1、Optimal antibiotic therapy strategies l抗菌药物的发展史与药物分类抗菌药物的发展史与药物分类l抗菌药物的滥用及耐药问题抗菌药物的滥用及耐药问题l抗菌药物合理应用的必然性抗菌药物合理应用的必然性l抗菌药合理应用抗菌药合理应用优化抗生素治疗策略优化抗生素治疗策略抗菌药物治疗性应用的原则抗菌药物治疗性应用的原则 抗菌药物预防性应用的原则抗菌药物预防性应用的原则l20世纪世纪30年代，磺胺类药物的发现，年代，磺胺类药物的发现，开创开创了化学治疗的新纪元，了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。菌性传染疾病得到控制。抗菌药物的辉煌发
2、展史抗菌药物的辉煌发展史19281928年弗莱明发明年弗莱明发明青霉素青霉素，19411941年上市，年上市，标志着人类进入标志着人类进入抗生素时代抗生素时代青霉素在二战硝烟青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！有人都为之欢呼！l1944年链霉素问世，用于结核病治疗。年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有目前氨基苷类有10余个品种。余个品种。l1952年红霉素问世，近年来新大环内酯年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展；类有新发展；l6070年代以来，年代以来，-内酰胺及喹诺酮类内酰胺及喹诺酮类开发和应用开发和应用，抗，抗菌药物菌药物“大爆发大爆发”。目。目前
3、投入市场超过前投入市场超过200种。种。抗菌药物抗菌药物“大爆发大爆发”Result of antibiotic abuse维持水、电解质和酸、碱平衡；aminoglycoside有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)生存率显著高于万古霉素抗菌谱：厌氧菌和寄生虫感染aminoglycoside时间依赖性和浓度依赖性杀菌PK/PD 指导合理用药和防止耐药的新理论2007;60:788-94主要与其它药物联合治疗医院肺炎尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物氨基糖苷类每日一次给药与常规每日三次给药方案的比较的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。各种-内酰胺类抗生素MRSA和
4、MRSE、耐万古霉素肠球菌、多重耐药结核菌、肺炎链球菌青G+生存率较万古霉素提高16.第三代头孢耐药G-杆菌各类抗菌药物分类各类抗菌药物分类老年人新生儿 儿童孕妇*谷浓度：体内药物的最低浓度2003;21:521-4.能作用强度不够或有混合感染应改为联合用药各国细菌耐药监测结果有的细菌对某类药物的耐药率Pseudomonas Risk倍他米隆减少帕尼培南的肾毒性甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)评价时间依赖性抗菌药物治疗方案谱广，对常见致病菌具良好作用作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌
5、产生，因此局部应用只限于少数情况。斯沃在肺上皮衬液浓度远高于金黄色葡萄球菌MIC90Clin Infect Dis 2007上，明显高于欧、美各国。Result of antibiotic abuse抗菌谱覆盖G-、G+、厌氧菌及不典型病原体抗葡萄球菌、肠球菌等活性：泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。antipneumococcal b-用药一段时间内预防特定菌不产酶G产酶葡肠球大肠、流感、绿脓、沙、痢、奇 沙雷菌青G+耐酶青+氨青+哌拉+q具有青霉素类优良属性q广谱，覆盖常见致病菌q耐酶、耐酸q过敏少、轻缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格稍贵GG耐酶血浓度蛋白肾毒性其他结合率头孢、噻吩+
6、中中中单低体内代谢头孢、噻啶+不耐高低明显入CSF头孢、氨苄 +耐低低低头孢、唑啉+耐高高单低头孢、拉定+耐高低低无钠、口服+注射呋新Cefuroxime低毒、耐酶、入脑替安Cefotian难入脑孟多Cefamandole出血倾向肠杆菌科绿脓耐酶排泄其他噻肟+耐肾肝内代谢哌酮+不耐肝胆出血倾向曲松+耐肝胆半衰期长，入CSF多他定+耐肾免疫缺陷者感染脑膜炎患者静滴2g后平均药物浓度(mg/L)药物CSFCSF/血清呋辛3.0615.59他定4.0817.23噻肟2.2124.05曲松5.363.73q广谱，四代，对绿脓有效q对广谱b-内酰胺酶稳定，亲和力，膜穿透q对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌(I
7、型酶)作用qT1/2b 2h，蛋白结合率MIC 是指在治疗药物的药时曲线上，用该药对主要致病菌的MIC90值做标线，求出超过MIC90的血药浓度维持时间占给药间隔时间的百分率.青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！磷霉素、利福平、替可拉宁（壁霉素）MRSA（E）抗菌药物联合用药的模式药物CSFCSF/血清Result of antibiotic abuse单胞菌感染Abstract L-1298.感染未有效控制,反而加重(2)联合用药的注意事项头孢菌素类 -内酰胺类抗菌谱覆盖G-、G+、厌氧菌及不典型病原体Antimicrob Agents Chemother.2005;171:38
8、8-416.对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优谱广，对常见致病菌具良好作用平均浓度(g/L或mg/Kg)重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。生存率较万古霉素提高16.组织浓度不高，分泌物穿透性差J Infect Dis 1987;155:9399o化学合成类药物l对耐药菌有效l与其他抗生素协同作用l组织分布好：蛋白结合率低，入CSFq谱广，对常见致病菌具良好作用o毒性低o肝肾功能不全者安全使用o价廉l随着时间的流逝，青霉素似乎随着时间的流逝，青霉素似乎变得不再那么强大变得不再那么强大l产生耐药性、二重感染产生耐药性、二重感染l出现新的感
9、染或已控制感染出现新的感染或已控制感染“死灰复燃死灰复燃”.HIV/AIDSHIV/AIDS、新型肝炎、疯牛病新型肝炎、疯牛病.肺结核、肺结核、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热鼠疫、霍乱、黄热病、登革热.MRSAMRSA和和MRSEMRSE、耐万古霉素肠球菌、多重耐药结耐万古霉素肠球菌、多重耐药结核菌、肺炎链球菌核菌、肺炎链球菌.非典型性肺炎非典型性肺炎、马尔堡病毒、马尔堡病毒X美国因细菌耐药增加医疗费用超过美国因细菌耐药增加医疗费用超过4040亿美元亿美元耐药性耐药性Result of antibiotic abuse滥用滥用二重感染二重感染过敏反应过敏反应感染未有效控制感染未有效控制,反而加重反
10、而加重我国每年有我国每年有8万人万人直接或间接死于抗生素滥用。直接或间接死于抗生素滥用。图图1 1 细菌细菌4 4种耐药机制示意图种耐药机制示意图PRSP PRSP MRSAMRSA（E E）VREVREVRSA VRSA ESBLsESBLs(超广谱超广谱b b-内酰胺酶内酰胺酶)AmpC AmpC 酶酶(高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶)金属酶金属酶 耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素金葡菌耐万古霉素金葡菌多重耐药多重耐药G-G-杆菌杆菌G-G-杆菌杆菌 耐碳青酶烯类部分耐碳青酶烯类部分G G-杆菌杆菌 l信号和警
11、示信号和警示 “抗生素时代抗生素时代”（1941-19751941-1975）已经结束！）已经结束！我们将回到我们将回到“抗生素前时代抗生素前时代”！多重耐药预示我们进入了多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代后抗生素时代”！（Post-antibiotic eraPost-antibiotic era）l“第二个新时代第二个新时代”尚未到来，可能需尚未到来，可能需20-3020-30年；年；l感染性疾病面临新局面：感染性疾病面临新局面：新出现的感染；新出现的感染；已经控制的感染已经控制的感染“死灰复燃死灰复燃”；细菌耐药；细菌耐药；宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加宿主的变化：老年人、免疫抑
12、制宿主增加 l目前需要的是目前需要的是:优化抗生素治疗优化抗生素治疗l清除致病菌，恢复机体应清除致病菌，恢复机体应 有的功能，是抗有的功能，是抗菌治疗的菌治疗的首要目的首要目的l防止和减少不良反应的发生防止和减少不良反应的发生l减少和预防耐药减少和预防耐药l节约医疗费节约医疗费用用l强调抗菌药物的应用指征强调抗菌药物的应用指征l尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物试验结果选用抗菌药物l按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药l抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种抗菌药物治疗方案应综合患者
13、病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订类及抗菌药物特点制订l强调综合治疗，提高机体抵抗力强调综合治疗，提高机体抵抗力l强调个体化给药强调个体化给药一、强调抗菌药物的应用指征一、强调抗菌药物的应用指征次要指征：次要指征：由部分真菌、结核杆菌、由部分真菌、结核杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致的感染体及部分原虫等所致的感染下列情况不是应用指症：下列情况不是应用指症：缺乏细菌及上述缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据以及病毒性感染者！病原微生物感染的证据以及病毒性感染者！主要指征主要指征：细菌性感染细菌性感染Cipro/Levo 750强调综合治疗，提高机
14、体抵抗力Clin Infect Dis 2007氨基糖苷类每日一次给药与常规每日三次给药方案的比较是否能达到杀菌目的的指标为：头孢、唑啉+耐高高单低TMIC 60%70%（能达到很满意杀菌效果）替安Cefotian难入脑头孢菌素类 -内酰胺类生存率显著高于万古霉素如大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。老年人新生儿 儿童孕妇Optimal antibiotic therapy strategiesaminoglycoside庆大等、氨苄、哌拉四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧氟沙星)时间依赖性和浓度依赖性杀菌2006年CLSI
15、标准耐酸青霉素：青霉素、苯氧青霉素2005;171:388-416.二种抗铜绿假单孢菌抗生素联用治疗铜绿假l有条件的医院，有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应抗菌药物品种的选用原则上应根据根据病原菌种类及药敏结果病原菌种类及药敏结果而定。而定。l无条件者及危重患者无条件者及危重患者可先给予可先给予抗菌药物经验治抗菌药物经验治疗疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。的患者调整给药方案。各国细菌耐药监测结果有的细菌对某类药物的耐药率各国细菌耐药监测结果有的细菌对某类药物的耐药率 很大差别很大差别 如：喹诺酮类对大肠杆菌耐药率，我国高达
16、如：喹诺酮类对大肠杆菌耐药率，我国高达50%以以 上，明显高于欧、美各国。上，明显高于欧、美各国。泌尿系感染用药策略泌尿系感染用药策略 如如:我国监测结果肺炎链球菌对青霉素的耐药率我国监测结果肺炎链球菌对青霉素的耐药率 （R%）低于某些欧美国家和亚洲某些地区，）低于某些欧美国家和亚洲某些地区，我国我国PRSP低于低于5%，PISP 约为约为10%-20%肺类链球菌感染用药策肺类链球菌感染用药策l药效学药效学(PK)：抗菌作用抗菌作用独特独特，对患者，对患者安全，最好还能安全，最好还能增强增强机体免疫能力机体免疫能力l药动学药动学(PD)：在感染部位药物浓度足在感染部位药物浓度足够够高高方案方案
17、时间时间浓度浓度组织组织体液体液感染感染部位部位毒理毒理抗菌抗菌作用作用 U药动学药动学药效学药效学药代动力学药代动力学人体对药物的反应人体对药物的反应药效学药效学药物对人体的作用药物对人体的作用剂量血浆浓度/时间非靶位组织的浓度不良反应靶位组织浓度治疗作用药代动力学药效学体内体内PK/PD0AUC:MICTMICCmax:MIC浓度浓度时间时间(小时小时)MICAUC=浓度时间曲线下面积Cmax=最大血浆浓度药效学参数药效学参数(体内作用体内作用)0Cmax:MIC浓度浓度时间时间(小时小时)MICCmax=最大血浆浓度Cmax:MICMoore et al.J Infect Dis 198
18、7;155:9399临床疗效临床疗效(%)Cmax:MIC02040608010024681012556570838992氨基糖苷类：氨基糖苷类：Cmax:MIC值和临床疗效间的关系值和临床疗效间的关系四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸肺类链球菌感染用药策aminoglycoside 减少细菌产生耐药性 导致细菌发展多重耐药脑膜炎 青霉素G、SD、第三代头孢PK/PD 指导合理用药和防止耐药的新理论1 酶抑制剂与抗菌药物联合制剂：各国细菌耐药监测结果有的细菌对某类药物的耐药率美罗培南 亚胺培南=帕尼培南抗菌谱覆盖G-、G+、厌氧菌及不典型病原体MRSA和MRSE、耐万古霉素肠球菌、多重耐药结核菌、肺
19、炎链球菌菌作用，减少耐药性 减少细菌产生耐药性 导致细菌发展多重耐药酶抑制剂克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦复合型抗生素或头霉素类抗生素组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌耐碳青酶烯类部分G-杆菌antipneumococcal b-对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优 革兰阳性菌与革兰阴性菌混合感染*抗菌作用强美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元美罗培南 亚胺培南=帕尼培南每日一次给药方案每日一次给药方案常规常规(每日三次给药方案每日三次给药方案)Nicolau et al.Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650655浓度浓度n(
20、mg/L)0814461012时间时间(小时小时)012242048162氨基糖苷类每日一次给药氨基糖苷类每日一次给药与常规每日三次给药方案的比较与常规每日三次给药方案的比较0AUC:MIC时间时间时间时间(小时小时)MICAUC=浓度时间曲线下面积Cmax=最大血浆浓度AUC/MIC0浓度浓度时间（小时）时间（小时）MICAUC=浓度-时间曲线下面积AUC:MICAUC:MICAUC:MIC0浓度浓度时间（小时）时间（小时）AUC=浓度-时间曲线下面积AUC:MICAUC:MICMIC0TMIC时间时间(小时)MICTMICDandekar.ICAAC 2002 Abstr.A-1386浓度
21、(g/mL)00.11101004862MIC(4 g/mL)时间(小时)0.5-h3-h美罗培南美罗培南500mg静滴给药，静滴给药，0.5小时小时给药和给药和3小时给药小时给药潜在的抗菌活性浓度浓度AUCCmax(峰峰)TMICPK/PD 效果合适的剂量成功的抗微生物治疗成功的抗微生物治疗需要以下几方面的考虑需要以下几方面的考虑重症患者重症患者脓毒血症脓毒血症心脏指数增加毛细血管通透性增加体液交换终末期器官功能不全清除率增加分布容积增加低血清药物浓度药物半衰期延长清除率降低高血清药物浓度需要增加剂量需减少剂量脓毒血症对血清药物浓度的影响脓毒血症对血清药物浓度的影响AUC药物浓度(g/mL)
22、CmaxCmin剂量CLAUC =给药间期AUCAUCAUC CLCLAUC治疗失败药物毒性=浓度时间曲线浓度时间曲线脑膜炎 青霉素G、SD、第三代头孢20世纪30年代，磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。*潜在致畸作用清洁手术 针对切口感染四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸1996;38:865-869.万古霉素肺组织浓度高远低于对金葡菌MIC90值2007;60:788-94肠球菌属、草绿色链球菌感染antipneumococcal b-一些品种可一天一次给药我们将回到“抗生素前时代”！图1 细菌4种耐药机制示意图头孢、噻啶+不耐高低明显入CSF一般感
23、染宜用至体温正常、症状消退后7296小时，特殊情况，妥善处理。头孢、噻啶+不耐高低明显入CSF庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等Journal of Antimicrobial Chemotherapy.较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺Wunderink R.半衰期延长病原菌病原菌MIC药物药物n吸收吸收n分布分布n代谢代谢n清除清除n最佳给药方案最佳给药方案感染部位浓度感染部位浓度转归转归n临床疗效临床疗效n细菌清除率细菌清除率n给药方案的依从性
24、给药方案的依从性n耐受性耐受性n好转率好转率n耐药性的预防耐药性的预防PDn时间依赖性和浓度依赖性杀菌时间依赖性和浓度依赖性杀菌n杀菌活性和抑菌活性杀菌活性和抑菌活性n组织穿透性组织穿透性n抗菌作用的持续时间抗菌作用的持续时间PK微生物学微生物学n作用机制作用机制n抗菌谱抗菌谱此外，高度个体化！选择抗菌药物时应该想到选择抗菌药物时应该想到 根据药动学特点选择抗菌药根据药动学特点选择抗菌药（PK）根据药物吸收的程度和速率选药根据药物吸收的程度和速率选药 轻、中度感染：轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药口服易吸收的抗菌药 严重的感染：严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌宜选用静脉给药，以避免口
25、服或肌 注时各种因素对其吸收的影响。注时各种因素对其吸收的影响。根据药物的分布特点选药根据药物的分布特点选药 不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位的感染应选择的感染应选择相应部位药物浓度高相应部位药物浓度高的抗菌药。的抗菌药。脑膜炎脑膜炎 青霉素青霉素G G、SDSD、第三代头孢、第三代头孢 骨骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺前列腺 氟喹诺酮、红、氟喹诺酮、红、SMZSMZ、TMPTMP、四、四 胆汁胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉庆大等、氨苄、哌拉 胎儿
26、循环胎儿循环 氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）（不用）根据药物的排泄特点选药根据药物的排泄特点选药 泌尿道感染泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。主要以原形从肾排泄的药物。如青如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比血药浓度高数十倍以上；血药浓度高数十倍以上；胆道感染：胆道感染：胆汁浓度较高的药物。胆汁浓度较高的药物。如大环内酯类、如大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。的数倍以上。根据药效学特点选择抗菌药根据药效学特点选择抗菌药-抗菌活性
27、抗菌活性 主要参数：主要参数：最低抑菌浓度最低抑菌浓度（MICs;Minimal Inhibitory concentrations)最低杀菌浓度最低杀菌浓度（MBCs;Minimal Bactericidal Concentrations)优点：优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性NPAE(抗生素后效应抗生素后效应)：系指细菌与抗菌药系指细菌与抗菌药短暂接触短暂接触，当药物浓度下降到当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后）或消除后，细菌的生长仍受到细菌的生长仍受到持续抑制的效应持续抑制的效应。PAE成为设计给药方案新的成为设计给
28、药方案新的参考依据之一参考依据之一 MIC、MBC的的缺点（缺憾）：缺点（缺憾）：不能不能说明杀菌活性的说明杀菌活性的持续时间持续时间，也不也不能能提供是否有提供是否有 抗生素接触后产生的持续抑制作用抗生素接触后产生的持续抑制作用 根据根据PK-PD相关性制定抗生素使用策略相关性制定抗生素使用策略（1）浓度依赖性抗菌药物：包括喹诺酮类，氨基糖苷类，）浓度依赖性抗菌药物：包括喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。判定本类药物能否达到满意疗效的指证为：判定本类药物能否达到满意疗效的指证为：PK/PD：AUC/MIC(AUIC)或或 Peak/
29、MIC AUIC 12.5 Peak/MIC 10-12.5 PK=Pharmacokinetics,药代动力学药代动力学 PD=Pharmacodynamics,药效动力学药效动力学 AUC:曲线下面积曲线下面积(PK参数参数)Peak:血峯浓度血峯浓度(PK参数参数)MIC:最低抑菌浓度最低抑菌浓度(PD参数参数)（2）时间依赖性抗菌药物：包括）时间依赖性抗菌药物：包括-内酰胺类，林可霉素内酰胺类，林可霉素类，红霉素及糖肽类抗生素等类，红霉素及糖肽类抗生素等 评价时间依赖性抗菌药物治疗方案评价时间依赖性抗菌药物治疗方案 是否能达到杀菌目的的指标为：是否能达到杀菌目的的指标为：TimeMIC
30、（TMIC）TimeMIC 40%50%（一般可达到满意杀菌效果）（一般可达到满意杀菌效果）TMIC 60%70%（能达到很满意杀菌效果）（能达到很满意杀菌效果）TMIC 是指在治疗药物的药时曲线上，用该药对主要是指在治疗药物的药时曲线上，用该药对主要致病菌的致病菌的MIC90值做标线，求出超过值做标线，求出超过MIC90的血药浓度的血药浓度维持时间占给药间隔时间的百分率维持时间占给药间隔时间的百分率.TimeMIC 计算举例：计算举例：根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括理、病理情况制订抗菌药物治疗方案
31、，包括l抗菌药物的选用剂量抗菌药物的选用剂量l给药次数给药次数l给药途径给药途径l疗程疗程l联合用药联合用药按各种抗菌药物的按各种抗菌药物的治疗剂量范围治疗剂量范围给药给药l较大剂量（治疗剂量范围高限）：较大剂量（治疗剂量范围高限）：重症感染（如败重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢神经系统感染等）位的感染（如中枢神经系统感染等）l较小剂量（治疗剂量范围低限）：较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。肝肾功能不全者安
32、全使用TimeMIC 计算举例：氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素口服不吸收，血清半衰期2-3小时*血、骨、骨髓、关节中浓度高氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素*伪膜性肠炎发生率低Cmax=最大血浆浓度Journal of Antimicrobial Chemotherapy.aminoglycoside前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四菌作用，减少耐药性帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍宁)一些品种可一天一次给药VRSACmax=最大血浆浓度(2)联合用药的注意事项2007;60:788-94VRSA作用于DNA旋转酶，小儿
33、，孕妇不宜应用青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。l轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。好转应及早转为口服给药。l抗菌药物的局部应用宜尽量避免：抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引反易引起过敏反应或导致耐药菌产生起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限，因此局部应用只限于少数情
34、况。于少数情况。青霉素类、头孢菌素类和其他青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉内酰胺类、红霉素、克林霉素等素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次消除半衰期短者，应一日多次给药。给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次可一日给药一次(重重症感染者例外症感染者例外)。抗菌药物疗程因感染不同而异抗菌药物疗程因感染不同而异l一般感染宜用至一般感染宜用至体温正常、症状消退体温正常、症状消退后后7296小时，特殊情况，妥善处理。小时，特殊情况，妥善处理。l败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎
35、和寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。程方能彻底治愈，并防止复发。抗菌药物的联合用药策略抗菌药物的联合用药策略 抗菌药物联合用药抗菌药物联合用药 合理联合合理联合 不合理联合不合理联合 提高抗感染疗效提高抗感染疗效 菌群失调，二重感染菌群失调，二重感染 减少细菌产生耐药性减少细菌产生耐药性 导致细菌发展多重耐药导致细菌发展多重耐药 减少不良反应发生率减少不良反应发生率 增加不良反应发生率或增加不良反应发生率或 或减轻不良反应或减轻不良反应 加重不良反应程度加重不良反应程度 1 酶抑制
36、剂与抗菌药物联合制剂酶抑制剂与抗菌药物联合制剂：-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 磺胺药磺胺药/四氢叶酸还原酶抑制剂（四氢叶酸还原酶抑制剂（TMP）2 有协同作用的二药联合：有协同作用的二药联合：如青霉素类或头孢菌素类某个品种如青霉素类或头孢菌素类某个品种/氨基糖苷氨基糖苷 类某个品种类某个品种3 有相同抗菌作用的药物有相同抗菌作用的药物2-4种药物联合以加强种药物联合以加强 菌作用，减少耐药性菌作用，减少耐药性 抗结核四联化疗，三联或二联化疗抗结核四联化疗，三联或二联化疗 二种抗铜绿假单孢菌抗生素联用治疗铜绿假二种抗铜绿假单孢菌抗生素联用治疗铜绿假 单胞菌感染单
37、胞菌感染4 不同抗菌作用药物联合，分别针对混合感染中不同抗菌作用药物联合，分别针对混合感染中 某种致病菌，如以下混合感染某种致病菌，如以下混合感染 革兰阳性菌与革兰阴性菌混合感染革兰阳性菌与革兰阴性菌混合感染 需氧菌与厌氧菌混合感染需氧菌与厌氧菌混合感染 细菌与真菌混合感染细菌与真菌混合感染5 细菌培养虽阳性，但单药治疗效果不明显，可细菌培养虽阳性，但单药治疗效果不明显，可 能作用强度不够或有混合感染应改为联合用药能作用强度不够或有混合感染应改为联合用药6 病原菌不明的危重感染，应联合用药经验治疗，病原菌不明的危重感染，应联合用药经验治疗，并应根据病情考虑选药覆盖阳性球菌，阴性并应根据病情考虑
38、选药覆盖阳性球菌，阴性杆菌，真菌和杆菌，真菌和/或厌氧菌或厌氧菌(2)联合用药的注意事项联合用药的注意事项l 联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用l 联合用药联合用药仅适用于少数情况仅适用于少数情况，且一般二药联合，且一般二药联合即可，无需三药或四药联合即可，无需三药或四药联合l联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合耐药性耐药性抗菌作用抗菌作用致病作用致病作用机体机体抗菌药抗菌药病原体病原体宿主、抗菌药与病原体间的相互作用宿主、抗菌药与病原体
39、间的相互作用抗病能力抗病能力体内过程体内过程防治作用与不良反应防治作用与不良反应五、强调综合治疗五、强调综合治疗提高机体抵抗力提高机体抵抗力综合治疗措施综合治疗措施注意饮食和休息；注意饮食和休息；维持水、电解质和酸、碱平衡；维持水、电解质和酸、碱平衡；改善微循环，补充血容量；改善微循环，补充血容量；治疗原发病和局部病变等。治疗原发病和局部病变等。l特殊生理状态特殊生理状态老年人新生儿老年人新生儿 儿童孕妇儿童孕妇l特殊病理状态特殊病理状态肝功能不全肝功能不全 肾功能不全肾功能不全老人的病理生理特点o肾功能减退，半衰期延长，血浓度高o肝解毒功能降低o组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌o水
40、量减少，药物在脂肪中浓度高o白蛋白减少，游离药物多老人抗菌治疗老人抗菌治疗o宜用杀菌剂o避免肾毒性药物o有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)o剂量低、分次(成人的3/4)o注意全身状态，心功能、水盐平衡小儿的病理生理特点o肝药酶系统不成熟，血浓度偏高o肾发育不全，药物排泄减少o胞外溶液量大，药物消除慢o药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多小儿抗菌治疗小儿抗菌治疗o剂量宜低，按体表面积或体重折算o避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮o避免肌注孕妇的病理生理o血容积大，肾血流量大，分布容积大o对药物毒性敏感o药物通过胎盘，影响胎儿、甲硝唑、乙胺嘧啶、利、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福
41、平、金刚烷胺福平、金刚烷胺 磺胺药、氯霉素磺胺药、氯霉素四环素类、红霉素酯化物、氨基糖四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药、碘苷、阿糖腺苷、碘苷、阿糖腺苷氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素康唑、（去甲）万古霉素 青霉素类、头胞菌素类、其他青霉素类、头胞菌素类、其他b b内酰胺内酰胺类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类（除酯化物）（除酯化物）最好不用任何药物！最好不用任何药物！妊娠早期避免应用妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用妊娠后期避免应用妊娠全程避免应用妊娠
42、全程避免应用权衡利弊谨慎应用权衡利弊谨慎应用妊娠全程可应用妊娠全程可应用 慢性肝炎或肝硬化的患者：慢性肝炎或肝硬化的患者：可用可用-内酰胺类内酰胺类、多粘菌类多粘菌类、氨基糖苷类氨基糖苷类、磷霉素磷霉素、万古霉素类万古霉素类；但但林可霉素、红霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素等利福平、四环素等应慎用。应慎用。肝功能不良时应用抗菌药的原则肝功能不良时应用抗菌药的原则 避免或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环避免或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环 及肝有损害的药物。及肝有损害的药物。如：氯霉素如：氯霉素肝损伤肝损伤药物浓度升高药物浓度升高选血系选血系 统毒性统毒性新生儿及早产儿禁用。新生儿及早产
43、儿禁用。肾功能减退时应用抗菌药的原则o尽量避免使用肾毒性药物o尽量选用经肾排泄为主、低毒的品种o应按肾功能减退程度减量轻度肾功能损伤轻度肾功能损伤 2/31/2中度中度 1/21/5重度重度 1/51/10肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用可选用，按原治疗量或略减量 红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺 丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡 肟、氨
44、曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸*在血药浓度监测条件下应用*除多西环素外用药一段时间内预防用药一段时间内预防特定菌特定菌高危人群高危人群 内、儿科预防性应用内、儿科预防性应用清洁清洁污染手术污染手术污染手术污染手术针对性规范用药针对性规范用药 手术部位感染或手术部位感染或术后全身感染术后全身感染 临床常用的抗耐药菌的对策临床常用的抗耐药菌的对策l耐庆大革兰阴性菌耐庆大革兰阴性菌金葡菌对万古霉素敏感折点调整金葡菌对
45、万古霉素敏感折点调整2ug/mL01020304050607080901000.1250.190.250.380.50.7511.5234金葡菌对万古霉素金葡菌对万古霉素MIC越高，治疗成功率越低越高，治疗成功率越低1.0MIC2g/mL，万古霉素的治疗，万古霉素的治疗MRSA菌血症成功率差别极为悬殊菌血症成功率差别极为悬殊万古霉素属于时间依赖性抗菌药，万古霉素属于时间依赖性抗菌药，AUC/MIC是与疗效密切相关的是与疗效密切相关的PK/PD*参数参数1*PK：药代动力学；：药代动力学；PD：药效动力学：药效动力学汪复等。实用抗感染治疗学。汪复等。实用抗感染治疗学。2005版版 国外专家指出国
46、外专家指出1：增加万古霉素剂量增加万古霉素剂量 临床实践证明药物疗效，即药理效应的强弱临床实践证明药物疗效，即药理效应的强弱与血药浓度密切有关与血药浓度密切有关2 万古霉素治疗剂量下可因血药浓度过高而发万古霉素治疗剂量下可因血药浓度过高而发生毒性反应生毒性反应2，加大剂量肾毒性发生率更高，加大剂量肾毒性发生率更高 持续滴注万古霉素持续滴注万古霉素如何提高万古霉素治疗成功率？如何提高万古霉素治疗成功率？增加万古霉素剂量不能改善临床疗效增加万古霉素剂量不能改善临床疗效大剂量万古霉素治疗医院获得性大剂量万古霉素治疗医院获得性MRSA感染，感染，MIC=2ug/mL仍导致高治疗失败率仍导致高治疗失败率
47、药物肺组织浓度高是临床治疗肺炎药物肺组织浓度高是临床治疗肺炎成功率较高的原因之一成功率较高的原因之一万古霉素肺组织浓度高远低于对金葡菌万古霉素肺组织浓度高远低于对金葡菌MIC90值值大剂量使用万古霉素可明显增加肾毒副反应大剂量使用万古霉素可明显增加肾毒副反应间断给药间断给药 持续给药持续给药持续滴注万古霉素不能降低治疗失败率持续滴注万古霉素不能降低治疗失败率与间断给药方式相比，持续滴注万古霉素治疗失败率相当与间断给药方式相比，持续滴注万古霉素治疗失败率相当可能的致病菌可能的致病菌联合抗菌治疗联合抗菌治疗表表3列出的致病菌和列出的致病菌和MDR致病菌致病菌有抗假单胞菌活性的头孢菌素有抗假单胞菌活
48、性的头孢菌素(头孢吡肟头孢吡肟，头孢他定，头孢他定)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌或或肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(ESBL阳性阳性)有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南亚胺培南或美罗培南)不动杆菌不动杆菌或或-内酰胺内酰胺/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂(哌拉西林哌拉西林-舒巴坦舒巴坦)有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧氟沙星环丙沙星或左氧氟沙星)或或氨基糖苷类氨基糖苷类(阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素)甲氧西林耐药金葡菌甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)利奈唑胺或万古霉素利奈唑胺或万古霉素*嗜肺军团菌
49、嗜肺军团菌ATS/IDSA指南推荐斯沃替代指南推荐斯沃替代万古霉素治疗万古霉素治疗MRSA感染感染斯沃在肺上皮细胞衬液中具有较高浓度斯沃在肺上皮细胞衬液中具有较高浓度斯沃斯沃在肺上皮在肺上皮衬衬液浓度远高于金黄色葡萄球菌液浓度远高于金黄色葡萄球菌MIC901.Wunderink R.et al.Chest.2003;124:1789-97.P=0.21患者生存率患者生存率(%)P=0.13(424/524)(385/495)(131/168)(121/171)(54/85)所有患者所有患者金葡菌肺炎金葡菌肺炎MRSA肺炎肺炎(60/75)斯沃斯沃治疗院内治疗院内MRSA肺炎：肺炎：生存率生存率
50、显著高于万古霉素显著高于万古霉素P=0.03Wunderink R.et al.Chest.2003;124:1789-97.斯沃斯沃治疗院内治疗院内MRSA肺炎：肺炎：生存率生存率较万古霉素提高较万古霉素提高16.5%Wunderink R.et al.Chest.2003;124:1789-97.2007 ATS/IDSA Guidelines:InpatientsMandell LA,et al.Clin Infect Dis 2007CAPInpatientTherapyMedicalWardIntensiveCareUnitRecentAntibioticNoRecentAntibi
