素第二节 免疫耐受机制 中枢耐受中枢耐受:在胚胎期及在胚胎期及T T、B B细胞发育过程中，遇
5、自身细胞发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受。抗原所形成的耐受。外周耐受外周耐受:成熟的成熟的T T、B B细胞遇内源性或外源性抗原不细胞遇内源性或外源性抗原不产生免疫应答。产生免疫应答。A.胸腺内发育中的胸腺内发育中的T细胞细胞 阴性选择阴性选择 识识别自身抗原的未成熟别自身抗原的未成熟T细胞凋亡细胞凋亡克隆清克隆清除（除（clonal deletion）。）。B.骨髓内发育中的骨髓内发育中的B细胞细胞(表达表达mIgM的未成熟的未成熟B细胞细胞)阴性选择阴性选择 识别自身抗原的未识别自身抗原的未成熟成熟B细胞细胞克隆流产（克隆流产（clonal abortion）中枢耐受中枢耐受外周耐受外周
6、耐受克隆清除克隆清除AICD外周耐受外周耐受 免疫忽视免疫忽视免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答的现象。外周耐受外周耐受 克隆失能外周耐受外周耐受 免疫调节细胞的作用免疫调节细胞的作用外周耐受外周耐受 免疫豁免部位的抗原在生理条件下不引起免疫豁免部位的抗原在生理条件下不引起免疫应答免疫应答第三节 免疫耐受与临床医学建立免疫耐受用于自身免疫病治疗用于超敏反应性疾病治疗器官移植排斥反应的预防与治疗打破免疫耐受治疗肿瘤、病毒感染性疾病等。诱导免疫耐受 口服或静脉注射抗原口服或静脉注射抗原 可溶性抗原或自身抗原肽拮抗剂的使用可溶性抗原或自身抗原肽拮抗剂的使用 阻断共刺激信号阻断共刺激信号
7、 诱导免疫偏离诱导免疫偏离 骨髓和胸腺移植骨髓和胸腺移植 过继输入抑制性免疫细胞过继输入抑制性免疫细胞打破免疫耐受 阻断免疫抑制分子：阻断免疫抑制分子：CTLA-4、PD-1分子分子 的封闭抗体的封闭抗体 刺激共刺激信号：刺激共刺激信号：共刺激分子的激动性抗体共刺激分子的激动性抗体 减少减少Treg的数量或抑制的数量或抑制Treg的功能：的功能：抗抗CD25抗体抗体 增强增强DC的功能的功能 细胞因子及其抗体的合理使用：细胞因子及其抗体的合理使用：IFN，TGF抗体抗体 概述概述 分子水平的调节分子水平的调节 细胞水平的免疫调节细胞水平的免疫调节 其他形式的免疫调节其他形式的免疫调节免疫调节指
8、免疫应答过程中免疫细胞间免疫调节指免疫应答过程中免疫细胞间、免疫细胞与免疫分子间及免疫系统与、免疫细胞与免疫分子间及免疫系统与其他系统间相互作用，构成一个互相协其他系统间相互作用，构成一个互相协调与制约的网络，感知机体免疫应答并调与制约的网络，感知机体免疫应答并进行调控，从而维持机体内环境稳定。进行调控，从而维持机体内环境稳定。2023-2-12免疫调节贯穿免疫应答全过程；免疫调节贯穿免疫应答全过程；负调节发挥主导地位。负调节发挥主导地位。2023-2-12抗原的免疫调节抗原的免疫调节抗体和免疫复合物的免疫调节抗体和免疫复合物的免疫调节补体的免疫调节补体的免疫调节细胞因子的免疫调节细胞因子的免
9、疫调节激活性受体和抑制性受体的免疫调节激活性受体和抑制性受体的免疫调节1 1、抗原的性质、抗原的性质蛋白质抗原；多糖和脂类抗原蛋白质抗原；多糖和脂类抗原物理状态：颗粒性物理状态：颗粒性/可溶性；聚合状态可溶性；聚合状态/单体单体2 2、抗原的剂量、抗原的剂量适量适量正免疫应答正免疫应答高带耐受和低带耐受高带耐受和低带耐受3 3、抗原进入的途径、抗原进入的途径静脉注射、口服和喷雾易诱导免疫耐受静脉注射、口服和喷雾易诱导免疫耐受皮内和肌肉注射易诱导免疫正应答皮内和肌肉注射易诱导免疫正应答（1 1）抗体以发挥负调节作用为主）抗体以发挥负调节作用为主 *抗原封闭抗原封闭 *受体交联受体交联具有正、负调
10、节作用具有正、负调节作用（1 1）由）由IgMIgM形成的免疫复合物形成的免疫复合物正调节正调节机制：机制：抗原抗原-抗体（抗体（IgMIgM）ICIC激活补体激活补体C3d/C3dgC3d/C3dg，可可同时同时与抗原分子与抗原分子及及B B细胞共受体（细胞共受体（CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81）中）中的的CD21CD21结合，促进结合，促进B B细胞的活化。细胞的活化。（2 2）由）由IgGIgG形成的免疫复合物形成的免疫复合物此外，此外，ICIC可经调理作用，促进可经调理作用，促进APCAPC对抗原的摄取和提呈，对抗原的摄取和提呈，从而增强免疫应答。从而增强免疫
11、应答。ICIC也可经调理作用促进对抗原的清除，下调免疫应答。也可经调理作用促进对抗原的清除，下调免疫应答。负调节负调节机制：机制：BCRBCR -AgAg+AbAb -FcFc RIIRII-B-B 即即（3）独特型免疫调节）独特型免疫调节独特型：独特型：TCR、BCR、Ig分子分子V区所含有的特异性抗原表位称为独特型表位，简区所含有的特异性抗原表位称为独特型表位，简称独特型（称独特型（idiotype，Id）抗独特型抗体：抗独特型抗体：独特型能被同一个体的另一些特异性淋巴细胞所识别独特型能被同一个体的另一些特异性淋巴细胞所识别,产生抗独产生抗独特型抗体（特型抗体（anti-idiotype
12、antibody，AId）1、独特型与抗独特型抗体、独特型与抗独特型抗体AId主要有两种 Ab2:针对骨架区独特型表位针对骨架区独特型表位 Ab2:针对互补决定区独特型表位。针对互补决定区独特型表位。Ab2 又称为抗原内影像（又称为抗原内影像（internal image)独特型网络及抗原内影像（Ab2）示意图Ab2Ab2：可封闭相应可封闭相应T T、B B细胞克隆的抗原受体或细胞克隆的抗原受体或IgIg分子的抗分子的抗原结合点，抑制相应原结合点，抑制相应T T、B B细胞克隆的活化。（细胞克隆的活化。（负调节主负调节主要要）Ab2Ab2：抗原内影像，可模拟抗原与相应淋巴细胞克隆抗原抗原内影像
13、，可模拟抗原与相应淋巴细胞克隆抗原受体结合并使之活化，增强、放大抗原的免疫效应。（受体结合并使之活化，增强、放大抗原的免疫效应。（正正调节调节）2 2、独特型网络的免疫调节作用、独特型网络的免疫调节作用调理作用调理作用：促进抗原摄取和提呈：促进抗原摄取和提呈黏附作用黏附作用：清除免疫复合物：清除免疫复合物免疫记忆：免疫记忆：FDCFDC表面表面C3bRC3bR捕获捕获C3b-Ag-AbC3b-Ag-Ab复合物复合物,维持维持免疫记忆免疫记忆Ag-C3d/C3dg-CD21(CR2)-BCRAg-C3d/C3dg-CD21(CR2)-BCR交联，交联，促进促进B B细胞活细胞活化化细胞因子调节免
14、疫细胞的发生与发育细胞因子调节免疫细胞的发生与发育 *IL-7IL-7，IL-3IL-3细胞因子的双向免疫调节作用细胞因子的双向免疫调节作用 *正调节（正调节（IL-2IL-2）*负调节（负调节（TGF-TGF-）*调控调控THTH细胞分化与免疫应答类型细胞分化与免疫应答类型 *Th0ThpIL-12IL-4IL-2TNF-IFN-抗原抗原Th1Th2IL-10IL-4IL-5IL-13 胞浆区含胞浆区含ITAMITAM磷酸化磷酸化招招募酪氨酸激酶募酪氨酸激酶(PTKPTK,如如ZAP-ZAP-70)70)信号分子信号分子磷酸化磷酸化启动激活信号的转导启动激活信号的转导免疫免疫细胞细胞活化活化
15、 胞浆区含胞浆区含ITIMITIM磷酸化磷酸化招募酪氨酸磷酸酶招募酪氨酸磷酸酶(PTPPTP,如如SHP-1)SHP-1)信号分子信号分子去磷酸化去磷酸化阻断激活信号的转导阻断激活信号的转导免疫细胞免疫细胞抑制抑制T 细胞细胞B 细胞细胞 T 细胞细胞肥大细胞肥大细胞NK 细胞细胞TCR，CD28BCRV 9V 2 TCRFc RI DAP12NCR CD16CTLA-4,PD-1Fc RII-B,CD22CD94/NKG2AFc RII-BKIR-LCD94/NKG2A免疫细胞免疫细胞 激活性受体（激活性受体（ITAM+）抑制性受体（抑制性受体（ITIM+）T T细胞的免疫调节作用细胞的免疫
16、调节作用B B细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用1 1、Th1/Th2Th1/Th2细胞间相互调节细胞间相互调节Th1Th1和和Th2Th2是效应细胞，同时也具有重要的是效应细胞，同时也具有重要的免疫调节作用，它们所分泌的细胞因子在功能免疫调节作用，它们所分泌的细胞因子在功能上相互拮抗。上相互拮抗。发挥调节作用的Th1和Th2亚群在功能上的拮抗免疫偏离免疫偏离(immune deviationimmune deviation)：Th1Th1或或Th2Th2细细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象。效应呈优势的现象。诱导免疫偏离诱导免疫偏
17、离 免疫治疗新方法：免疫治疗新方法：麻风患者麻风患者Th2Th2大量增殖，大量增殖，产生产生IL-4IL-4、1010抑制抑制M M 活活化，麻风杆菌长期滞留，化，麻风杆菌长期滞留，病情难以控制。应用病情难以控制。应用IFN-IFN-治疗可抑制治疗可抑制Th2Th2而而上调上调Th1Th1，促使，促使Th1Th1发挥发挥功能。结果功能。结果M M 被激活并被激活并杀灭胞内麻风杆菌，使杀灭胞内麻风杆菌，使瘤型麻风（重型）向结瘤型麻风（重型）向结核型麻风（轻型）转化。核型麻风（轻型）转化。3 3、调节性、调节性T T细胞对免疫应答的调节细胞对免疫应答的调节正调：提呈抗原，分泌正调：提呈抗原，分泌I
18、L-12负调：负调：B细胞活化，分化为浆细胞，分泌产生抗体，抗体以复合细胞活化，分化为浆细胞，分泌产生抗体，抗体以复合物形式调节免疫应答。物形式调节免疫应答。Fas广泛表达于包括淋巴细胞在内的多种细胞表面广泛表达于包括淋巴细胞在内的多种细胞表面FasL大量表达只见于活化的大量表达只见于活化的T、NKFas与与FasL结合可启动细胞死亡信号转导结合可启动细胞死亡信号转导1 1、FasFas（CD95CD95）和）和FasLFasL（CD178CD178）2 2、活化诱导的细胞死亡（、活化诱导的细胞死亡（AICDAICD）效应性效应性CTL经经FasL-Fas途径杀伤靶目标之后，对于同样表途径杀伤
19、靶目标之后，对于同样表达达Fas的的T、B，必然存在自我杀伤的潜在危险。这是一种，必然存在自我杀伤的潜在危险。这是一种活化的活化的T、B同时被清除的一种自杀程序，称为活化诱导的同时被清除的一种自杀程序，称为活化诱导的细胞死亡（细胞死亡（activation induced cell death，AICD）。）。AICD引起激活的淋巴细胞发生克隆性凋亡 T T细胞活化细胞活化高表达高表达FasL FasL 与自身或旁邻（活化的）与自身或旁邻（活化的）T T、B B细胞表达细胞表达FasFas结合结合介导活化的介导活化的T T、B B细胞死亡细胞死亡控制特异性控制特异性T T、B B细胞克隆数量细
20、胞克隆数量维持免疫平衡维持免疫平衡 。2023-2-12（一）神经内分泌系统对免疫系统的调节（一）神经内分泌系统对免疫系统的调节交感或副交感神经支配免疫器官，分别增强和抑制免疫细胞分化、发育、成交感或副交感神经支配免疫器官，分别增强和抑制免疫细胞分化、发育、成熟及效应；熟及效应；下调下调免疫应答：如雄激素、皮质类固醇等；免疫应答：如雄激素、皮质类固醇等；上调上调免疫应答：如雌激素、生长激素、甲状腺素等免疫应答：如雌激素、生长激素、甲状腺素等（二）免疫系统对神经内分泌系统的调节（二）免疫系统对神经内分泌系统的调节IL-2抑制抑制Ach释放。释放。CK(IL-1、IL-6、TNF-)糖皮质激素糖皮质激素 Th1和和M 活性活性 CK合成合成 糖皮糖皮质激素质激素 免疫抑制解除免疫抑制解除CK含量含量 促进皮质激素合成。如此循环，形成网促进皮质激素合成。如此循环，形成网络。络。抗神经递质和抗激素受体的抗神经递质和抗激素受体的Ab与相应配体与相应配体竞争竞争结合结合。神经神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌系统。内分泌系统。3.3.群体水平的免疫调节群体水平的免疫调节
